1、第二节 离子通道主要内容 一、离子通道的基本生物物理学特性一、离子通道的基本生物物理学特性 二、电压门控离子通道二、电压门控离子通道 三、化学（配体）门控离子通道三、化学（配体）门控离子通道 离子通道离子通道(ion channel)是神经、肌肉、腺体等许多组织细是神经、肌肉、腺体等许多组织细胞膜上的基本兴奋单元，它们产生和传导电信号。可把每一通胞膜上的基本兴奋单元，它们产生和传导电信号。可把每一通道看做一个对特殊刺激发生反应的可兴奋的蛋白分子。道看做一个对特殊刺激发生反应的可兴奋的蛋白分子。由于生物物理学和分子生物学的迅速发展，新的研究技术由于生物物理学和分子生物学的迅速发展，新的研究技术包
2、括膜片钳技术包括膜片钳技术(patch clamp)和分子克隆及基因突变技术等和分子克隆及基因突变技术等得以广泛应用，人们已经开始有能力从分子水平来解释离子通得以广泛应用，人们已经开始有能力从分子水平来解释离子通道的孔道特性、动力学过程、结构与功能的关系以及功能的表道的孔道特性、动力学过程、结构与功能的关系以及功能的表达和调节等。达和调节等。一、离子通道的基本生物物理学特性一、离子通道的基本生物物理学特性(一一)门控机制门控机制 离子通道必须能够开放和关闭，才能实现其产生和传导电离子通道必须能够开放和关闭，才能实现其产生和传导电信号的生理功能。根据通道开、关的调控机制信号的生理功能。根据通道开
3、、关的调控机制(又称门控机制，又称门控机制，gating mechanism)的不同，离子通道可分为三大类：一类的不同，离子通道可分为三大类：一类是配体门控离子通道是配体门控离子通道(igand-gated channels)，直接受胞外，直接受胞外的神经递质和胞内的的神经递质和胞内的cGMP、cAMP、IPa等化学信使的调节；等化学信使的调节；另一类是电压门控通道另一类是电压门控通道(voltage-gated channels)，其开和，其开和关一方面是由膜电位所决定关一方面是由膜电位所决定(电压依赖性电压依赖性)，另一方面与电位，另一方面与电位变化的时间有关变化的时间有关(时间依赖性时间
4、依赖性)，这类通道在维持可兴奋细胞，这类通道在维持可兴奋细胞的动作电位方面起着相当重要的作用；第三类为机械门控通的动作电位方面起着相当重要的作用；第三类为机械门控通道。道。电压门控通道电压门控通道：通道启闭由两侧的电位差所决定，通道启闭由两侧的电位差所决定，如常见的如常见的Na+、K+、Ca2+等通道。等通道。化学门控通道化学门控通道（配基门控通道）：通道启闭则受膜（配基门控通道）：通道启闭则受膜 环境中某些化学物质（如神经递质、环境中某些化学物质（如神经递质、膜内膜内Ca2+浓度等）所决定。浓度等）所决定。机械门控通道机械门控通道：通道启闭受膜的局部机械性刺激，通道启闭受膜的局部机械性刺激，
5、如触觉的神经末梢、听觉的毛细胞、如触觉的神经末梢、听觉的毛细胞、血管壁上的内皮细胞及骨骼肌细胞等血管壁上的内皮细胞及骨骼肌细胞等 都存在这类通道。都存在这类通道。门门控控通通道道的的分分类类此外，还有非门控通道，经常开放，主要与静息电位有关。此外，还有非门控通道，经常开放，主要与静息电位有关。在整个动作电位时程中，离子通道至少经历三种不同状态的在整个动作电位时程中，离子通道至少经历三种不同状态的循环转换，即循环转换，即静息关闭状态静息关闭状态(closed resting state)、开放状态开放状态(open state)，失活关闭失活关闭状态状态(closed inactive stat
