1、2023年2月7日星期二9时39分5秒1第十五章药物动力学在新药开发中的应用第十五章药物动力学在新药开发中的应用药物动力学在新药开发中的作用药物动力学在新药开发中的作用生物利用度与生物等效性评价生物利用度与生物等效性评价2023年2月7日星期二9时39分6秒2药物动力学在新药开发中的作用药物动力学在新药开发中的作用新药开发过程新药开发过程药物动力学研究分为：药物动力学研究分为：临床前研究临床前研究临床研究临床研究临床前药物动力学研究临床前药物动力学研究 -动物动物药物动力学实验药物动力学实验 临床药物动力学研究临床药物动力学研究 -人体人体药物动力学实验药物动力学实验2023年2月7日星期二9
2、时39分6秒3新药研究开发中药物动力学的作用新药研究开发中药物动力学的作用1 1、临床前药物动力学研究、临床前药物动力学研究 通过动物体内或体外研究的研究方法，揭示药物在体通过动物体内或体外研究的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药物动力学参数，阐内的动态变化规律，获得药物的基本药物动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。2 2、临床药物动力学研究、临床药物动力学研究 旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。动态变化规律。2023年2月7日星期二9
3、时39分6秒4新药新药临床前临床前药物动力学研究的基本要求药物动力学研究的基本要求n试验药品试验药品质量稳定且与药效学或毒理学研究所用试验药质量稳定且与药效学或毒理学研究所用试验药品一致品一致n实验动物实验动物成年健康动物，常用狗、小鼠、大鼠、兔和豚鼠成年健康动物，常用狗、小鼠、大鼠、兔和豚鼠首选动物应与药效学或毒理学一致；创新药应选用两首选动物应与药效学或毒理学一致；创新药应选用两种动物；尽量在清醒状态下实验，动力学研究最好从种动物；尽量在清醒状态下实验，动力学研究最好从同一动物多次采样；口服给药不宜选用兔等食草类动同一动物多次采样；口服给药不宜选用兔等食草类动物；速释、缓释、控释制剂药动学
4、研究，原则上采用物；速释、缓释、控释制剂药动学研究，原则上采用beaglebeagle犬。犬。动物选择的一般原则：动物选择的一般原则：2023年2月7日星期二9时39分6秒5n给药途径给药途径所用的给药途径和方式，应尽可能与临床用药一致。所用的给药途径和方式，应尽可能与临床用药一致。n给药剂量给药剂量应设置至少三个剂量组，主要是要考察药物在体内的应设置至少三个剂量组，主要是要考察药物在体内的动力学过程是否属于线性。动力学过程是否属于线性。高剂量最好接近最大耐受剂量（高剂量最好接近最大耐受剂量（MTDMTD），中、小剂量根），中、小剂量根据动物有效剂量的上下限范围选取。据动物有效剂量的上下限范围
5、选取。新药新药临床前临床前药物动力学研究的基本要求药物动力学研究的基本要求2023年2月7日星期二9时39分6秒6n采样点的确定采样点的确定 若取样点过少或选择不当，得到的血药浓度若取样点过少或选择不当，得到的血药浓度-时间时间曲线可能与药物在体内的真实情况产生较大差异由此曲线可能与药物在体内的真实情况产生较大差异由此计算的药代动力学参数也就失去了意义。计算的药代动力学参数也就失去了意义。吸收相至少需要吸收相至少需要2 23 3个点个点C Cmaxmax附近至少需要附近至少需要3 3个点个点消除相至少需要消除相至少需要4 46 6个点个点整个采样时间至少应持续到整个采样时间至少应持续到3 35
