1、Chapter 37 Aminoglycosides and Polymyxins1，半合成青霉素类药物的种类有哪些？，半合成青霉素类药物的种类有哪些？2，请简述头孢菌素类药物的体外抗菌活性。，请简述头孢菌素类药物的体外抗菌活性。3,青霉素的主要不良反应是什么？如何预防？青霉素的主要不良反应是什么？如何预防？4，阿莫西林属于哪类药物？临床应用包括哪，阿莫西林属于哪类药物？临床应用包括哪 些方面？些方面？123链霉胍链霉胍2-脱氧链霉胺脱氧链霉胺放线菌胺放线菌胺654321NHNH2OHNHH2NHOOHHOHNNH654321NH2H2NHOOHHOOHCH365431NH-CH3HOOHHO
2、HN2654321NH2H2NHOOHHO 2.干扰细菌蛋白质合成：起始阶段干扰细菌蛋白质合成：起始阶段 肽连延长阶段肽连延长阶段 终止阶段终止阶段 1.增加细菌细胞膜通透性；增加细菌细胞膜通透性；GMMGMGMGMGMGMGMGPBPSSSPPPPPBP b b-ase脂多糖脂多糖脂质双层脂质双层外膜外膜脂蛋白脂蛋白粘肽层（粘肽层（1-2层）层）细胞壁细胞壁胞浆膜胞浆膜胞浆膜外间隙胞浆膜外间隙 30503050305030501423 v对需氧对需氧G-杆菌（大肠杆菌、铜绿假单孢菌、克雷伯菌属、杆菌（大肠杆菌、铜绿假单孢菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属等）肠杆菌属、变形杆菌属等）有高度抗
3、菌活性；有高度抗菌活性；v对沙雷菌属、产碱杆菌属、布氏杆菌、沙门菌、痢疾杆菌、对沙雷菌属、产碱杆菌属、布氏杆菌、沙门菌、痢疾杆菌、嗜血杆菌、分枝杆菌嗜血杆菌、分枝杆菌有抗菌作用；有抗菌作用；v对流感杆菌、肺炎支原体对流感杆菌、肺炎支原体中度敏感中度敏感（临床疗效不显著）；（临床疗效不显著）；v 对对G+球菌除金葡菌包括耐青霉素菌株球菌除金葡菌包括耐青霉素菌株敏感敏感，其余，其余作用弱；作用弱；v对对G-球菌作用球菌作用较差；较差；v对厌氧菌对厌氧菌无效无效v部分药物（部分药物（链霉素、卡那霉素链霉素、卡那霉素等）对结核杆菌也等）对结核杆菌也有效有效 1.氨基糖苷类抗生素为静止期杀菌药，抗菌谱广
4、；氨基糖苷类抗生素为静止期杀菌药，抗菌谱广；2.杀菌速率和杀菌时程有药物浓度依赖性；杀菌速率和杀菌时程有药物浓度依赖性；3.在厌氧环境及酸性环境中抗菌活性下降；在厌氧环境及酸性环境中抗菌活性下降；4.药物在碱性环境中抗菌活性可以增强几倍至几十倍；药物在碱性环境中抗菌活性可以增强几倍至几十倍；5.有较长的有较长的PAE（有药物浓度依赖性）；有药物浓度依赖性）；6.有有FEE；7.与与-内酰胺类抗生素、万古霉素合用，可取得协同作内酰胺类抗生素、万古霉素合用，可取得协同作用。用。u需氧需氧G-杆菌所致的全身感染杆菌所致的全身感染u联合用药治疗联合用药治疗G+引起的感染引起的感染u结核杆菌和非典型分枝
5、杆菌引起的感染结核杆菌和非典型分枝杆菌引起的感染 l口服或直肠给药均不吸收，常用给药方法肌肉注射口服或直肠给药均不吸收，常用给药方法肌肉注射；l 药物与血浆蛋白结合率除链霉素（药物与血浆蛋白结合率除链霉素（35%），大多低），大多低于于10%。l 主要分布在细胞外液，组织及分泌液中浓度很低，主要分布在细胞外液，组织及分泌液中浓度很低，肾皮质肾皮质及及内耳淋巴液内耳淋巴液中浓度很高，可透过胎盘屏障，积中浓度很高，可透过胎盘屏障，积聚在胎儿血浆和羊水中；聚在胎儿血浆和羊水中；l 一般情况下很难进入腹膜腔、胸膜腔、关节腔及脑一般情况下很难进入腹膜腔、胸膜腔、关节腔及脑脊液，炎症情况下渗透性可增加，脑
6、脊液中浓度可达血脊液，炎症情况下渗透性可增加，脑脊液中浓度可达血药浓度的药浓度的20%；l 90%的药物以原形经肾小球滤过排出。的药物以原形经肾小球滤过排出。1.耳毒性耳毒性前庭功能损害前庭功能损害平衡平衡耳蜗神经损害耳蜗神经损害听觉听觉2.肾毒性肾毒性3.神经肌肉阻断作用神经肌肉阻断作用4.其它作用其它作用l对视神经的毒副作用对视神经的毒副作用扩大盲点扩大盲点l变态反应变态反应 l 膜通透性改变，药物渗入量减少；膜通透性改变，药物渗入量减少；l 主动外排系统加强；主动外排系统加强；l 靶位结构改变，药物与靶位结构改变，药物与30亚基亲和力下降；亚基亲和力下降；l 钝化酶的产生钝化酶的产生 A