6、e)。处于。处于静息关闭状态的通道遇到适宜的刺激时即可进入开放状态，即静息关闭状态的通道遇到适宜的刺激时即可进入开放状态，即激活过程激活过程(activation)。有的通道在开放后将随着时间逐渐进。有的通道在开放后将随着时间逐渐进入失活关闭状态，即失活过程入失活关闭状态，即失活过程(inactivation)。失活关闭状态。失活关闭状态的通道不能直接进入开放状态而处于一种不应期。只有使通道的通道不能直接进入开放状态而处于一种不应期。只有使通道从失活关闭状态进入到静息关闭状态后，通道才能再度接至外从失活关闭状态进入到静息关闭状态后，通道才能再度接至外界刺激而激活开放，这一过程称为界刺激而激活开
7、放，这一过程称为复活复活(reactivation)。静息关闭静息关闭 开放开放 失活关闭失活关闭刺激刺激(二二)离子选择性离子选择性 不同通道对不同离子的通透性不同，即具有离子选不同通道对不同离子的通透性不同，即具有离子选择性择性(ionic selectivity)。通道对各种离子的选择性一。通道对各种离子的选择性一般认为由通道内的氨基酸残基所决定。根据离子选择般认为由通道内的氨基酸残基所决定。根据离子选择性的不同，通道可分为钠通道、钙通道、钾通道、氯性的不同，通道可分为钠通道、钙通道、钾通道、氯通道等。但须指出，通道的离子选择性只是相对的，通道等。但须指出，通道的离子选择性只是相对的，而
8、不是绝对的。比如，而不是绝对的。比如，Na+通道除了对通道除了对Na+通道外，通道外，对对NH4+也通透，甚至对也通透，甚至对K+也稍有通透。也稍有通透。（一（一)钠通道钠通道1、钠通道亚型及其特性、钠通道亚型及其特性 钠通道广泛分布于可兴奋细胞中、现已克隆出至少五种亚型钠通道广泛分布于可兴奋细胞中、现已克隆出至少五种亚型的钠通道，其中多数对钠通道特异性阻断剂的钠通道，其中多数对钠通道特异性阻断剂-河豚毒素河豚毒素(TTX)较较敏感，而心肌细胞中存在一种主要类型的钠通道敏感，而心肌细胞中存在一种主要类型的钠通道(hl型型)，则对，则对TTX的敏感度较低（较其他钠通道亚型低约的敏感度较低（较其他
9、钠通道亚型低约200倍）。倍）。钠通道有三大特征；钠通道有三大特征；对钠离子的选择通透；对钠离子的选择通透；电压依赖性电压依赖性激活；激活；电压依赖性失活。钠通道的激活和失活都很快，电压依赖性失活。钠通道的激活和失活都很快，Na+内流仅持续数毫秒。细胞膜去极化将引起钠通道开放，大量内流仅持续数毫秒。细胞膜去极化将引起钠通道开放，大量Na+从细胞外液经钠通道快速内流，导致膜去极化引发动作电从细胞外液经钠通道快速内流，导致膜去极化引发动作电位。因而钠通道在维持细胞的兴奋性中非常重要。同时它还是位。因而钠通道在维持细胞的兴奋性中非常重要。同时它还是重要的药物作用部分，如局部麻醉药和重要的药物作用部分
10、，如局部麻醉药和I类抗心律失常药，就是类抗心律失常药，就是分别选择性地阻断神经细胞和心肌细胞上的钠通道，达到阻断分别选择性地阻断神经细胞和心肌细胞上的钠通道，达到阻断兴奋传播和降低细胞兴奋性的作用。兴奋传播和降低细胞兴奋性的作用。二、电压门控离子通道二、电压门控离子通道2作用于钠通道的药物作用于钠通道的药物(1)通道阻断剂：河豚毒素通道阻断剂：河豚毒素(TTX)与石房蛤毒素与石房蛤毒素(saxitoxin)，因阻断钠通道，因阻断钠通道外口，故胞外给药才有效。外口，故胞外给药才有效。临床上常用的局部麻醉药临床上常用的局部麻醉药(如利多卡因，普鲁卡因等如利多卡因，普鲁卡因等)为脂溶性化合物，为脂溶
