1、 核核酸酸化化学学与与核核苷苷酸酸代代谢谢 概述 核酸与蛋白质一样，是一切生物机体不可缺少的组成部分。核酸是生命遗传信息的携带者和传递者，它不仅对于生命的延续，生物物种遗传特性的保持，生长发育，细胞分化等起着重要的作用，而且与生物变异，如肿瘤、遗传病、代谢病等也密切相关。因此，核酸是现代生物化学、分子生物学和医学的重要基础之一。核酸是由核苷酸组成的具有复杂三维结构的大分子化合物，是遗传的物质基础。第六节 核酸酶本章要讲述的主要内容 第一节 核酸的化学组成第二节 核酸的一级结构第三节 DNA的空间结构与功能第五节 核酸的理化性质 及其应用第四节 RNA的空间结构与功能第一节 核酸的化学组成脱氧核
2、糖核酸(deoxyribonucliec acid DNA),磷酸(phosphate)一.核酸的种类二.核酸的化学组成碱基(base)戊糖(pentose)核糖核酸（ribonucliec acid,RNA)核酸核苷酸核酸酶核核 酸酸 的的 种种 类类 脱氧核糖核酸脱氧核糖核酸(DNA)核糖核酸（RNA)两类核酸的基本化学组成比较 DNA RNA 嘌呤碱 腺嘌呤(A)腺嘌呤 (A)（Purine bases）鸟嘌呤(G)鸟嘌呤 (G)碱基(Base)嘧啶碱 胞嘧啶(C)胞嘧啶(C)（Pyrimidine bases）胸腺嘧啶(T)尿嘧啶(U)戊糖 D-2-脱氧核糖 D-核糖(Pentose)
3、酸 磷酸 磷酸(Acid)CNCCCNNNCHHHNH2嘌呤碱123456789CNCHCCCNNHCHNH2CNCCCCNNHCHOH2N腺嘌呤(A)鸟嘌呤(G)626HCHNHCCHCHNNH2OCCHNCHCHNHOONCHNCHCCHHOOCHNCCCHNHCH3胞嘧啶（C）尿嘧啶（U）胸腺嘧啶（T）123456核糖核酸（RNA）脱氧核糖核酸（DNA）核酸核苷酸核苷磷酸戊糖碱基核 酸 的 组 成核酸酶水解由戊糖和碱基以糖苷键连接而成核 苷脱氧核糖核糖嘌呤碱基嘧啶碱基CNCHCCCNNHCHNH2+CNCHCCCNNHCHNH2腺苷9CNCHCCCNNHCHNH2+CNCHCCCNNHC
4、HNH2脱氧腺苷91由核苷的戊糖羟基被磷酸酯化而成5 核苷酸的命名含一个磷酸基团：核苷一磷酸（NMP）含两个磷酸基团：核苷二磷酸（NDP）含三个磷酸基团：核苷三磷酸（NTP）N 代表各种碱基的名称环化核苷酸：cNMPO第二节 DNA的结构与功能一、DNA的结构二、DNA的生物学功能1.DNA的一级结构2.DNA的二级结构3.DNA的三级结构携带并传递遗传信息四种脱氧核糖核苷酸通过3、5-磷酸二酯键彼此连接而形成的直线形或环线形分子.DNA分子中核苷酸的排列顺序.核苷酸链的书写方法双螺旋结构即DNA分子的空间结构1.Chargaff 碱基组成规律2.DNA晶体的X-射线图谱研究 各原子之间的键长
5、、键角一、DNA分子模型建立由James Watson和Francis Crick提出(1)腺嘌呤和胸腺嘧啶的摩尔数相等.A=T 鸟嘌呤与胞嘧啶的摩尔数相等.G=C嘌呤总数=嘧啶总数 A+G=C+T(2)DNA的组成具有种的特异性(3)DNA的碱基组成没有组织的特异性,且较为稳定,不随年龄、营养状态、环境改变的影响Chargaff 碱基组成规律分子双螺旋结构模型要点1.由两条反向平行的脱氧多核苷酸（两条链的走向为53和35），围绕一中心轴（假想轴）构成右手双螺旋结构。彼此间以磷酸二酯键相连，构成的骨架。2.碱基在双螺旋内侧。双链中相对的碱基按和通过氢键配对连接，形成互补.磷酸基与脱氧核糖在外侧
