1、病例分享西安市儿童医院免疫内分泌科李丹logo2患儿，女，患儿，女，1111岁岁5 5月，蓝田县人月，蓝田县人主诉：发热2月余现病史：入院前2月余患儿无明显诱因开始发热，体温最高38.5，无寒战、抽搐及皮疹，予退热药或物理降温后降至正常，每日发热1次，以下午为主，无关节肿痛，伴咳嗽，为非痉挛性连声咳，有痰不易咳出，无腹痛、腹泻，无头痛、头晕、呕吐，当地医院查“血常规：WBC9.4109/L，N 47.6%，L39.8%，M12.6%，RBC 3.251012/L，Hb 71g/L，PLT 744109/L异淋：未见；血涂片：未见疟原虫。铁蛋白、叶酸、维生素B12:正常。Coombs试验：阴性。
2、肝、肾功、心肌酶：大致正常。CRP:153mg/L。ESR:149mm/h。肺炎支原体抗体：阳性。抗腺病毒抗体：阴性。EBV-IgM：阴性。心脏彩超：未见异常。腹部B超：肝、脾略大。骨髓细胞学：粒、红两系轻度增生，其它未见明显异常。”3 按“支气管炎”给予静滴“红霉素”治疗1周，患儿咳嗽消失，仍发热，体温最高38，多发生于中午及下午，无寒战，夜间有盗汗，口服“退热药”可降至正常，为进一步诊治即来我院。自患病以来，精神、进食可，体重无明显变化，大、小便正常。既往史：2年前曾患“过敏性紫癜”，2月前患“带状疱疹”，均治愈。传染病接触史：否认。预防接种史：按计划接种疫苗。家族史：父母为养父母，家族史
3、不详。4 入院查体：体温36.5，呼吸20次/分，脉搏84次/分，血压90/68mmHg，神清，精神可，中度贫血貌，全身皮肤无皮疹，全身浅表淋巴结无肿大。双肺呼吸音清，心音有力，律齐，腹软，无压痛，肝、脾肋下未触及，肠鸣音正常。四肢关节无肿痛，神经系统未见异常。5辅助检查：血常规：WBC 5.110 9/L，N 44.6%，L37.5%，M14.9%，RBC 3.210 12/L ，Hb 67.2g/L ，MCV80.8fL，MCH21.1pg ，MCHC262.2g/L ，Ret 0.06 ，PLT 617.410 9/L，异淋：未见；尿、粪常规：正常。肝功：TP81.6g/L，ALB34.
4、2g/L，GLB47.4g/L，余正常 肾功：正常。PCT 0.10.2 ng/ml；CRP：18.2mg/L ；ESR：98mm/h ；RF8.1 IU/ml（0-20）；ASO：31 IU/ml（0-200）；血培养（不同部位双份）：有氧条件下无细菌生长；肺吸虫皮试（-），肺吸虫抗体（-）；6 乙肝五项、输血前检查：阴性；结核抗体、PPD试验均阴性 TB-DNA、EBV-DNA：阴性；EB病毒抗体系列：EBV核抗原抗体IgG：阳性，EBV早期抗原抗体IgG：阴性，EBV衣壳抗原抗体IgM：阴性，EBV衣壳抗原抗体IgG：阳性，EBV衣壳抗原抗体IgG亲和力：高亲和力抗体+；7 维生素B12
5、：133.3pg/ml （174-878）；叶酸：16.7ng/ml（3-17）；血清铁蛋白：173ng/ml （6-159）；红细胞脆性：正常；自身抗体系列：阴性；抗中性粒细胞胞浆抗体：阴性；细胞免疫：CD3+65%，1385个/ul（690-2540)，CD8+29%，634个/ul(190-1140)，CD4+28%，606个/ul(410-1590)，CD4+/CD8+：0.96，B淋巴细胞：15%，310个/ul(90-660)，NK细胞：15%，310个/ul(90-590)；体液免疫：IgG 17.5 g/L（6.36-14.04g/L）IgM 3.11 g/L （0.29-1.