11、性化合物，它们的作用部位是它们的作用部位是h闸门，故为失活促进剂。闸门，故为失活促进剂。季铵化合物为水溶性，与钠通道的作用部位是选择性滤器内口，故需胞季铵化合物为水溶性，与钠通道的作用部位是选择性滤器内口，故需胞内给药。内给药。临床上的临床上的I类抗心律失常药都作用于钠通道，但由于它们的通道选择性和类抗心律失常药都作用于钠通道，但由于它们的通道选择性和对通道的阻断特性不同，又被分为三种类型：对通道的阻断特性不同，又被分为三种类型：在一定程度上抑制动作电位的在一定程度上抑制动作电位的0相，除了钠通道外还同时抑制钾通道延相，除了钠通道外还同时抑制钾通道延长复极化过程的药物，如奎尼丁、普鲁卡因胺等，
12、被称为长复极化过程的药物，如奎尼丁、普鲁卡因胺等，被称为IA类药物。类药物。较少抑制动作电位的较少抑制动作电位的0相，几乎不影响传导速度，也不影响钾通道的药相，几乎不影响传导速度，也不影响钾通道的药物，如利多卡因、苯妥英钠等，为物，如利多卡因、苯妥英钠等，为IB类抗心律失常药。类抗心律失常药。在选择性和作用上最强的钠通道阻断剂，显著地抑制在选择性和作用上最强的钠通道阻断剂，显著地抑制0相，明显减慢心相，明显减慢心肌传导速度，但对复极化过程影响较小的药物，肌传导速度，但对复极化过程影响较小的药物，Eneainide(哌茴苯胺哌茴苯胺)、flecainide（哌氟酰胺（哌氟酰胺)和和Propafe
13、none(苯丙酰苯心胺苯丙酰苯心胺)等为等为1c类药物。类药物。类抗心律失常药对钠通道的阻断作用依赖于心率类抗心律失常药对钠通道的阻断作用依赖于心率，即当心率即当心率快时阻断作用强，而心率慢时作用不明显或看不出其阻断作用，快时阻断作用强，而心率慢时作用不明显或看不出其阻断作用，称之为频率依赖性称之为频率依赖性。药物与通道间的相互作用及其频率依鞍性。药物与通道间的相互作用及其频率依鞍性阻断与药物对钠通道作用的状态依赖性有关。处于开放或失活阻断与药物对钠通道作用的状态依赖性有关。处于开放或失活关闭状态的通道对药物亲和力高，而在静息关闭时通道不与药关闭状态的通道对药物亲和力高，而在静息关闭时通道不与
14、药物结合，或药物只在通道开放时才能进入到其结合位点。所以物结合，或药物只在通道开放时才能进入到其结合位点。所以高频率电脉冲高频率电脉冲(如快心率如快心率)时通道更多处于开放状态而易被药物时通道更多处于开放状态而易被药物阻断；被阻断的通道在静息时复活减慢，更长时间地处于失活阻断；被阻断的通道在静息时复活减慢，更长时间地处于失活关闭状态，更使药物作用加强。因此，药物对钠通道的阻断作关闭状态，更使药物作用加强。因此，药物对钠通道的阻断作用取决于通道进入开放用取决于通道进入开放(使用使用)状态的频率，故又称为开放状态状态的频率，故又称为开放状态阻断或使用依赖性阻断。不仅钠通道阻断剂，钙通道阻断剂如阻断
15、或使用依赖性阻断。不仅钠通道阻断剂，钙通道阻断剂如维拉帕米等也具有这一特性。维拉帕米等也具有这一特性。(2)电压门控调制剂：电压门控调制剂：蝎毒蝎毒(LqTX)和海葵毒素和海葵毒素(ATX)都是碱性水溶性多肽激素，它们能使钠通道的失活过都是碱性水溶性多肽激素，它们能使钠通道的失活过程变慢且不完全，不影响激活过程，因此为钠通道失程变慢且不完全，不影响激活过程，因此为钠通道失活抑制剂。受体位点在钠通道外口，故需胞外给药才活抑制剂。受体位点在钠通道外口，故需胞外给药才有效。有效。蝎毒蝎毒(CsTX)也作用于钠通道外口，主要使膜容易也作用于钠通道外口，主要使膜容易兴奋而不影响失活过程，故为钠通道激活促
16、进剂。兴奋而不影响失活过程，故为钠通道激活促进剂。箭毒蛙毒素箭毒蛙毒素(batrachotoxin，BTX)、木藜芦碱、木藜芦碱(erayanotoxin，CTX)、藜芦碱、藜芦碱(veratridine)，乌头，乌头碱、除虫菊酯等均为脂溶性神经毒素，它们对通道的碱、除虫菊酯等均为脂溶性神经毒素，它们对通道的激活和失活都有影响，一方面使钠通道失活解除，另激活和失活都有影响，一方面使钠通道失活解除，另一方面使钠通道容易激活，故又称闸门调制剂。一方面使钠通道容易激活，故又称闸门调制剂。K+通道是分布最广、类型最多的一类离子通道，它存通道是分布最广、类型最多的一类离子通道，它存在于所有的真核细胞并发