6、 5个半衰期，或持续个半衰期，或持续到血药浓度为到血药浓度为C Cmaxmax的的1/101/101/20 1/20 新药新药临床前临床前药物动力学研究的基本要求药物动力学研究的基本要求2023年2月7日星期二9时39分6秒7单次静脉注射给药，应提供单次静脉注射给药，应提供t t1/21/2（消除半衰期）、（消除半衰期）、VdVd（表观分布容积）、（表观分布容积）、AUCAUC（血药浓度（血药浓度-时间曲线下面积）、时间曲线下面积）、CLCL（清除率）等参数值。（清除率）等参数值。单次血管外给药，单次血管外给药，除提供上述药代参数外除提供上述药代参数外,尚应提供尚应提供C Cmaxmax,T
7、Tmaxmax和和K Ka a药动学参数药动学参数,以反映药物吸收的规律。以反映药物吸收的规律。多次重复给药：提供稳态多次重复给药：提供稳态t tmaxmax,稳态峰浓度，稳态谷浓稳态峰浓度，稳态谷浓度，平均稳态血药浓度，度，平均稳态血药浓度，AUCAUCssss，DFDF。n药药-时曲线数据处理时曲线数据处理新药新药临床前临床前药物动力学研究的基本要求药物动力学研究的基本要求2023年2月7日星期二9时39分6秒8新药新药临床临床药物动力学研究的基本内容药物动力学研究的基本内容n期临床试验药动学研究期临床试验药动学研究目的：观察人体对于新药的耐受程度和药物动力学目的：观察人体对于新药的耐受程
8、度和药物动力学内容：单次与多次给药的药物动力学研究；内容：单次与多次给药的药物动力学研究；食物、药物对药物制剂药物动力学影响的研究；食物、药物对药物制剂药物动力学影响的研究；药物代谢产物的药物动力学研究。药物代谢产物的药物动力学研究。受试对象：健康人受试对象：健康人2023年2月7日星期二9时39分6秒9n期与期与期临床试验药动学研究期临床试验药动学研究目目 的：了解病理状态对新药体内过程的影响的：了解病理状态对新药体内过程的影响内内 容：目标适应患者的药物动力学研究容：目标适应患者的药物动力学研究受试对象：受试对象：目标适应目标适应患者患者新药新药临床临床药物动力学研究的基本内容药物动力学研
9、究的基本内容2023年2月7日星期二9时39分6秒10新药临床药物动力学研究的基本要求新药临床药物动力学研究的基本要求n 临床药物动力学研究的临床药物动力学研究的GCPGCP要求要求GCPGCP：药物临床试验质量管理规范：药物临床试验质量管理规范GCPGCP宗旨：在保护受试者权益的前提下获得科学、真实宗旨：在保护受试者权益的前提下获得科学、真实完整的试验数据。完整的试验数据。课题研究方案经负责该课题单位的伦理委员会批准，课题研究方案经负责该课题单位的伦理委员会批准，试验过程中应注意对受试者的保护。试验过程中应注意对受试者的保护。2023年2月7日星期二9时39分6秒11n受试药物的要求受试药物
10、的要求 中试放大产品，其稳定性、含量、溶出度及安全性中试放大产品，其稳定性、含量、溶出度及安全性检查均合格。检查均合格。n受试者的要求受试者的要求 期临床试验：正常健康者，男女兼有，年龄期临床试验：正常健康者，男女兼有，年龄18-2518-25岁岁 期期 与与 期：患有相应疾病的病人作受试者。期：患有相应疾病的病人作受试者。新药临床药物动力学研究的基本要求新药临床药物动力学研究的基本要求2023年2月7日星期二9时39分6秒12n剂量确定剂量确定 通常选用低、中、高三种剂量。根据通常选用低、中、高三种剂量。根据期临床试期临床试验结果和验结果和期临床试验拟采用的治疗剂量确定试验的期临床试验拟采用
11、的治疗剂量确定试验的给药剂量。给药剂量。n药时曲线的数据测定药时曲线的数据测定 单剂量试验，单剂量试验，1212例以上受试者，禁食例以上受试者，禁食1212小时，次日晨小时，次日晨空腹给药，用空腹给药，用150150200ml200ml温水送服，温水送服，2 24 4小时进统一早餐。小时进统一早餐。采血点：峰前至少采血点：峰前至少4 4个点，峰后取个点，峰后取6 6或或6 6个以上的点。个以上的点。采血时间：持续到采血时间：持续到3 35 5 t t1/21/2，或检测至，或检测至C Cmaxmax的的1/10 1/10 1/201/20。新药临床药物动力学研究的基本要求新药临床药物动力学研究