6、41g/L）IgA 4.64 g/L （0.63-1.79g/L）IgE 5.0 IU/ml (0-165)。8 头颅、胸部CT：正常。心电图正常。心脏彩超：心内结构未见异常。骨髓象：骨髓增生活跃，粒：红=0.97:1。粒系：占35.5%，比例偏低，原始以下各阶段细胞均见，成熟细胞比例偏高，部分细胞可见中毒颗粒及空泡，嗜酸细胞可见。红系：占36.5%，比例偏高，早幼以下各阶段细胞均见，以晚幼为主，部分细胞偏小，成熟细胞大小不等。淋巴细胞、单核细胞、网状细胞大致正常。浆细胞占5.5%，形态大致正常。巨核细胞可见，血小板中小簇可见。未见寄生虫。组化染色：外铁(-)内铁：0。诊断：1.感染骨髓象2.
7、反应性浆细胞增多症。反应性浆细胞增多：慢性炎症、感染性疾病、风湿性疾病 恶性肿瘤、过敏性疾病9 入院后予“头孢米诺+阿奇霉素”抗感染8天，输红细胞悬液2U纠正贫血，患儿体温正常3天后再次发热，体温最高39.3，无畏寒、寒战，无咳嗽、呕吐、腹泻，伴双下肢疼痛，以膝关节及腓肠肌为主，运动后加重，休息后缓解，无局部肿胀，无皮下结节，无消瘦。停用抗生素，患儿每日仍发热，下午为主，热峰38.8，口服布洛芬后降至正常。10血常规日期RBCHbMCVMCHMCHCWBCNLMPLTRet4-33.267.280.821.12625.144.637.514.96176%4-73.28285.7232696.8
8、49.329.3145354-183.375.282.123.22826.151.830.714.25914-213.478.281.422.72795.058.525.714.24985.4%4-242.965.284.322.72705.058.324.813.55234-273.273.283.722.92734.851.130.116.75355-23.373.281.622.42745.451.13213.962011复查结果 血常规：WBC 6.8109/L，N 49.3%，L 29.3%，M14.0%，RBC 3.21012/L，Hb 82g/L ，MCV85.7fL，MCH23
9、pg ，MCHC269.2g/L ，PLT 535.4109/L；异淋：未见；肝功：TP77.2g/L，ALB31.2g/L ，GLB46g/L，余正常 CRP：17.5mg/L ；ESR:115mm/h ；自身抗体系列：ANA：1:40 阳性，斑点型，余：阴性；抗环瓜氨酸多肽抗体：25 RU/ml，（25RU/ml）；抗角蛋白抗体:阴性。AFP：0.7ng/ml(0.5-10.9)；CEA：0.5 ng/ml(10)；心脏彩超：正常。12 女，11岁5月 病程较长，已2月余 主要临床表现为发热，中度热、下午为主，伴双膝关节疼痛 无畏寒、寒战及皮疹 脾脏轻度肿大，无肝脏、淋巴结肿大，无关节肿胀
10、、活动受限 病初有呼吸道感染，病程后期无感染症状 实验室检查：低色素性贫血，外周血单核细胞持续升高 CRP、ESR升高 低蛋白血症、血清IgG、IgA、IgM升高 自身抗体系列：ANA：1：40 阳性病史特点13贫血无生后贫血史，为低色素性贫血，细胞体积正常偏小，骨髓无增生障碍 自身免疫性溶血性贫血 患儿网织红细胞升高，脾大，骨髓像红系增生活跃，但患儿查肝功胆红素正常，Coombs试验：阴性，不支持,?。缺铁性贫血 红细胞体积正常偏小，骨髓像红系增生活跃，查骨髓铁染色示：细胞内外铁均（-），但查血清铁蛋白升高，不支持，？慢性病贫血 多为正细胞正色素性贫血，以后为小细胞低色素性贫血，血清铁蛋白升