17、挥着多种生物功能。简单地讲，在于所有的真核细胞并发挥着多种生物功能。简单地讲，反映细胞生死存亡的客观指标就是判断该细胞是否还存在反映细胞生死存亡的客观指标就是判断该细胞是否还存在着细胞膜负电位。着细胞膜负电位。K+通道的活动不仅是建立这样的膜内负通道的活动不仅是建立这样的膜内负电位，同时也参与各种细胞的电活动，决定着动作电位的电位，同时也参与各种细胞的电活动，决定着动作电位的发放频率和幅度。发放频率和幅度。(二二)钾通道钾通道 (1)延迟整流钾通道延迟整流钾通道(Kv)：也：也称称IK通道通道，是第一个被发现的，是第一个被发现的K+通道，广泛存在于各种组织中。由于电压阶跃引起其电导通道，广泛存
18、在于各种组织中。由于电压阶跃引起其电导的改变有一段明显的延迟而得名，实际上，后来发现的许多的改变有一段明显的延迟而得名，实际上，后来发现的许多其他类型的其他类型的K+通道也有这种延迟整流现象。目前所说的通道也有这种延迟整流现象。目前所说的Kv主主要是指性质与枪乌贼神经轴突要是指性质与枪乌贼神经轴突Kv相似的相似的K+通道，是细胞去极通道，是细胞去极化时激活的外向钾电流。主要特点是电流的激活是电压和时化时激活的外向钾电流。主要特点是电流的激活是电压和时间依赖的，基本上无自动失活。其主要功能是参与细胞的复间依赖的，基本上无自动失活。其主要功能是参与细胞的复极化过程。这类通道对极化过程。这类通道对T
19、EA敏感。敏感。近年来发现近年来发现Kv又可分为两种亚型，即快速激活又可分为两种亚型，即快速激活(Kvr)的和缓的和缓慢激活的慢激活的(Kvs)两种通道，目前常用的两种通道，目前常用的类抗心律失常药均选类抗心律失常药均选择性地作用于择性地作用于Kvr，对，对Kvs没有作用。没有作用。1、钾通道的分类及其特性、钾通道的分类及其特性(2)瞬时外向钾电流瞬时外向钾电流(KA)：该通道电流是在动作电位早期或细：该通道电流是在动作电位早期或细胞去极化早期出现的胞去极化早期出现的外向钾电流，其特点是电压依赖的快速外向钾电流，其特点是电压依赖的快速激活和迅速失活，是动作电位的早期复极化电流。其作用主要激活和
20、迅速失活，是动作电位的早期复极化电流。其作用主要是参与调节膜兴奋性、减慢去极化速度、降低动作电位发放频是参与调节膜兴奋性、减慢去极化速度、降低动作电位发放频率。蛇毒率。蛇毒(dendrotoxln)可选择性阻断可选择性阻断KA。另外，。另外，4-氨基吡啶氨基吡啶(4-AP)和某些新抗心律失常药对和某些新抗心律失常药对KA有相对的选择性抑制作用。有相对的选择性抑制作用。(3)内向整流钾通道内向整流钾通道(KIR)；早期又称异常整流；早期又称异常整流(anomalous rectification)钾通道，也钾通道，也称称IK1通道通道，主要是因为该类通道的，主要是因为该类通道的电导随去极化减小，
21、而随超极化增加，与电导随去极化减小，而随超极化增加，与Kv正好相反，目前正好相反，目前多称之为内向整流钾通道。这种通道只允许多称之为内向整流钾通道。这种通道只允许K+内流和一定程内流和一定程度上的外流：在膜电位负于静息电位时，表现为纯的度上的外流：在膜电位负于静息电位时，表现为纯的K+内流；内流；当细胞膜弱去极化时，当细胞膜弱去极化时，K+则外流，而进一步去极化时，外流则外流，而进一步去极化时，外流反而减少甚至消失。在可兴奋细胞上，该通道的整流作用有反而减少甚至消失。在可兴奋细胞上，该通道的整流作用有利于维持细胞的静息电位。利于维持细胞的静息电位。(4)乙酰胆碱敏感钾通道乙酰胆碱敏感钾通道(K