6、，35C35C 糖环平面与中心轴平行。3.碱基平面与中心 轴垂直，各相邻 平面部分重叠。3.4nm4.双螺旋的直径为2nm沿轴向，每个碱基平面的距离为0.34nm每圈螺旋含有10对核苷酸，其轴向距为3.4nm,(3)离子键5.维持DNA双螺旋稳定的作用力(1)互补碱基间的氢键(2)使碱基平面堆积的平面间范德华力,又称碱基堆积力二、DNA结构的多样性A-DNA：右手螺旋B-DNA：Watson-Crick模型，右手螺旋生理条件下DNA最稳定的结构形式Z-DNA：左手螺旋DNA 的 三 级 结 构原核生物真核生物没有典型的细胞核结构，真核生物的三级结构是由分子与组蛋白(histine)和非组蛋白(
7、nonhistineprotein,NHP)结合组成。被认为是原核生物的三级结构被认为是真核生物的三级结构超螺旋结构核小体结构DNA 超 螺 旋 结 构H2A、H2B、H3和H4各两分子组成组蛋白八聚体，构成核心组蛋白双螺旋DNA以左手超螺旋的方式绕核心颗粒1.75圈，缠绕在核心组蛋白表面，构成核心颗粒核心颗粒和 连接区DNA及附着在连接区DNA上的 组蛋白H1构成核小体一个个核小体连接成串珠状结构染色单体折叠折叠第三节 RNA的结构和功能一、RNA的类型1.核蛋白体RNA(ribosomal RNA,rRNA)3.转运RNA (transfer RNA,tRNA)2.信使RNA (messe
8、nger RNA,mRNA)4.不均一核RNA(HnRNA)二、RNA的结构与功能5.小核RNA(SnRNA)mRNA的结构与功能一、mRNA的结构特点(1)3末端有多聚腺嘌呤的结构(polyA)(2)5末端具有帽子结构(m7GpppNm)(3)一种 mRNA只含有一条多肽链的信息由HnRNA经过剪接而成半衰期最短，几分钟到数小时二 、mRNA的功能蛋白质合成的直接模板 把核内DNA的碱基顺序（遗传信息），按照碱基互补的原则，抄袭并转送至胞质，在蛋白质合成中用以翻译成蛋白质中氨基酸的排列顺序。tRNA 的结构与功能 1.分子量最小一类RNA,占RNA总量10-25%2.分子中含有10%-20%
9、的稀有碱基一、tRNA的结构特点如假尿嘧啶（）,二氢尿嘧啶（DHU）,甲基化碱基（mG,mA)等 3.3末端有CCA-OH,是携带氨基酸的部位 4.具有识别密码子功能的反密码子 5.二级结构为三叶草形,有三个环状结构（DHU环、T 环、反密码环）三级结构为“倒L”形二、tRNA的功能在蛋白质的合成过程中作为各种氨基酸的载体并将其转呈给mRNAtRNA的三级结构rRNA的结构与功能一、rRNA的结构特点1.含量最丰富,约占总RNA的80%以上2.与核蛋白体蛋白结合成核蛋白体,rRNA 与蛋白质既可分离,又可结合3.核蛋白体由大小两个亚基构成,两亚基呈不 规则形状,聚合时中间有裂缝,可通过mRNA
10、 二、rRNA的功能是细胞内蛋白质合成的场所其他小分子RNA小核RNA（SnRNA)、小核仁RNA(SnoRNA)、小胞质RNA（scRNA/7SL-RNA)功能：参与HnRNA和rRNA的转运和加工原核生物核糖体的亚基组成原核生物核蛋白体真核生物核蛋白体核 酶某些RNA分子本身具有自我催化能力，可以完成rRNA的剪接。这些RNA称为核酶（ribozyme)意义：扩充了酶的范围，使之不再局限于蛋白质。第四节 核酸的理化性质一、核酸的粘度二、核酸的紫外吸收特性三、核酸的变性、复性及其分子杂交 一、核 酸 的 粘 度*分子量越大粘度也越大分子比分子小，粘度也就小*生物分子的空间结构也影响粘度。线形