11、高，骨髓铁染色示：细胞内铁减少，外铁增多。是否为慢性病合并缺铁性贫血？查红细胞内碱性铁蛋白可鉴别14发热待查 感染性发热 1.细菌、病毒、支原体、衣原体：2.寄生虫 3.特殊病原体：非感染性疾病 1.结缔组织疾病：2.肿瘤：3.体温调节中枢功能失常 4.自主神经功能紊乱结核、EB病毒幼年特发性关节炎（全身型）淋巴瘤布氏杆菌病15慢性活动性EB病毒感染？发热、贫血、脾大、外周血单核细胞比例持续升高，查EBV衣壳抗原抗体IgG：阳性，高IgG血症、CD4+/CD8+比值下降 但发热仅2月余，无皮疹、无淋巴结、肝脏肿大，无慢性肝炎或间质性肺炎，无全血细胞减少，无蚊虫叮咬过敏，查EBV-DNA阴性，查
12、EB病毒抗体系列示EBV早期抗原抗体IgG：阴性，EBV衣壳抗原抗体IgM：阴性，提示为既往感染。给予更昔洛韦10mg/kg抗病毒治疗5天，无效16结核病？已接种卡介苗 家族中无结核病人，无明确结核接触史，结核中毒症状不明显 PPD试验、查结核抗体、结核DNA、结明实验均阴性 胸部CT正常17布氏杆菌病 布氏杆菌感染引起 自然疫源性人畜共患疾病 有食入布氏杆菌污染的奶制品、肉类，接触病畜史 临床特点：长期发热，急性期热型多为弛张热，常在下午体温39-49 ，出汗后缓慢下降，次晨正常，多汗、关节痛、肝脾淋巴结肿大 病程一般2-3月，最短2-3周，长者可达3-4年。白细胞正常或稍低，淋巴细胞相对或
13、绝对增多，有时可见异形淋巴细胞 细菌培养、抗体阳性可确诊 查布氏杆菌抗体阴性18淋巴瘤？与EB病毒感染有关 不规则发热，或呈特征性回归热（高热数天后，可有几天或几周的无热期）。非何杰金氏淋巴瘤早期可仅表现为发热、消瘦、盗汗。进行性、无痛性淋巴结肿大，常伴肝、脾肿大，发热、贫血和恶病质表现。浅表淋巴结肿大较多，亦可见头颈部、纵膈、腹腔原发灶。19幼年特发性关节炎（全身型）？发热6周，有关节痛，脾脏轻度肿大，CRP、ESR升高 低蛋白血症、血清IgG、IgA、IgM升高 自身抗体系列：ANA：1:40 阳性 但该患儿仅为双膝关节疼痛，无关节肿胀，无皮疹、淋巴结肿大、浆膜炎，查外周血像白细胞、中性粒
14、细胞不高，CD4+T淋巴细胞无增高，且诊断为排他性诊断。20 腹部B超：1.左下腹混合回声区，测范围约57mm33mm，其内回声强弱不等，分布不均；2.肠间积液（少量）；3.脾脏轻度肿大；4.肝、胆、胰未见明显异常。腹部CT：左肾下极平面前方可见4cm3.5cm的类圆形软组织密度肿块，边界清晰，密度均匀，肠系膜根部可见增大淋巴结结节灶，肝、胆、胰、脾、双肾及肾上腺平扫及增强均未见异常。21腹部CT 左肾下极平面前方可见4cm3.5cm的类圆形软组织密度肿块，边界清晰，密度均匀，内部无坏死、液化，周围肠管轻度受压，腹膜腔无积液。增强扫描显示肿块大小较前无明显变化，境界清楚，轻度均匀强化，肠系膜根
15、部可见增大淋巴结结节灶，肝、胆、胰、脾、双肾及肾上腺平扫及增强均未见异常。22形成腹部肿块的病因按病理性分五类：1)炎症性肿块：急性炎症肿块，病人常有展寒发热、腹痛、恶心、呕吐、白细胞计数增高等感染性症状，肿块明显压痛、边界不清，不能推动。2)外伤性肿块：多有外伤史，早期产生血肿或囊肿表面光滑、中等硬度、常伴有全身症状。后期血肿吸收，机化，肿块缩小变硬，形成无痛的实质性肿块。3)肿瘤性肿块：腹腔恶性肿瘤发展较快、质硬有结节感、容易侵犯周围组织、活动度小。晚期发生转移，伴有贫血、恶病质或其他压迫症状。若病程缓慢，肿物表面光滑，质较软或有囊性感，可活动，无压痛全身情况好，多表示良性肿物等。234)