22、Ach)：主要存在于心房细胞中，除了：主要存在于心房细胞中，除了具有电压依赖的特性外，还是具有电压依赖的特性外，还是G蛋白调节的钾通道，因而它的蛋白调节的钾通道，因而它的活性是受体调节的，在心脏中主要由胆碱能受体和腺苷受体调活性是受体调节的，在心脏中主要由胆碱能受体和腺苷受体调节，是影响心脏自律性的重要因素之一。由于该通道也具有内节，是影响心脏自律性的重要因素之一。由于该通道也具有内向整流的特性，因而向整流的特性，因而主要影响心肌动作电位的时程和静息电位。主要影响心肌动作电位的时程和静息电位。(5)ATP敏感钾通道敏感钾通道(KATP)：正常情况下，该通道处于关闭状态，：正常情况下，该通道处于
23、关闭状态，一旦细胞内一旦细胞内ATP浓度明显降低，导致该型钾通道开放，使细胞浓度明显降低，导致该型钾通道开放，使细胞趋于超极化，动作电位缩短，抑制钠、钙通道的激活。该通道趋于超极化，动作电位缩短，抑制钠、钙通道的激活。该通道还对还对ADP和细胞内外的酸碱度敏感。和细胞内外的酸碱度敏感。KATP通道是钾通道开放剂通道是钾通道开放剂的主要作用部位，目前钾通道开放剂已成为最强的血管扩张和的主要作用部位，目前钾通道开放剂已成为最强的血管扩张和降压药之一降压药之一。最具代表性的钾通道开放剂是克罗卡林、吡那地。最具代表性的钾通道开放剂是克罗卡林、吡那地尔、尼可地尔等几种。尔、尼可地尔等几种。磺酰脲类是磺酰
24、脲类是KATP通道的特异性阻断剂，通道的特异性阻断剂，代表药为优降糖。它们阻断胰岛细胞代表药为优降糖。它们阻断胰岛细胞KATP通道，引起钙内流增通道，引起钙内流增加，而促进胰岛素的释放，降低血糖。加，而促进胰岛素的释放，降低血糖。(6)钙激活钾通道钙激活钾通道：几乎存在于所有脊椎动物的可兴奋细胞上。：几乎存在于所有脊椎动物的可兴奋细胞上。通道的开放随细胞内钙的增加而增加，同时通道也是电压依赖通道的开放随细胞内钙的增加而增加，同时通道也是电压依赖的，即在内钙恒定的情况下，随膜电位的去极化通道的开放的，即在内钙恒定的情况下，随膜电位的去极化通道的开放也增加。也增加。这类通道在调节神经细胞递质释放、
25、动作电位复极化、这类通道在调节神经细胞递质释放、动作电位复极化、细胞膜兴奋性以及平滑肌细胞的收缩性等方面具有重要作用细胞膜兴奋性以及平滑肌细胞的收缩性等方面具有重要作用。2、作用于、作用于K+通道的药物通道的药物(1)钾通道抑制剂：钾通道抑制剂的种类很多，有无机离子钾通道抑制剂：钾通道抑制剂的种类很多，有无机离子(如如Cs+、Ba2+等等)、有机化合物、有机化合物(如如TEA和和4-AP等等)，多种毒素，多种毒素(如蝎如蝎毒，蛇毒、蜂毒等毒，蛇毒、蜂毒等)，以及目前临床治疗用药物。无机离子及多，以及目前临床治疗用药物。无机离子及多数合成的经典钾通道阻断剂多作为研究工具药使用，它们对钾通数合成的
26、经典钾通道阻断剂多作为研究工具药使用，它们对钾通道亚型的选择性较差。毒素则对通道亚型的选择性相对较高，如道亚型的选择性较差。毒素则对通道亚型的选择性相对较高，如蛇毒可选择性阻断瞬时外向钾通道；蝎毒可阻断大电导钙依赖钾蛇毒可选择性阻断瞬时外向钾通道；蝎毒可阻断大电导钙依赖钾通道特异性较高。这些毒素已作为研究钾通道的生化探针而广泛通道特异性较高。这些毒素已作为研究钾通道的生化探针而广泛使用。使用。用于临床上的钾通道阻断剂主要有两大类：用于临床上的钾通道阻断剂主要有两大类：一类为磺酰脲类一类为磺酰脲类的口服降糖药的口服降糖药，优降糖为典型的代表药，它们降糖的原理是选，优降糖为典型的代表药，它们降糖的
