1、第三节第三节 先导化合物的优化先导化合物的优化为了改善先导化合物的缺点，为了改善先导化合物的缺点，如：活性不够高、结构不稳定、毒性大、选择性不高、如：活性不够高、结构不稳定、毒性大、选择性不高、药代学性质不合理等药代学性质不合理等对先导化合物进行结构改造或修饰，使之成为理想药物对先导化合物进行结构改造或修饰，使之成为理想药物先导化合物优化的方法：先导化合物优化的方法：烷基链或环的结构改造烷基链或环的结构改造生物电子等排替换生物电子等排替换前药设计前药设计软药设计软药设计硬药硬药孪药孪药扩大到扩大到 具有相同原子数和价电子的原子或分子，外层电子数相等的原子、具有相同原子数和价电子的原子或分子，外
2、层电子数相等的原子、离子或分子：离子或分子：CH3、OH和和-NH2、CH2和和O，具有相同的电子数和排列方式具有相同的电子数和排列方式，是电子等排体，是电子等排体，具有相同性质具有相同性质。生物电子等排替换生物电子等排替换1919年年Langmuir和和Grimm提出提出 电子等排体（电子等排体（isosteres）：）：电子结构相似的原子、游离基、基团和分子具有相似的理化性质。电子结构相似的原子、游离基、基团和分子具有相似的理化性质。Friedman生物电子等排：生物电子等排：具有结构相似理化性质的基团或分子产生相似或相反的生物活性。具有结构相似理化性质的基团或分子产生相似或相反的生物活性
3、。生物电子等排体：生物电子等排体：外围电子数目相同或者排列相似，具有相似的物理和化学外围电子数目相同或者排列相似，具有相似的物理和化学 性质，又能产生相似的生物活性的相同价键的基团性质，又能产生相似的生物活性的相同价键的基团生物电子等排体：生物电子等排体：生物电子等排所涉及的基团或分子生物电子等排所涉及的基团或分子经典的电子等排体经典的电子等排体（1）一价电子等排体）一价电子等排体 卤素和卤素和XHn基团，基团，X=C、N、O、S（2）二价电子等排体）二价电子等排体 R-O-R、R-NH-R、R-CH2-R、R-Si-R（3）三价电子等排体）三价电子等排体 -N=、-CH=（4）四价电子等排体
4、）四价电子等排体 =C=、=N=、=P=非经典的电子等排体非经典的电子等排体（与环结构相关）（与环结构相关）可替代性基团：可替代性基团：-CH=CH-、-S-、-O-、-NH-、-CH2-生物电子等排体原理常用于先导化合物优化时进行类似物变换，生物电子等排体原理常用于先导化合物优化时进行类似物变换，是优化先导化合物的非常有效的方法。是优化先导化合物的非常有效的方法。1 1、得到新的化学实体或者类似物，药理活性相似、得到新的化学实体或者类似物，药理活性相似2 2、可产生拮抗作用、可产生拮抗作用3 3、毒性比原药降低、毒性比原药降低4 4、改善原药的药代动力学性质、改善原药的药代动力学性质生物电子
5、等排体在药物研究开发中的应用：生物电子等排体在药物研究开发中的应用：NNCH2CH2NH2NNHCH2CH2NH2NNHNNCH2CH2NH2CH2CH2NH2CH3组胺吡啶吡唑三唑环生物活性没有改变生物活性没有改变1 1、得到新的化学实体或者类似物、得到新的化学实体或者类似物组胺结构中的咪唑环用吡啶、吡唑、三唑环替代：组胺结构中的咪唑环用吡啶、吡唑、三唑环替代：2、生物电子等排体替代后，产生拮抗作用、生物电子等排体替代后，产生拮抗作用NHHNNHHNOFOHOO尿嘧啶氟尿嘧啶3、毒性降低、毒性降低NHNSCH3OCH3O伊索马唑钙敏化剂钙敏化剂消化不适，视力障碍消化不适，视力障碍NNHNSC
6、H3OCH3O硫马唑4 4、改善药代动力学性质、改善药代动力学性质增加血药浓度增加血药浓度延长作用时间延长作用时间SCH2HCCOOHHCNH2CH2OCONH2NNNNH2CSXSOCH2ClCH3头孢西丁拉他头孢氯碳头孢R1R2XCH2R2COOHR1OCHNOOCH3前药设计前药设计 是药物设计中优化先导化合物最常用的手段。是药物设计中优化先导化合物最常用的手段。1959年年Harper根据根据Prontosil的活性规律提出的活性规律提出 Drug Latentiation 药物经过化学结构修饰后得药物经过化学结构修饰后得到到 在体外没有或很少有活性的化在体外没有或很少有活性的化合物，
7、其在生物体或人体内合物，其在生物体或人体内 通过通过酶的作用又转化为原来的药物而发酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效。挥药效。ProntosilSNH2OONNH2NNH2称原来的药物为母体药物（称原来的药物为母体药物（Parent Drug）或原药）或原药修饰后得到的化合物为前体药物，简称前药（修饰后得到的化合物为前体药物，简称前药（Prodrug）原药原药前药前药暂时结合的暂时结合的载体部分载体部分（载体化合物、（载体化合物、官能团等）官能团等）+化学合成化学合成体内代谢体内代谢各种酶作用各种酶作用原药原药+载体载体前药设计前药设计前药修饰的目的和作用：前药修饰的目的和作用：1 1、提高