11、分子无规线团分子 球形分子二、核酸的紫外吸收特性嘌呤碱和嘧啶碱有共轭双键，都能强烈吸收紫外光，最大吸收波长为260nm蛋白质对紫外光的最大吸收波长是280nm紫外分光光度法检测核酸的纯度通过测定波长在260nm和280nm处吸光度的比值(A260A280)来估计核酸样品的纯度DNA溶液：A260A280=1.8 RNA溶液：A260A280=2.0方法：在波长260nm紫外线下，吸光度为1.00时，紫外分光光度法估计核酸的浓度取5l双链DNA样品,加水稀释至1ml。以1ml纯水作为参照测定波长在260nm处的吸光度值(260),假如测得稀释样品的260值为0.500，相当于50g/ml的双链D
12、NA,40g/ml的单链DNA或RNA,20g/ml的单链寡核苷酸问题1那么原液中DNA的浓度是？g/ml三、核酸的变性、复性及其分子杂交(一)变性(二)复性(三)分子杂交(一)核 酸 的 变 性1.概念核酸分子的双螺旋结构解开，氢键断裂（不涉及共价键的断裂），使双链分离，这种现象称为核酸的变性2.引起核酸变性的因素如乙醇、丙酮、尿素、酰胺等加热、介质中的pH过酸或过碱、有机溶剂、3.核酸的变性与降解的区别 降解其过程是不可逆的。是指多核苷酸链中的磷酸二酯键断裂，使分子量降低，不发生分子量的变化。一般是可逆的，变性4.蛋白质和核酸的变性两者均不涉及共价键的断裂一级结构不破坏粘度下降，生物活性丧
13、失分子的热变性双螺旋结构即遭破坏，氢键断裂，双链分离。将的稀盐溶液加热至8095(或以上)数分钟，d.丧失生物活性a.260nm处的紫外吸收值升高b.粘度下降c.浮力、密度升高（增色效应）变 性 DNA 的 特 点DNA解链曲线拐点所对应的温度，代表变性50时温度，称为解链温度，通常称为融解温度。用符号 Tm 表示7085之间“”形曲线Tm值的大小主要与下列因素有关中对的含量碱基对的比例越高，Tm值越高pH和离子强度不变,根据百分含量，则可计算样品的Tm值Tm69.3+0.41*()Tm4*(G+C)+2*(A+T),(小于20bp)介质中的离子强度离子强度低Tm值低变性温度范围较宽离子强度大
14、Tm值高变性温度范围较窄的变性双链的RNA分子RNA-DNA 杂化分子可变 性中性pH条件下，三者Tm值大小为：双链RNA分子RNA-DNA 杂化分子DNA分子(二)核酸的复性DNA热变性后的复性,常常称为退火。变性的DNA或RNA在去除变性因素并处于适当的条件下，又可重新结合成为双螺旋结构这一过程称为复性。1.概念彼此分离的双链2.复性过程两种情况（1）两条完全分开的单链通过随机碰撞形 成互补短片段的双螺旋。（2）尚未配对的碱基很快地“对齐”。迅速 形成双链直至双螺旋结构。复性后分子性质一系列的理化性质随即恢复d.生物活性部分恢复a.260nm处的紫外吸收值下降b.粘度上升c.浮力、密度降低
15、（减色效应）(三)核酸分子杂交在一定条件下（适宜的温度、pH及离子强度），可按碱基互补原则复性形成双链，此过程称为核酸分子杂交。1.概念 具有一定同源性的两条核酸单链，变性复性不完全同源核酸单链分子杂交突环2.可发生杂交的核酸分子(1)两条同源的DNA链(2)两条同源的RNA链(3)一条DNA链一条RNA链3.核酸杂交的应用（1）测定核酸分子碱基组成（2）检测某些因基因突变引起的疾病核 酸 酶指所有可以水解核酸的酶。一、分类1.按照作用底物的不同分DNA酶（DNase):水解DNARNA酶（RNase):水解RNA2.按照作用的部位分核酸外切酶：作用于5或3 末端核酸内切酶：作用于链的内部二、