12、的基本要求2023年2月7日星期二9时39分6秒13n药时曲线数据的处理药时曲线数据的处理 一般选用房室模型法或非房室模型法进行处理，一般选用房室模型法或非房室模型法进行处理，估算新药的主要药物动力学参数：估算新药的主要药物动力学参数：单次给药：单次给药：t t1/21/2、k k、VdVd 、AUCAUC、CLCL、CmaxCmax、TmaxTmax和和KaKa 多次重复给药：提供稳态多次重复给药：提供稳态t tmaxmax,稳态峰浓度，稳态谷稳态峰浓度，稳态谷浓度，平均稳态血药浓度，浓度，平均稳态血药浓度，AUCssAUCss，DFDF。新药临床药物动力学研究的基本要求新药临床药物动力学研
13、究的基本要求2023年2月7日星期二9时39分6秒14n新药临床药物动力学研究的报告新药临床药物动力学研究的报告 各个受试者的血药浓度各个受试者的血药浓度-时间数据及曲线图、平均值时间数据及曲线图、平均值（s s）及曲线图；）及曲线图；各个受试者的上述药动学参数及其平均值（各个受试者的上述药动学参数及其平均值（s s）。）。新药临床药物动力学研究的基本要求新药临床药物动力学研究的基本要求2023年2月7日星期二9时39分6秒15生物样品检测方法生物样品检测方法生物样品检测的特点生物样品检测的特点良好的选择性良好的选择性足够高的灵敏度足够高的灵敏度较宽的线形范围较宽的线形范围足够的准确度足够的准
14、确度要求测定方法要求测定方法需要前处理：分离、纯化、浓集等需要前处理：分离、纯化、浓集等药物浓度低药物浓度低变化范围大变化范围大干扰多且不确定干扰多且不确定样品不能重复获得样品不能重复获得2023年2月7日星期二9时39分6秒16常用测定方法常用测定方法HPLCHPLC：高效液相色谱法：高效液相色谱法GCGC：气相色谱法：气相色谱法TLCTLC：薄层色谱法：薄层色谱法LC-MSLC-MS：液质联用：液质联用GC-MSGC-MS：气质联用：气质联用色谱法色谱法免疫测定技术免疫测定技术FPIAFPIA：荧光偏振免疫法：荧光偏振免疫法生物样品检测方法生物样品检测方法ELISAELISA：酶联免疫法：
15、酶联免疫法2023年2月7日星期二9时39分6秒17生物样品检测方法的评价与要求生物样品检测方法的评价与要求1 1、灵敏度、灵敏度:最低定量限，通常是标准曲线的最低浓度最低定量限，通常是标准曲线的最低浓度2 2、特异性：与内源性物质、代谢产物及外源性杂质、特异性：与内源性物质、代谢产物及外源性杂质 3 3、精密度：日内和日间相对标准偏差（、精密度：日内和日间相对标准偏差（RSD%RSD%）4 4、准确度：回收率、准确度：回收率5 5、标准曲线的线形程度与线形范围：加权最小二乘法、标准曲线的线形程度与线形范围：加权最小二乘法6 6、稳定性：冰冻、室温放置，冻融、稳定性：冰冻、室温放置，冻融生物样
16、品检测方法生物样品检测方法2023年2月7日星期二9时39分6秒18第十四章第十四章 新药的药物动力学研究新药的药物动力学研究第二节第二节 生物利用度与生物等效性评价生物利用度与生物等效性评价2023年2月7日星期二9时39分6秒19生物利用度（生物利用度（bioavailabilitybioavailability）：药物被）：药物被吸收进入体循环的速度和程度。吸收进入体循环的速度和程度。生物利用度的分类：生物利用度的分类：绝对生物利用度（绝对生物利用度（F Fabsabs):):相对生物利用度（相对生物利用度（F Frelrel):):生物利用度与生物等效性的概念生物利用度与生物等效性的概