16、先天性肿块：均为胚胎发育异常所形成，大多数在小儿时期发现。恶性肿块进展迅速，全身症状明显。如肾母细胞瘤等，良性肿块发展缓慢，伴有病变所在器官的症状，如先天性胆总管囊肿，主要表现为肿块，腹痛和黄疽。5)其他性质的肿块：a内脏下垂性肿块，多发生于体态瘦长或原来肥胖而后消瘦的人，如肾下垂，肿块保持原业的形态和质地。b内脏病理性肿大，位于肿大器官所在部位，保持原来的形态，具有功能改变的特点，如脾大，常可在左上腹扪及脾切迹并有脾功能亢进的表现。c空腔脏器梗阻肿块，多发生在正常脏器的所属位置，具有排泄功能障碍表现，如肠梗阻有排气、排便停止，胆囊积液有黄疽改变等。24 淋巴瘤CT表现多种多样,多见不规则团块
17、融合改变，CT强化不明显，无钙化灶。淋巴结结核：肿块一般增大较迅速,密度不均匀,边缘不清晰,多呈互相融合状改变,分界不清,密度不均匀,呈不均匀显著强化,中心多见无强化坏死区。Castleman病：软组织占位灶，边缘较清楚，密度多较均匀，动脉相可强化，一般无出血和坏死灶。25 关于病理组织的获取，行细针穿刺细胞学检查需谨慎，因为用该方法很难获取足够的有效标本。CD的远隔淋巴结可能出现“反应性”改变，因而会因选取部位的不同而得出不一致的结论。转外科，行剖腹探查术，术中可见左下腹屈氏韧带下10cm肠系膜包块，椭圆形，约4cm3cm3cm大小，与周围组织无粘连。肠系膜多处淋巴结肿大。完整切除肿块，切除
18、肠系膜根部肿大淋巴结，经病理学及免疫组化确诊为Castleman病，为混合细胞型。26 淋巴结体积明显增大，低倍镜下可见髓质区淋巴滤泡数目增多，周围细胞呈同心圆样排列。CD20、CD3、CD21、PAX-5、bcl-2、Ki67显示淋巴组织结构尚好，IgG（+），LCA（+）、CD30（-）、SYN（-）、NSE（-）、DES（-）、MyoD1（-）、Myogenin（-）。Castleman病28内 容 概述 发病机制 分类 病理特征 临床表现 辅助检查 诊断 治疗 预后29一.概述 Castleman病(Castlemans disease，CD)是一种罕见的淋巴结异常增生性疾病，又名巨大
19、淋巴结病或血管滤泡性淋巴组织增生症，1954年Castleman首先报道，临床表现多样化，多发于成人，也可见于儿童，男女无明显差异。30二.发病机制 病因和发病机制尚不明确，它可能与病毒感染、免疫机制异常以及细胞因子释放有关。病毒：人类8型疱疹病毒（HHV-8）、EB病毒。免疫异常：MCD患者淋巴结中可见T细胞依赖区萎缩，淋巴细胞多克隆活化，浆细胞过度生成，滤泡树突状细胞(FDC)功能异常，细胞免疫功能明显低下。细胞因子：血管内皮生长因子（VEGF）、白细胞介素（IL-6）在人类8型疱疹病毒和其他因素的作用下，淋巴结内B细胞增生，产生大量IL-6，后者促VEGF表达增加,诱导淋巴结生发中心血管
20、化，从而导致Castleman病的发生。31三.分类临床上根据病灶分布及器官受累情况分为 单中心型或局灶型Castleman病(CD)多中心型Castleman病(MCD)，此型又可分为特发型和HIV继发型。根据病理学特征又分为 透明血管型(HVV)约占80-90 浆细胞型(PCV)约占10-20 混合型32四.流行病学：目前无明确的流行病学报道文献，其发病率约为14219万，男女发病率相仿，几乎可发于任何年龄，平均10-45岁。局灶透明血管型占约72，为临床上最多见的类型，男女及各年龄段均可发生，平均发病年龄40岁。局灶浆细胞型占约18，多发于年轻人，平均发病年龄约30岁，无明显性别差异。多