16、限制性核酸内切酶作用于链的内部，具有严格序列依赖性。切基因工程的手术刀没有限制性内切酶的发现和应用，就很难有今天分子生物学与基因工程的快速发展。功能：根据需要在特定的位点精确切割双链DNA分子是基因工程中最常用的工具酶之一。核苷酸库核苷酸库核酸的降解核苷酸的合成核酸的合成核苷酸的降解核苷酸是核酸的基本结构单位，它不属于营养必需物质核苷酸代谢概述食物核蛋白蛋白质核酸(RNA与DNA)胰核酸酶RNA酶DNA酶(磷酸二酯酶)单核苷酸胰、肠核苷酸酶(磷酸单酯酶)核苷磷酸核苷酶(水解或磷酸解)戊糖或磷酸戊糖碱基核酸的消化排出，很少利用核苷酸的生理功用 作为核酸合成的原料作为核酸合成的原料-最主要的功能最
17、主要的功能 体内能量的利用形式体内能量的利用形式参与代谢与生理调节-cAMP,cGMP组成辅酶-NAD,FAD,CoA活化中间代谢物-UDPG,CDP-DG,SAM ATP-主要形式；GTP-蛋白质合成 UTP-糖原合成；CTP-磷脂合成利用本章知识，评价“珍奥核酸”的功能第一节 嘌呤核苷酸代谢一、嘌呤核苷酸的合成代谢(一)嘌呤核苷酸的从头合成(二)嘌呤核苷酸的补救合成(三)嘌呤核苷酸的相互转变(四)脱氧(核酸)核苷酸的生成(五)嘌呤核苷酸的抗代谢物二、嘌呤核苷酸的分解代谢一、嘌呤核苷酸的合成代谢一、嘌呤核苷酸的合成代谢(一)、从头合成途径 1.概念：用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单
18、物质为原料，经过一系列酶促反应合成嘌呤核苷酸的途径.2.原料：5磷酸核糖、谷氨酰胺、一碳单位、甘氨酸、CO2、天冬氨酸 N1C2N3C4C5C6N97NC8 甲酰基(一碳单位)甘氨酸CO2Asp甲酰基(一碳单位)Gln(酰胺基)甘氨当中站,谷氮坐两边,左上天冬氨,头顶CO23.合成的场所:肝脏的胞液4.合成的过程:两个阶段。(1)次黄嘌呤核苷酸(IMP)的合成(2)腺苷酸(AMP)和鸟苷酸(GMP)的合成 (1)IMP的合成(11步反应，过程只需了解)R-5-PAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P(PRPP)ATP5-磷酸核糖磷酸核糖焦磷酸反应过程：OHOOHPOOHHOHHOHHHOP_
19、POHOOHPOOHHOHHOHHHOAMPATPR-5-PC NCNNCHCOHNHC10步反应IMPPP-1-R-5-PGlnGlu酰胺转移酶酶3:甘氨酰胺核苷酸合成酶H2N-1-R-5-PH2C-NH2O=C-OHGly酶3 ATP,Mg2+H2C-NH2O=CNHR-5-P甘氨酰胺核苷酸(GAR)PRA转甲酰基酶FH4H2C-NH2O=CNHR-5-P甘氨酰胺核苷酸(GAR)N5,N10-甲炔基甲炔基FH4H2CO=CNHR-5-PNHCHOH2CCNHR-5-PNHCHOHN=Glu甲酰甘氨酰胺核苷酸(FGAR)甲酰甘氨咪核苷酸(FGAM)GlnATP,Mg2+H2CCNHR-5-P
20、NHCHOHN=AIR合成酶ATP,Mg2+,K+H2OCH2N-HCNR-5-PNCH甲酰甘氨咪核苷酸(FGAM)5-氨基咪唑核苷酸(AIR)R-5-PCH2NCNNCHCOHOCO2羧化酶羧化酶5-氨基咪唑-4-羧基核苷酸(CAIR)R-5-PCH2NCNNCHCOHOR-5-PCH2NCNNCHCONHHCH2CHOOCHOOCNHHHCH2CHOOCHOOCAsp5-氨基咪唑-4-羧基核苷酸(CAIR)5-氨基咪唑-4-(N-琥珀酸)-甲酰胺核苷酸(SAICAR)ATP,Mg2+合成酶合成酶R-5-PCH2NCNNCHCONHHOOCHCH2CHOOC5-氨基咪唑-4-(N-琥珀酸)-