27、原理是选择性阻断胰岛细胞上的择性阻断胰岛细胞上的ATP敏感钾通道，引起钙内流增加，而敏感钾通道，引起钙内流增加，而促进胰岛素的释放；第二类主要作为促进胰岛素的释放；第二类主要作为抗心律失常药抗心律失常药使用，如溴使用，如溴卞胺、胺碘酮等，它们的抗心律失常作用是由于阻断心肌的钾卞胺、胺碘酮等，它们的抗心律失常作用是由于阻断心肌的钾离子通道，延长动作电位时程和有效不应期，它们均属于离子通道，延长动作电位时程和有效不应期，它们均属于类类抗心律失常药。上述抗心律失常药不仅作用于钾通道，对钠通抗心律失常药。上述抗心律失常药不仅作用于钾通道，对钠通道、钙通道和肾上腺素受体等也有一定作用。道、钙通道和肾上腺
28、素受体等也有一定作用。(2)钾通道激动剂或钾通道开放剂：目前已发现多种结构不钾通道激动剂或钾通道开放剂：目前已发现多种结构不同的钾通道开放剂，最具代表性的是同的钾通道开放剂，最具代表性的是Cromakalim（克罗卡（克罗卡林）、林）、Pinacidil(吡那地尔吡那地尔)、Nicorandil(尼可地尔尼可地尔)这三个新这三个新药。这些钾通道开放剂均选择性地作用于血管或心肌的药。这些钾通道开放剂均选择性地作用于血管或心肌的ATP敏感钾通道，最主要的临床应用是降压和缺血性心肌敏感钾通道，最主要的临床应用是降压和缺血性心肌扭伤的保护。扭伤的保护。胞内游离钙浓度的变化调节着细胞的代谢、基因表达等细
29、胞内游离钙浓度的变化调节着细胞的代谢、基因表达等细胞共有的活动，以及始动兴奋、收缩或出胞分泌以及激活和胞共有的活动，以及始动兴奋、收缩或出胞分泌以及激活和失活离子通道等细胞不同的反应。对脊椎动物的多数细胞来失活离子通道等细胞不同的反应。对脊椎动物的多数细胞来说，说，Ca2+i的升高主要依赖于胞外钙经质膜上的钙通道内流的升高主要依赖于胞外钙经质膜上的钙通道内流或或(和和)胞内储存钙的释放。可见通道启闭活动的正常是维持胞内储存钙的释放。可见通道启闭活动的正常是维持Ca2+i正常的一个重要保证。正常的一个重要保证。钙通道普遍存在于各种组织中，是控制胞外钙跨膜内流的钙通道普遍存在于各种组织中，是控制胞
30、外钙跨膜内流的主要途径。目前的研究发现，钙通道存在于所有可兴奋细胞主要途径。目前的研究发现，钙通道存在于所有可兴奋细胞(如神经元、肌细胞，腺细胞如神经元、肌细胞，腺细胞)以及一些非兴奋细胞以及一些非兴奋细胞(如卵细胞如卵细胞)，甚至原核生物甚至原核生物(如细菌如细菌)的细胞膜上。另外，在胞内细胞器的细胞膜上。另外，在胞内细胞器(如如内质网内质网)膜上也存在钙释放通道，它与细胞膜钙通道分属于不膜上也存在钙释放通道，它与细胞膜钙通道分属于不同的离子通道超级家族。同的离子通道超级家族。(三三)钙通道钙通道1、钙通道分类及其特性、钙通道分类及其特性 目前将细胞膜上钙通道分为下述几类：目前将细胞膜上钙通
31、道分为下述几类：（1)电压依赖钙通道：通道的启闭受控于膜电位。电压依赖钙通道：通道的启闭受控于膜电位。(2)受体操纵钙通道：是指与配体结合便可使其直接开放的钙受体操纵钙通道：是指与配体结合便可使其直接开放的钙通道，如神经元的通道，如神经元的NMDA受体通道和平滑肌细胞的受体通道和平滑肌细胞的ATP受体通受体通道。道。(3)第二信使操纵钙通道：通道的启闭受控于第二信使操纵钙通道：通道的启闭受控于IP3，Ca2+等胞内等胞内的信使分子。的信使分子。(4)牵张激活钙通道：这类通道在平滑肌、骨骼肌以及内皮细牵张激活钙通道：这类通道在平滑肌、骨骼肌以及内皮细胞受到机械牵张时开放。胞受到机械牵张时开放。（