17、念2023年2月7日星期二9时39分6秒20绝对生物利用度绝对生物利用度(F(Fabsabs):):药物进入体循环的量药物进入体循环的量与与给药剂量给药剂量的比值。的比值。%100TivivTabsDAUVDAUCF 血管外给药制剂血管外给药制剂AUCAUC与与静脉注射制剂静脉注射制剂AUCAUC的比值。的比值。T:T:受试制剂受试制剂 R：参比制剂参比制剂-iv-iv：静脉注射给药制剂：静脉注射给药制剂生物利用度与生物等效性的概念生物利用度与生物等效性的概念2023年2月7日星期二9时39分6秒21相对生物利用度相对生物利用度(F(Frelrel):):同一药物不同血管外给药制剂之间比较吸收
18、程度与速度同一药物不同血管外给药制剂之间比较吸收程度与速度而得到的生物利用度。而得到的生物利用度。%100TRRTrelDAUVDAUCF T:T:受试制剂受试制剂 R：参比制剂参比制剂-非静脉给药制剂非静脉给药制剂生物利用度与生物等效性的概念生物利用度与生物等效性的概念2023年2月7日星期二9时39分6秒22n药学等效性药学等效性 是相同剂量的同一药物制成同一剂型，其质是相同剂量的同一药物制成同一剂型，其质量指标符合同一规定标准时所具有的质量性质；量指标符合同一规定标准时所具有的质量性质；是药物制剂生产、流通与使用时的最低要求，体是药物制剂生产、流通与使用时的最低要求，体外指标。外指标。生
19、物利用度与生物等效性的概念生物利用度与生物等效性的概念2023年2月7日星期二9时39分6秒23n生物等效性生物等效性 药物临床疗效、不良反应与毒性的一致性；药物临床疗效、不良反应与毒性的一致性；同一药物不同制剂在相同试验条件下，给以相同剂同一药物不同制剂在相同试验条件下，给以相同剂量，反映其吸收程度和速度的主要药物动力学参数无统量，反映其吸收程度和速度的主要药物动力学参数无统计学差异。计学差异。生物等效性研究生物等效性研究采用采用生物利用度的研究方法生物利用度的研究方法，以药，以药物动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和物动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研
20、究。限度进行的比较研究。是国内外对仿制药进行评价的重是国内外对仿制药进行评价的重要内容。要内容。生物利用度与生物等效性的概念生物利用度与生物等效性的概念2023年2月7日星期二9时39分6秒24生物等效性评价方法生物等效性评价方法 1 1、临床比较试验、临床比较试验 受试者例数受试者例数100100例，药物临床疗效与毒副反应影响例，药物临床疗效与毒副反应影响因素众多，试验方法不易克服个体差异对结果的影响。因素众多，试验方法不易克服个体差异对结果的影响。2 2、生物利用度评价方法、生物利用度评价方法 药物临床效应药物临床效应 给药后的血药浓度给药后的血药浓度 药物吸药物吸收速度收速度C Cmax
21、max 、T Tmaxmax与程度与程度 AUCAUC 药时曲线的特征药时曲线的特征制剂间生物等效性评价的药动学参数：制剂间生物等效性评价的药动学参数：T Tmaxmax、C Cmaxmax 、AUCAUC2023年2月7日星期二9时39分6秒25生物利用度研究方法生物利用度研究方法血药浓度法血药浓度法 受试者分别给予试验制剂和参比制剂后受试者分别给予试验制剂和参比制剂后,测定血药浓测定血药浓度度,估算生物利用度。估算生物利用度。尿药浓度法：只有当血药浓度法应用受限制时才考虑。尿药浓度法：只有当血药浓度法应用受限制时才考虑。药理效应法：利用上述两种方法有困难时用。药理效应法：利用上述两种方法有
22、困难时用。2023年2月7日星期二9时39分6秒26生物利用度研究的基本要求生物利用度研究的基本要求1 1、研究单位的基本条件、研究单位的基本条件 符合符合GCPGCP的要求：有良好的医疗监护条件、分析测试的要求：有良好的医疗监护条件、分析测试条件及数据处理分析条件。条件及数据处理分析条件。2 2、受试制剂：应为符合临床应用质量标准的中试、受试制剂：应为符合临床应用质量标准的中试/生产生产规模的产品。规模的产品。参比制剂：在我国已获得上市许可的原创药，或相同参比制剂：在我国已获得上市许可的原创药，或相同药物相同剂型的主导产品。药物相同剂型的主导产品。2023年2月7日星期二9时39分7秒273