21、甲酰胺核苷酸(SAICAR)R-5-PCH2NCNNCHCOH2NCOOHCHHCHOOC5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸(AICAR)裂解酶裂解酶延胡索酸R-5-PCH2NCNNCHCOH2N5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸(AICAR)5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸(FAICAR)N10甲酰FH4FH4转甲酰酶转甲酰酶K+R-5-PC NCNNCHCOH2NHCOHR-5-PCNCNNCHCOHHNHCOHR-5-PC NCNNCHCOHNHC5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸(FAICAR)H2O次黄嘌呤核苷酸(IMP)环水解酶环水解酶11(2)腺苷酸和鸟苷酸的合成R-5-PC NCNN
22、CHCOHNHCIMPR-5-PC NCNNCHCNHCNHHOOCCH2CHCOOH腺苷酸代琥珀酸合成酶AMPSAsp,Mg2+,GTPR-5-PC NCNNCHCNHCNHHOOCCH2CHCOOHR-5-PC NCNNCHCNHCNH2COOHCHHCHOOC腺苷酸代琥珀酸(AMPS)腺苷酸(AMP)延胡索酸腺苷酸代琥珀酸裂解酶R-5-PC NCNNCHCOHNHCIMPR-5-PC NCNNCHCOHNCONAD+H2ONADH+H+XMP黄嘌呤核苷酸IMP脱氢酶H2NR-5-PC NCNNCHCOHNCR-5-PC NCNNCHCOHNCOGlnGluGMP合成酶合成酶Mg2+,AT
23、PXMPGMPAMP腺苷酸激酶ADPATPADPATPADP腺苷酸激酶ATPGMP鸟苷酸激酶GDPATPADPATPADP鸟苷酸激酶GTP2.嘌呤核苷酸从头合成的调节主要通过产物的负反馈调节调节包括:2个长反馈和2个短反馈ATPGTPR-5-PATPPRPP合成酶合成酶PRPP酰胺酰胺转移酶转移酶PRAIMPAMPSAMPADPXMPGMPGDP2个长反馈2个短反馈IMPAMPSXMPAMPADPGMPGDPGTPATPATPGTP一、嘌呤核苷酸的合成代谢一、嘌呤核苷酸的合成代谢(二)、补救合成途径有两条合成途径(1)嘌呤碱与PRPP直接合成嘌呤核苷酸次黄嘌呤次黄嘌呤核苷酸鸟嘌呤鸟嘌呤核苷酸次
24、黄嘌呤次黄嘌呤-鸟嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶磷酸核糖转移酶(HGPRT)PRPPPPi腺嘌呤腺嘌呤核苷酸腺嘌呤磷酸核糖转移酶（APRT）HGPRT活性高APRT活性低90%嘌呤碱嘌呤碱一、嘌呤核苷酸的合成代谢一、嘌呤核苷酸的合成代谢腺嘌呤+1-磷酸核糖腺苷+Pi核苷磷酸化酶(2)腺嘌呤与1-磷酸核糖生成腺苷,再生成腺嘌呤核苷酸腺苷+ATP腺苷激酶腺苷酸+ADP生理意义减少从头合成时能量和原料的消耗节省:作为某些器官(脑,骨髓和脾)合成核苷酸的途径遗传疾病Lesch-Nyhan 莱-尼综合征,自毁容貌综合征HGPRT基因缺陷嘌呤合成过多，明显的高尿酸血症，痛风伴-罕见的性染色体X连锁遗传病疾病生化
25、本质:行为,称之为自毁容貌综合征.大脑瘫痪、智力减退、舞蹈手足综合征,身体和精神发育迟缓,有咬指咬唇的强迫性自残(三)腺苷酸和鸟苷酸的相互转变AMPGMPXMPAMPSIMPNH3腺苷酸脱氨酶腺苷酸脱氨酶NADP+NH3NADPH鸟苷酸还原酶鸟苷酸还原酶(四)脱氧(核糖)核苷酸的合成在核苷二磷酸水平被还原而成OHOPOOHH碱基碱基HOHHHOOOHOPHOOHOPOHH碱基碱基HOHHHOOOHOPHONADPH+H+NADP+H2O核糖核苷酸还原酶核糖核苷酸还原酶dNDPNDP脱氧核苷酸的具体生成过程NDPdNDPNADP+NADPH+H+还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化氧化型