21、中心浆细胞型占约10，临床上最少见，但其临床表现最多样，平均发病年龄较大，约50-60岁，男女无明显差异。33五.病理特征透明血管型(hyaIine vascular variant，HVV)淋巴结内大量淋巴滤泡增生，其中可见外套层淋巴细胞呈同心圆样围绕生发中心排列，呈“洋葱皮”样。纤维化及玻璃样变的毛细血管穿过外套层进入生发中心，其间可见较多的小淋巴细胞，淋巴窦常消失。浆细胞型(plasma cell variant，PCV)淋巴结内淋巴滤泡增生明显，其间可见大量浆细胞浸润，血管增生和洋葱皮样改变不明显，滤泡间可见PAS染色阳性的无定型的嗜酸性物质沉积，生发中心无透明变性的血管。混合型：两种
22、类型兼有。34透明血管型淋巴滤泡生发中心消失，套区多量小淋巴细胞呈洋葱样整齐排列，滤泡间大量毛细血管增生，管壁明显玻璃样变，部分透明小血管伸入滤泡中心。35浆细胞型淋巴滤泡间大量浆细胞弥漫浸润，血管增生和洋葱皮样改变不明显。36混合型37六.临床表现 局灶型透明血管型 U-HVV 72，临床最多类型，男女及各年龄段均可发生，平均年龄40岁，可表现为单个或某局限区域多个淋巴结无痛性肿大(平均直径6.7cm)，肿大的淋巴结可发生在机体的任何部位，单个淋巴结或1条淋巴链受累，多靠近身体中轴线，最常见发生于纵隔、腹部、腋窝和颈部。一般无不适，或表现为局部压迫症状，仅有不到10表现为全身症状。实验室检查
23、异常少见。局灶型浆细胞型 U-PCV 18，多发于年轻人，平均年龄约30岁，男女差别不大，除了局部压迫症状，全身症状较明显，80%-90患者可有贫血及血沉升高。38 多中心型，10，最少见，但是临床表现最多样，平均年龄较大，约50-60岁，男女差别不大，多有系统症状，如发热，消瘦，多汗，33.79可有肝脾肿大，增大的淋巴结通常是痛性的。常与自身免疫异常相关，可并发肾小球肾炎，自身免疫性贫血、甲状腺功能低下。少部分可合并淀粉样变性、肾病综合征及POEMS综合征（色素沉着-水肿-多发性神经病综合征）等。部分可发展为恶性淋巴瘤、Kaposi肉瘤。39七.辅助检查 局灶型患者多无明显异常实验室检查结果
24、。多中心型Castleman病实验室检查：贫血尤其是慢性贫血以及血小板减少多见,此外血沉加快、CRP升高、IL-6升高、转氨酶升高、肌酐升高、血白蛋白减少、多克隆高丙种球蛋白血症可能出现，单克隆免疫球蛋白血症罕见，免疫功能紊乱，但均缺乏特异性。HIV及HHV-8病毒检测可能有助于临床诊断疾病。目前尚无文献报道有价值的特征性肿瘤标志物。40CT检查 局灶型castleman病一般表现为局部孤立的软组织占位灶，边缘较清楚，密度多较均匀，动脉相可均匀强化，与大血管类似。其内一般无出血坏死灶，5%10%占位灶内可见由里向外的放射状或斑点状钙化。多中心型castleman病可在全身各部位见多个大小不一肿
25、块，一般存在少数较大肿块，形态可不规则，周围有多个较小结节灶，增强扫描可呈不均匀强化，延迟期扫描，病灶持续强化，密度接近主动脉。透明血管型CT强化明显，强化程度类似于胸腹部主动脉，有一定特征性，这同透明血管型病灶实质内多发小血管相一致。浆细胞型由于肿块内含有血管成分相对较少,因此强化幅度较透明血管型肿块低，CT仅轻度或中等度强化，缺乏特征性。41上腹部CT平扫可见右中腹肠系膜上动脉右前方一团块状等密度影，密度较为均匀，边界尚清，最大横断面约8.0cm7.8cm，增强扫描动脉期可见病灶明显不均匀强化。42B超检查 局灶型castleman病多表现为孤立的低回声结节，边缘清晰，包膜完整，皮髓质分界