23、 3、对受试对象的要求、对受试对象的要求 18184040岁健康男性志愿者，受试者例数岁健康男性志愿者，受试者例数18182424。试验前两周内未服用其它药物，受试期间忌烟、酒、试验前两周内未服用其它药物，受试期间忌烟、酒、含咖啡因的饮料。含咖啡因的饮料。自愿签署受试者知情同意书。自愿签署受试者知情同意书。生物利用度研究的基本要求生物利用度研究的基本要求2023年2月7日星期二9时39分7秒284 4、试验设计、试验设计-随机交叉试验设计随机交叉试验设计 随机：受试者来源、分组、服药顺序随机：受试者来源、分组、服药顺序 交叉：同一个体身上作对比交叉：同一个体身上作对比组别试验周期12ATRBR
24、T两制剂双周期交叉试验设计的试验安排表两制剂双周期交叉试验设计的试验安排表生物利用度研究的基本要求生物利用度研究的基本要求2023年2月7日星期二9时39分7秒295 5、洗净期（、洗净期（wash periodwash period）不小于不小于7 7个半衰期，以使受试药物体内消除个半衰期，以使受试药物体内消除99%99%通常为通常为1 1周或周或2 2周周6 6、给药剂量与方法、给药剂量与方法 服药剂量：为临床常用量服药剂量：为临床常用量 服药方法：受试者禁食服药方法：受试者禁食12h12h，早晨空服给药，早晨空服给药,以以200ml200ml温水送服温水送服,服药后服药后2 24 4小时
25、进食同一餐小时进食同一餐生物利用度研究的基本要求生物利用度研究的基本要求2023年2月7日星期二9时39分7秒30生物利用度研究的基本要求生物利用度研究的基本要求8 8、检测方法的选择与评价、检测方法的选择与评价 选灵敏度高、专属性、精密度好、准确高的测定方法选灵敏度高、专属性、精密度好、准确高的测定方法 检测方法的确证。检测方法的确证。7 7、采样点的确定、采样点的确定 吸收相取吸收相取2 23 3个点，峰浓度附近取个点，峰浓度附近取3 3点，消除相取点，消除相取3 35 5个个点，总时间点不少于点，总时间点不少于1111点点 采样时间持续到采样时间持续到3 35 5个半衰期，或持续至个半衰
26、期，或持续至C Cmaxmax的的1/101/101/201/202023年2月7日星期二9时39分7秒319 9、结果处理方法、结果处理方法 生物利用度评价所需参数生物利用度评价所需参数:0AUCtAUC0maxCmaxt实测值实测值F F提供生物等效性统计检验结果提供生物等效性统计检验结果（对（对AUCAUC，C Cmaxmax ，t tmaxmax经生物等经生物等效性统计分析，即可获得制剂间是否等效的结论。）效性统计分析，即可获得制剂间是否等效的结论。）生物利用度研究的基本要求生物利用度研究的基本要求 提供各个受试者的原始血药浓度数据、平均值提供各个受试者的原始血药浓度数据、平均值（s
27、s）及血药浓度）及血药浓度-时间曲线图。时间曲线图。2023年2月7日星期二9时39分7秒32 制剂间生物等效标准：制剂间生物等效标准：供试制剂与参比制剂的供试制剂与参比制剂的AUCAUC对数比值的对数比值的90%90%可信限在可信限在0.80.81.251.25置信区间内；置信区间内；CmaxCmax对数比值的对数比值的90%90%可信限在可信限在0.700.701.431.43置信区间内置信区间内 供试制剂与参比制剂的供试制剂与参比制剂的AUCAUC、CmaxCmax双单侧双单侧t t检验均得检验均得 P P0.050.05；tmaxtmax经非参数检验无差异经非参数检验无差异生物等效性统