26、硫氧化S还原蛋白还原蛋白S核糖核苷酸还原酶,Mg2+硫氧化还原蛋白还原酶(FAD)NDPdNDP核糖核苷酸还原酶核糖核苷酸还原酶ADPdADP核糖核苷酸还原酶核糖核苷酸还原酶GDPdGDP核糖核苷酸还原酶核糖核苷酸还原酶UDPdUDP核糖核苷酸还原酶核糖核苷酸还原酶CDPdCDP核糖核苷酸还原酶核糖核苷酸还原酶TDPdTDPdNDP+ATPdNTP+ADP激酶激酶激酶激酶dCDP+ATPdCTP+ADPdUDP+ATPdUTP+ADP激酶激酶dGDP+ATPdGTP+ADP激酶激酶dADP+ATPdATP+ADP激酶激酶dTTP?dNDPdNMP+Pi磷酸酶磷酸酶下一节讲 嘌呤核苷酸抗代谢物主
27、要是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物 采用竞争性抑制或“以假乱真”等方式抑制合成代谢中的酶，从而干扰和阻断核苷酸的合成,从而进一步阻止核酸以及蛋白质的生物合成.由于肿瘤的核酸与蛋白质代谢旺盛,因此抗代谢物可用于肿瘤的化疗(五)嘌呤核苷酸的抗代谢物一、嘌呤核苷酸的抗代谢物1.嘌呤类似物:8-氮杂鸟嘌呤N OHNNNHN SHNNNHN SHNNNHH2NN OHNNNHN6-巯基鸟嘌呤次黄嘌呤6-巯基嘌呤巯基嘌呤（6-MP）一、嘌呤核苷酸的抗代谢物2.氨基酸类似物 抑制有谷氨酰胺参与的反应H2NCCH2CH2CHCOOHONH2N+NCH2COCH2CHCOOHONH2N+NCH2CCH2CH2
28、CHCOOHONH2谷氨酰胺氮杂丝氨酸（重氮乙酰丝氨酸）6-重氮-5-氧正亮氨酸一、嘌呤核苷酸的抗代谢物3.叶酸类似物 抑制有一碳单位参与的反应R=H，氨喋呤R=CH3，氨甲喋呤N NH2NNNHH2NCH2NRCNCHOCH2CH2COOHCOOHHNNCHCH2NHCNCHOCH2CH2COOHCOOHHH2NNOHNH5,6,7,8四氢叶酸PRPPGln6MP氮杂丝氨酸PRAGARFGARFGAMMTX氮杂丝氨酸AICARMTXFAICARIMPAMPGMPPRPPPPiPPiPRPP6MP6MP6MP氮杂丝氨酸AIGPRPPPPi嘌呤核苷酸抗代谢物的作用核苷酸分解代谢大致过程核苷酸核苷
29、PiPi1-磷酸核糖碱基补救途径分解代谢5-磷酸核糖PRPP终末产物经尿排出核苷酸酶磷酸化酶1-磷酸核糖变位酶嘌呤核苷酸的分解代谢AMPIGMPGX黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶尿酸腺嘌呤核苷酸NNH2NNNR-5-PNOHNNNR-5-PNNH2NNNRH2OPiNH3H2O脱氨酶脱氨酶次黄嘌呤核苷酸H2OPiN OHNNNRNH3H2O腺嘌呤核苷脱氨酶腺嘌呤核苷脱氨酶核苷酸酶N OHNNNRN OHNNNH核糖1-磷酸Pi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶2H+O2._O2+H2O黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶N OHNNNHHON OHNNNHHOO2H+O2._O2+H2O黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶次黄嘌呤核