8、药物选择性（靶向性）、提高药物选择性（靶向性）2 2、增加药物稳定性、增加药物稳定性存放、代谢稳定性存放、代谢稳定性3 3、延长药物作用时间、延长药物作用时间4 4、改善药物的吸收，提高生物利用度、改善药物的吸收，提高生物利用度5 5、改善药物的溶解性、改善药物的溶解性6 6、降低药物毒副作用、降低药物毒副作用前药修饰的目的和作用前药修饰的目的和作用1 1、提高药物选择性（靶向性）、提高药物选择性（靶向性）考虑靶部位特点，使前药在到达靶部位之前不分解，考虑靶部位特点，使前药在到达靶部位之前不分解，到达后被特定酶水解释放出原药，以增效减毒。到达后被特定酶水解释放出原药，以增效减毒。治疗前列腺癌的
9、药物己烯雌酚治疗前列腺癌的药物己烯雌酚己烯雌酚二磷酸酯己烯雌酚二磷酸酯磷酸酯酶高含量磷酸酯酶高含量ROORR=H 己烯雌酚R=PO3H 己烯雌酚二磷酸酯2 2、增加药物稳定性、增加药物稳定性存放、代谢稳定性存放、代谢稳定性羧苄青霉素羧苄青霉素对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效。对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效。侧链上的羧基酯化为茚满酯侧链上的羧基酯化为茚满酯对酸稳定，可供口服，改善吸收对酸稳定，可供口服，改善吸收NSOCH3COOHHHHNOCOOHCH3羧苄西林羧苄西林NSOCH3COOHHHHNOHOCH3OO茚满酯茚满酯侧链上的羧基侧链上的羧基 酯化为茚满酯酯化为茚满酯ORRO雌二醇 R=R“
10、=H雌二醇二丙酸酯 R=R“=COCH2CH3雌二醇庚酸酯 R=H R“=CO(CH2)5CH3雌二醇戊酸酯 R=H R“=CO(CH2)3CH3雌二醇苯甲酸酯 R=H R“=COC6H53 3、延长药物作用时间、延长药物作用时间雌二醇（雌激素）在体内迅速代谢，作用时间短暂雌二醇（雌激素）在体内迅速代谢，作用时间短暂与长链脂肪酸形成酯，不溶于水而成延效制剂与长链脂肪酸形成酯，不溶于水而成延效制剂可在体内缓慢水解，释放出原药而延长疗效，可在体内缓慢水解，释放出原药而延长疗效，作用时间可持续数周作用时间可持续数周4 4、改善药物的吸收，提高生物利用度、改善药物的吸收，提高生物利用度氨苄西林匹氨西林
11、仑氨西林NSOCH3CH3CHNH2CNHOH HCOORR=HR=-CH2OCOC(CH3)2OOH3C-H2COR=生物利用度增大，血药浓度大，半衰期长，药效强生物利用度增大，血药浓度大，半衰期长，药效强5 5、改善药物的溶解性、改善药物的溶解性NNNNH2NH2C OCH2CH2OH地昔洛韦黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶NHNNNH2NH2COOCH2CH2OH阿昔洛韦水溶性大水溶性大1818倍倍6 6、降低药物毒副作用、降低药物毒副作用氨基的酰胺化修饰可以降低其毒副作用NClH2CH2CClH2CH2CCH2CHCOOHNHCHO氮甲美法仑美法仑软药设计软药设计“软药软药”容易代谢失活容易代
12、谢失活的药物的药物，本身，本身具有治疗活性具有治疗活性使药物在完成治疗作用后，按预先使药物在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径规定的代谢途径和可以和可以控制的速率控制的速率分解、失活并迅速排出体外。分解、失活并迅速排出体外。软药设计的方法可减少软药设计的方法可减少药物蓄积药物蓄积的副作用的副作用孪药孪药 两个相同或不同的先导化合物或者药物经过共价键连接，两个相同或不同的先导化合物或者药物经过共价键连接，缀合成新的分子。缀合成新的分子。在体内可以代谢生成以上两种药物而产生协同作用、增强活性或者在体内可以代谢生成以上两种药物而产生协同作用、增强活性或者产生新的药理活性，或者提高药物作用选择性。产生新的药理活性，或者提高药物作用选择性。孪药：孪药：作用类型相同药物分子拼合作用类型相同药物分子拼合解决解决 阿司匹林的胃刺激性，增强解热镇痛药效。阿司匹林的胃刺激性，增强解热镇痛药效。HONHCOCH3对乙酰氨基酚COOHOCOCH3阿斯匹林OCOCH3COONHCOCH3贝诺酯硬药硬药“硬药硬药”在历史上曾有人试图设计一类在体内不受任何酶攻击的有效药物，在历史上曾有人试图设计一类在体内不受任何酶攻击的有效药物，以避免有害代谢物的产生。以避免有害代谢物的产生。但是体内酶作用强，成功开发例子极少。但是体内酶作用强，成功开发例子极少。祝祝 进步！进步！