28、计分析生物等效性统计分析 2023年2月7日星期二9时39分7秒33生物等效性统计分析方法：生物等效性统计分析方法：方差分析方差分析 常用的组间差异检验的显著性检验方法常用的组间差异检验的显著性检验方法,是其他统是其他统计分析方法的基础；计分析方法的基础；用于评价受试制剂组与参比制剂组的组内、组间差用于评价受试制剂组与参比制剂组的组内、组间差异，即异，即个体间个体间、试验周期间试验周期间、制剂间的差异；制剂间的差异；AUCAUC，CmaxCmax为非正态分布，经对数转换为正态分布，为非正态分布，经对数转换为正态分布，可进行方差分析；可进行方差分析；t tmaxmax不宜进行方差分析不宜进行方差
29、分析生物等效性统计分析生物等效性统计分析 2023年2月7日星期二9时39分7秒34双单侧双单侧t t检验检验-国际上通行的标准方法国际上通行的标准方法 进行可信限检验，进行可信限检验，判断制剂间的主要药动学参数判断制剂间的主要药动学参数AUCAUC，CmaxCmax平均值的差异是否在允许范围之内平均值的差异是否在允许范围之内。r r1 1与与r r2 2 为管理部门定出的生物等效性的低侧界限与为管理部门定出的生物等效性的低侧界限与高侧界限高侧界限 AUCAUC：0.80.81.251.25；CmaxCmax：0.70.71.431.43生物等效性统计分析生物等效性统计分析 2023年2月7日
30、星期二9时39分7秒35非参数检验法的秩和检验非参数检验法的秩和检验 t tmaxmax是一种离散的计数资料，符合单参数泊松分布，是一种离散的计数资料，符合单参数泊松分布，宜采用非参数检验法的秩和检验。宜采用非参数检验法的秩和检验。非参数检验法的秩和检验是一种差异性检验，而非等非参数检验法的秩和检验是一种差异性检验，而非等效性检验；只能效性检验；只能作出两制剂作出两制剂t tmaxmax有无差异的统计学判断有无差异的统计学判断，尚不能作出等效性的统计结论。尚不能作出等效性的统计结论。生物等效性统计分析生物等效性统计分析 2023年2月7日星期二9时39分8秒38以下情况需进行多次给药试验以下情
31、况需进行多次给药试验 受试者不能耐受单次给药剂量受试者不能耐受单次给药剂量 受试药的生物利用度有较大个体差异受试药的生物利用度有较大个体差异 受试药单次服用后原形或活性代谢产物浓度很低受试药单次服用后原形或活性代谢产物浓度很低,不不易测定易测定 缓释缓释、控释制剂的生物利用度研究控释制剂的生物利用度研究2023年2月7日星期二9时39分8秒39基本要求：基本要求：试验方法中，受试者选择、受试者例数、受试验方法中，受试者选择、受试者例数、受试制剂的要求与参比制剂的选择、取样时间点的试制剂的要求与参比制剂的选择、取样时间点的确定、检测方法的要求等均可参照确定、检测方法的要求等均可参照生物利用度生物
32、利用度研究的基本要求研究的基本要求内容。内容。缓释、控释制剂的生物利用度研究缓释、控释制剂的生物利用度研究2023年2月7日星期二9时39分8秒40给药方法：给药方法：每日每日1 1次：受试者于空腹次：受试者于空腹1010小时后晨间服药，小时后晨间服药，服药后继续禁食服药后继续禁食2 2小时；小时；每日每日2 2次：首剂于空腹次：首剂于空腹1010小时后晨间服药，小时后晨间服药，继续禁食继续禁食2 2小时；第二剂于晚餐前或餐后小时；第二剂于晚餐前或餐后2 2小时小时服药。服药。缓释、控释制剂的生物利用度研究缓释、控释制剂的生物利用度研究2023年2月7日星期二9时39分8秒41稳态的确定及采血：稳态的确定及采血：连续服药连续服药7 7个个t t1/21/2，连续测定至少，连续测定至少3 3天谷浓度，天谷浓度，以证实血药浓度达稳态；以证实血药浓度达稳态；达稳态最后一个给药间期内，参照单次给药达稳态最后一个给药间期内，参照单次给药采样时间点设计进行采血，测定稳态血药浓度采样时间点设计进行采血，测定稳态血药浓度-时间数据，计算有关的药物动力学参数。时间数据，计算有关的药物动力学参数。缓释、控释制剂的生物利用度研究缓释、控释制剂的生物利用度研究