30、苷次黄嘌呤黄嘌呤尿酸最终产物最终产物NOHNNNR-5-P次黄嘌呤核苷酸NADP+NH3NADPH+H+还原酶还原酶Pi鸟苷核糖1-磷酸NOHNNNR-5-PH2NN OHNNNHHON OHNNNHH2NN OHNNNRH2N鸟嘌呤核苷酸Pi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶NH3尿酸H2O鸟嘌呤酶鸟嘌呤酶黄嘌呤鸟嘌呤核苷酸酶核苷酸酶H2O 正常人血浆尿酸含量：0.120.36mmol/L 男:0.27mmol/L,女:0.21mmol/L 以尿酸及其钠盐形式存在,均难溶于水0.48mmol/L(8mg%),析出结晶,沉积在关节和软骨等处 痛风症进食高嘌呤膳食时体内核酸大量分解(白血病,恶性肿瘤）肾脏
31、疾病尿酸排泄障碍血中尿酸临床上用别嘌呤醇治疗别嘌呤醇治疗痛风症的作用机制C OHNNNHHNN OHNNNHCH次黄嘌呤别嘌呤醇PRPP别嘌呤醇核苷酸嘌呤核苷酸从头合成的酶黄嘌呤氧化酶嘌呤核苷酸合成反馈反馈N OHNNNRN OHNNNH核糖1-磷酸Pi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶2H+O2._O2+H2O黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶N OHNNNHHON OHNNNHHOO2H+O2._O2+H2O黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶次黄嘌呤核苷次黄嘌呤黄嘌呤尿酸最终产物最终产物第二节 嘧啶核苷酸代谢一、嘧啶核苷酸的合成代谢(一)嘧啶核苷酸的从头合成(二)嘧啶核苷酸的补救合成(三)嘧啶核苷酸的抗代谢物二、嘧啶核
32、苷酸的分解代谢一、嘧啶核苷酸的合成代谢一、嘧啶核苷酸的合成代谢(一)从头合成途径 先合成嘧啶环，然后再与磷酸核糖连接生成嘧啶核苷酸.NCNCCCAspCO2GlnNH2HCH2CHOOCHOOC(一)嘧啶核苷酸的从头合成1.从头合成途径反应过程(1)尿嘧啶核苷酸的合成-6步反应HCO3_+Gln2ATPGlu2ADP+PiNH2O=CO氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸合成酶II P_两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较氨基甲酰磷酸合成酶I氨基甲酰磷酸合成酶II分布线粒体(肝)胞液(各种细胞)氮源氨谷氨酰胺变构激活剂N-乙酰谷氨酸无变构抑制剂无UMP(哺乳动物)功能尿素合成嘧啶合成(CPS-I)(CPS-II)
33、NH2O=CO P氨基甲酰磷酸HOOCCH2CHCOOHH2N+COH2NCCH2CHCOOHNHOHO天冬氨酸氨基天冬氨酸氨基甲酰基转移酶甲酰基转移酶PiAsp氨基甲酰天冬氨酸OCOHNCCHHCHCOOHNHNAD+NADH+H+COHNCCHCCOOHNHO乳清酸二氢乳清酸H2O脱氢酶脱氢酶二氢乳清酸酶二氢乳清酸酶COHNCCHCCOOHNHO乳清酸COHNCCHCCOOHNOR-5-PPRPPPPi磷酸核糖转移酶磷酸核糖转移酶乳清酸核苷酸(OMP)COHNCCHCHNOR-5-PCO2尿嘧啶核苷酸(UMP)脱羧酶脱羧酶ATP(2)胞嘧啶核苷酸(CTP)的合成COHNCCHCHNOR-5