32、5）背景钙通道：指在细胞处于静息状态时可少量通透）背景钙通道：指在细胞处于静息状态时可少量通透Ca2+的的通道，可能与平滑肌和心肌细胸基础张力的维持有关。通道，可能与平滑肌和心肌细胸基础张力的维持有关。除背景钙通道为静息钙通道外，其余四大类均为可兴奋钙通除背景钙通道为静息钙通道外，其余四大类均为可兴奋钙通道道(excitable calcium channel)。其中电压依赖钙通道最为重要，。其中电压依赖钙通道最为重要，因为它普遍存在于各种组织中，并且是钙内流的主要途径。因为它普遍存在于各种组织中，并且是钙内流的主要途径。2、电压依赖钙通道的分类及其特性、电压依赖钙通道的分类及其特性 根据对膜
33、电位变化的敏感性分为根据对膜电位变化的敏感性分为L、N、T，P、Q、R型。型。L型通道的电导较大，高电压激活，衰减慢。它普遍存在于心肌、骨骼肌、型通道的电导较大，高电压激活，衰减慢。它普遍存在于心肌、骨骼肌、神经元、内分泌等不同细胞中，功能上与兴奋神经元、内分泌等不同细胞中，功能上与兴奋-收缩耦联、兴奋收缩耦联、兴奋-分泌耦联等分泌耦联等有密切关系。有密切关系。T型通道的电导小，低电压激活，衰减快。在心肌窦房结细胞及神经元的起型通道的电导小，低电压激活，衰减快。在心肌窦房结细胞及神经元的起步活动与重复发放中起着重要作用也是一些静脉平滑肌电压依赖性钙内流步活动与重复发放中起着重要作用也是一些静脉
34、平滑肌电压依赖性钙内流的主要通道，并参与调节细胞生长与增生。的主要通道，并参与调节细胞生长与增生。N型通道的电导大小与电压依赖性介于两者之间，它需要强的去极化激活，型通道的电导大小与电压依赖性介于两者之间，它需要强的去极化激活，但失活较快。由于但失活较快。由于N型通道常见于神经组织中，故常将此通道看做型通道常见于神经组织中，故常将此通道看做“神经元神经元”钙通道。钙通道。P型通道需高电压激活，它介导递质的释放以及神经元的高阈值发放。型通道需高电压激活，它介导递质的释放以及神经元的高阈值发放。Q型通道需高电压激活，但其药理学特性与其他通道电流不同，它介导神经型通道需高电压激活，但其药理学特性与其
35、他通道电流不同，它介导神经元释放递质。元释放递质。R型通道需高电压激活，它介导神经元释放递质。型通道需高电压激活，它介导神经元释放递质。其中其中N、P、Q和和R型钙通道几乎为神经组织所独有。型钙通道几乎为神经组织所独有。3、作用于钙通道的药物、作用于钙通道的药物 钙通道调制药主要分三类：双氢吡啶（钙通道调制药主要分三类：双氢吡啶（DHPs）类激动剂和）类激动剂和阻断剂（如阻断剂（如Nifedipine 尼非地平、尼非地平、Nitrendipine 尼群地平、尼群地平、Nimodipine 尼莫地平、尼莫地平、Nicarrdipine）、）、Phenylaklamines(苯氨基丙酸苯氨基丙酸)
36、类阻断剂（如类阻断剂（如Verapamil 维拉维拉帕米）和帕米）和Benzothiazepines（苯丙噻氮卓类）阻断剂（如（苯丙噻氮卓类）阻断剂（如diltiazem 地尔硫卓）。这些盖通道调制药主要作用于地尔硫卓）。这些盖通道调制药主要作用于L型钙通型钙通道。许多局麻药、毒素、离子等也能阻断钙通道。道。许多局麻药、毒素、离子等也能阻断钙通道。钙通道阻断剂临床应用主要包括高血压心房扑动和房颤、阵钙通道阻断剂临床应用主要包括高血压心房扑动和房颤、阵发性室上性心动过速、心绞痛等。对不同组织器官，它们的选发性室上性心动过速、心绞痛等。对不同组织器官，它们的选择性各异。比如择性各异。比如Nifed