26、清，CDFI可探及丰富的血流信号。多中心型castleman病则可表现为某区域多发低回声结节，边缘不清，部分病灶可融合，但皮髓质尚清晰，CDFI可及血流信号。43八.诊断标准Frizzera于1988年提出：(1)局灶型Castleman病：单一部位淋巴结肿大；特征性增生性组织病理学改变并除外可能的原发病；除PC型外多无全身症状及贫血、红细胞沉降率加快、-球蛋白增高等异常；肿物切除后长期生存。(2)多中心型castleman病：具有特征性增生性组织病理改变；显著淋巴结肿大并累及多处外周淋巴结；多系统受累表现；排除已知可能的病因。因浆细胞型并非多中心型Castleman病独有，还可在自身免疫性疾
27、病、AIDS或其他淋巴恶性疾病中发现，故需排除其他可能的淋巴系统疾病44九.治疗 局灶型castleman病来说，无论透明血管型还是浆细胞型，肿瘤全切的患者5年生存率达100，但如果切不干净或只是部分切除，则很容易原位复发。对于多中心型castleman病来说，属于全身性疾病，且无法辨别及切除所有病变淋巴结，手术切除只能暂时缓解症状，故单纯手术是不推荐的，需要系统治疗，但尚无确切的治疗方案。45多中心型castleman病治疗：1化疗：对病情较轻的患者,可单用环磷酰胺、长春新碱或依托泊甙 对病情较重者，可多种药物联合应用，如CHOP方案(环磷 酰胺、多柔吡星、长春新碱和泼尼松)。2放疗：不推荐
28、，虽也可缓解部分症状，但有报道显示对放疗有反应的原因可能只是放疗增敏剂和常规皮质激素应用的结果3免疫调节剂：类固醇：皮质激素可以控制MCD炎症，迅速缓解临床症状 ，但单用皮质激素易复发，且长期使用激素可 增加严重细菌感染的风险。干扰素：同时具有免疫调节及抗病毒作用，有研究表明 对于HIV相关的MCD病，效果较好，但在HIV 无关的MCD患者中疗效仍不肯定；46 全反式维甲酸：具有诱导细胞凋亡，抑制IL-6信号转导的作用，可降低IL-6水平。有报道称其在HIV和HHV8阴性患者中取得良好疗效；沙利度胺：作用机制可能与影响VEGF表达抗血管增生有关，可抑制血管生成，疗效不确定。单克隆抗体靶向治疗：
29、利妥昔单抗是抗CD20的单抗，可通过与表达CD20的浆细胞结合而溶解浆细胞起到治疗作用。在对小范围的MCD患者使用时，利妥昔单抗有明显的缓解作用，但可能激活卡波西肉瘤，而且长期疗效仍需要大规模临床实践和进一步观察证实。托珠单抗Tocilizumab(IL-6受体单抗)是针对人IL-6受体的单克隆抗体，在CD患者也获得了显著疗效，包括症状缓解、受累淋巴结体积缩小、血液检查指标改善。47其他治疗：大剂量化疗联合造血干细胞移植 硼替佐米（蛋白酶体抑制剂），其主要通过抑制NF-KB的活性并影响多种与MM细胞生长、存活和耐药相关的生长因子如IL-6的表达来发挥抗瘤作用，可抑制IL-6自分泌，同时也可减少
30、输血和降低前炎症因子水平，目前已经有硼替佐米联合利妥昔单抗治疗HIV相关的MCD达到完全缓解的个例报道，但总的治疗效果不确定，均未显著降低MCD的恶化过程。所以对MCD患者的治疗仍需深入探索 目前比较前沿的研究有BaLllon等研究显示在小鼠中HHV8表达的VFLIP癌蛋白能诱导小鼠B细胞增殖分化并朝淋巴瘤和MCD发展，该研究提示了VFLIP抑制剂可能是潜在的抗癌因子。48十.预后 局灶型Castleman病预后佳，绝大多数患者可获得痊愈。多中心型Castleman病预后不佳，其中位生存期仅为26个月，特别是浆细胞型，一些患者可转变成恶性淋巴瘤、Kaposi肉瘤或其他恶性肿瘤而死亡，也可死于严重感染或肾衰。谢 谢！