34、-P尿苷酸激酶尿苷酸激酶UDPUMP二磷酸二磷酸 尿苷激酶尿苷激酶ADPUTPCONCCHCHNNH2R-5-P-P-PGln,ATP Glu,ADP+Pi ATPADPCTPCTP合成酶合成酶COHNCCHCHNOdR-5-PdCMPdUDPPiNH3dUMPCOHNCC-CH3CHNOdR-5-PdTMP合成酶合成酶FH2N5,N10-甲烯FH4FH4FH2还原酶还原酶NADPH+H+NADP+dTMPATP激酶激酶dTDP激酶激酶ADPdTTPATPADPdTMP(3)脱氧胸腺嘧啶核苷酸(dTMP或TMP)的合成2.从头合成的调节ATP+CO2+GlnPRPP氨基甲酰磷酸氨甲酰天冬氨酸P
35、RPPATP+5-磷酸核糖OMPUMPUTPCTP嘌呤核苷酸嘧啶核苷酸由合成产物对3个关键酶酶1：CPS-II酶2：天冬氨酸氨甲酰转移酶酶3：PRPP合成酶Asp的负反馈调节来实现。(二)嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶+PRPP嘧啶核苷酸+PPi嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶胸腺嘧啶乳清酸胞嘧啶嘧啶核苷+ATP嘧啶核苷酸+ADP核苷激酶胸苷激酶,TK与恶性肿瘤嘌啶核苷酸与嘧啶核苷酸合成的比较相同点1.合成原料基本相同嘌啶核苷酸嘧啶核苷酸2.合成部位对高等动物来说,主要在肝脏3.都有2种合成途径(从头和补救途径)4.都是先合成一个与之有关的核苷酸,然后在此基础上进一步合成核苷酸不同点1.在5-P-R基础上合
36、成嘌呤环2.最先合成的核苷酸是 IMP3.在IMP基础上完成AMP和GMP的合成1.先合成嘧啶环再与 5-P-R结合2.先合成UMP3.以UMP为基础,完成CTP,dTMP的合成 总结5-P-RPRPPIMPdAMPGMPdGMPAMPdADPGDPdGDPADPdATPGTPdGTPATPUMPCMPdUMPUDPCDPdUDPUTPCTPdUTPdTMPdCMPdTDPdCDPdTTPdCTPCO2+GlnH2N-CO-POMP核苷酸的从头合成过程总结dUDPdCMPdUMP(三)嘧啶核苷酸的抗代谢物 嘧啶、嘧啶核苷类似物:5-氟尿嘧啶阿糖胞苷环胞苷NNHOOFHHOH2CHHHOOHHH
37、OCCCNNCONH2HOH2CHHOHHHOCCCNNCNHHClOUMPUDPUTPdUDPdUMPdTMPCTPCDPdCDPMTX5FU阿糖胞苷氮杂丝氨酸二、嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶核苷酸磷酸酶磷酸酶嘧啶核苷核苷酶核苷酶嘧啶CONCCHCHNNH2HCOHNCCHCHNOHNH3COHNCCH2CH2NOHNADPH+H+NADP+H2OCOH2NCCH2CH2NOHHOH2OCO2+NH3H2N-CH2-CH2-COOH-丙氨酸胞嘧啶尿嘧啶COHNCC-CH3CHNOHNADPH+H+NADP+COHNCCH-CH3CH2NOHCOH2NCCH-CH3CH2NOHHOH2OCO2+NH3-氨基异丁酸H2N-CH2-CH-COOHCH3-脲基异丁酸H2O胸腺嘧啶二氢胸腺嘧啶 嘧啶核苷酸与嘌呤核苷酸分解代谢最大的不同是嘧啶环的裂解，最后生成-氨基酸 嘧啶碱的降解产物易溶于水，故嘧啶代谢异常的疾病较少。乳清酸尿症是缺乏从头合成途径酶所致的原发性遗传病COHNCCHCCOOHNHO乳清酸COHNCCHCCOOHNOR-5-PPRPPPPi磷酸核糖转移酶磷酸核糖转移酶乳清酸核苷酸COHNCCHCHNOR-5-PCO2尿嘧啶核苷酸脱羧酶乳清酸尿症缺乏酶5和酶6缺乏酶6用尿苷可治疗本病机制：通过补救途径合成UMP和UTP，反馈抑制乳清酸合成