37、ipine（尼非地平）主要对血管有选择性，（尼非地平）主要对血管有选择性，而而Verapamil（维拉帕米）主要用于抗心律失常。这些药物在（维拉帕米）主要用于抗心律失常。这些药物在临床心血管病治疗中发挥了巨大的作用。此外，在治疗偏头痈、临床心血管病治疗中发挥了巨大的作用。此外，在治疗偏头痈、脑缺血、中风，癫痫、心肌梗死、哮喘、输尿管痉挛等方面的脑缺血、中风，癫痫、心肌梗死、哮喘、输尿管痉挛等方面的研究也有报道。研究也有报道。三、化学（配体）门控离子通道 配体门控离子通道是一类在化学突触中将化学信号转换成配体门控离子通道是一类在化学突触中将化学信号转换成电信号的特殊化膜蛋白。电信号的特殊化膜蛋白
38、。这类通道蛋白主要集中在突触后膜，这类通道蛋白主要集中在突触后膜，一旦神经递质分子与其结合，通道则瞬间开放使细胞膜局部一旦神经递质分子与其结合，通道则瞬间开放使细胞膜局部的离子通透性发生短暂的变化，从而改变了局部膜电位。尽的离子通透性发生短暂的变化，从而改变了局部膜电位。尽管配体门控离子通道对细胞膜电位并不敏感，但由于它可以管配体门控离子通道对细胞膜电位并不敏感，但由于它可以引起局部膜电位改变而使得邻近的电压门控阳离子引起局部膜电位改变而使得邻近的电压门控阳离子(或阴离子或阴离子)通道开放，进而触发通道开放，进而触发(或终止或终止)细胞膜动作电位。细胞膜动作电位。在神经系统，通过化学突触传递的
39、化学信号分为兴奋型和在神经系统，通过化学突触传递的化学信号分为兴奋型和抑制型两类。兴奋性神经递质如抑制型两类。兴奋性神经递质如ACh、谷氨酸和、谷氨酸和5-HT打开阳打开阳离子通道引起以离子通道引起以Na+为主的阳离子内流，而引起突触后膜去为主的阳离子内流，而引起突触后膜去极化产生动作电位相反，抑制性神经递质如极化产生动作电位相反，抑制性神经递质如GABA和甘氨和甘氨酸，则启动以氯离子为主的阴离子内流，使得细胞处于极化酸，则启动以氯离子为主的阴离子内流，使得细胞处于极化状态状态(静息状态静息状态)而达到抑制作用。而达到抑制作用。目前了解最多的配体门控通道是目前了解最多的配体门控通道是烟碱型烟碱
40、型ACh受体受体(nAchR)，这种通道是首先用细胞内微电极和膜片钳记录被研究的配体这种通道是首先用细胞内微电极和膜片钳记录被研究的配体门控通道，也是首先用生化手段纯化克隆的通道，这是我们门控通道，也是首先用生化手段纯化克隆的通道，这是我们已初步了解其三维结构的仅有的一种通道。已初步了解其三维结构的仅有的一种通道。烟碱受体烟碱受体(nAchR)是一个受体家族，它广泛地分布在不同种属动物的是一个受体家族，它广泛地分布在不同种属动物的中枢及周围神经系统中。自主神经节、神经骨骼肌接头及中中枢及周围神经系统中。自主神经节、神经骨骼肌接头及中枢神经元的烟碱受体虽然都受烟碱作用而统称烟碱受体，但枢神经元的
41、烟碱受体虽然都受烟碱作用而统称烟碱受体，但却表现出不同的药理学性质。却表现出不同的药理学性质。典型的例子就是肌肉的典型的例子就是肌肉的N2-乙酰胆碱受体。当骨骼肌终板膜乙酰胆碱受体。当骨骼肌终板膜上上N2-乙酰胆碱受体与乙酰胆碱受体与ACh结合后，发生构象变化及通道的开结合后，发生构象变化及通道的开放，放，Na+和和K+经通道的跨膜流动造成膜的去极化，并以终板电经通道的跨膜流动造成膜的去极化，并以终板电位的形式将信号传给周围肌膜，引发肌膜的兴奋和肌细胞的收位的形式将信号传给周围肌膜，引发肌膜的兴奋和肌细胞的收缩。神经元细胞膜上缩。神经元细胞膜上A型型-氨基丁酸受体与配体结合后，造成氨基丁酸受体与配体结合后，造成C1-通道开放，通道开放，C1-的跨膜流动使膜产生抑制性突触后电位，并的跨膜流动使膜产生抑制性突触后电位，并进而引起神经元的抑制。其他如甘氨酸受体、谷氨酸受体等，进而引起神经元的抑制。其他如甘氨酸受体、谷氨酸受体等，都是由数目和种类各异的亚单位组成的类似通道。都是由数目和种类各异的亚单位组成的类似通道。