7、AC：乙酰化酶乙酰化酶AAD：腺苷酰化酶腺苷酰化酶APH：磷酸化酶磷酸化酶3OH2NOOOCH3H2NCH2-OHHOOHR1R2CH2-NH2NH264磷酸化磷酸化核苷化核苷化核苷化核苷化NHH2NHNNH2OHOHHOHNHO-CH2HOHONH-CH3HC=OH3CHOOOONHO第二节第二节 氨基糖苷类抗生素各论氨基糖苷类抗生素各论4第二节第二节 氨基糖苷类抗生素各论氨基糖苷类抗生素各论链霉素作用特点：链霉素作用特点：1.细菌对链霉素极易产生耐药性；细菌对链霉素极易产生耐药性；2.同类药之间有单向交叉耐药性同类药之间有单向交叉耐药性（链霉素（链霉素 卡那霉素卡那霉素 阿米卡星阿米卡星
8、小诺霉素）；小诺霉素）；3.对对G+有效但不及青霉素有效但不及青霉素G，对，对G-杆菌有较好的杆菌有较好的PAE；4.治疗鼠疫、土拉菌病作为治疗鼠疫、土拉菌病作为首选首选；5.对结核杆菌有较强的抗菌作用；对结核杆菌有较强的抗菌作用；6.不良反应中最易出现的是变态反应，最常见的是不良反应中最易出现的是变态反应，最常见的是耳毒性，其次是神经肌肉阻滞，肾毒性少见。耳毒性，其次是神经肌肉阻滞，肾毒性少见。第二节第二节 氨基糖苷类抗生素各论氨基糖苷类抗生素各论第二节第二节 氨基糖苷类抗生素各论氨基糖苷类抗生素各论654321NH2NH2AR1XOOOBO654321NH2NH2O含含2-脱氧链霉胺的氨基
9、糖苷类脱氧链霉胺的氨基糖苷类两类含两类含2-脱氧链霉胺的氨基糖苷类结构图脱氧链霉胺的氨基糖苷类结构图(A)4,5位被取代位被取代(B)4,6位被取代位被取代两类抗生素糖基上的氨基、羟基和甲基取代不同两类抗生素糖基上的氨基、羟基和甲基取代不同第二节第二节 氨基糖苷类抗生素各论氨基糖苷类抗生素各论4、5位被取代的含位被取代的含2-脱氧脱氧链霉胺的氨基糖甙类链霉胺的氨基糖甙类54OHHO-CH2CH2-R2HOR3H2NONH2NH2OHOR1OOCH2-NH2OHHOH2NOOCH2-NH2OHHOH2NOOmannoseCH2-NH2HOH2NOO R1 R2 R3NH2OHOHOHHHNH2O
10、H核糖霉素核糖霉素 利维霉素利维霉素巴龙霉素巴龙霉素新霉素新霉素BH第二节第二节 氨基糖苷类抗生素各论氨基糖苷类抗生素各论4，6位被取代的含位被取代的含2-脱氧脱氧链霉胺的氨基糖甙类链霉胺的氨基糖甙类3OH2NOOOCH3H2NCH2-OHHOOHR1R2CH2-NH2NH264天然产物天然产物CH3HN3H2NOHOOH2NOOCH3HOOHCH2-NH2NH2644CH3OHOOCH3HNHOOHCH2-NH2NH264OOH2NH2N庆大霉素庆大霉素西索米星西索米星R1R2OHOH卡那霉素卡那霉素ANH2OHHN2H卡那霉素卡那霉素B妥布霉素妥布霉素第二节第二节 氨基糖苷类抗生素各论氨基
11、糖苷类抗生素各论H2NCH3OO46NH2CH2-NH2OHHOHNCH3OHNOOHCH346NH2CH2-NH2R4R3R2OHR1HOCH2-OHH2NCH3OHNOOO半合成衍生物半合成衍生物丁胺卡那霉素丁胺卡那霉素 (阿米卡星阿米卡星)奈替米星奈替米星2oOH第二节第二节 氨基糖苷类抗生素各论氨基糖苷类抗生素各论名称名称金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌大肠杆菌大肠杆菌铜绿假单铜绿假单胞菌胞菌吲哚阳性变性杆菌吲哚阳性变性杆菌(ug/ml)新霉素新霉素 0.5 20.5 25 55 530 430 4链霉素链霉素 1 1 20 41 1 20 4庆大霉素庆大霉素 0.2 0.2 0.20.2
12、1.5 0.41.5 0.41.51.5妥布霉素妥布霉素 0.2 0.4 0.2 0.4 0.40.4 0.8 0.8阿米卡星阿米卡星 0.40.43 2 3 1.53 2 3 1.53 3奈替米星奈替米星 0.10.10.8 0.2 0.8 0.2 0.20.2 0.20.21212(ug/ml)大观霉素的体外活性大观霉素的体外活性 MIC(ugug/ml/ml）化脓性葡萄球菌肺炎球菌淋球菌大肠杆菌612812CH3OOHOHH3C-HNHOCH3OOONH含放线菌胺的氨基糖苷类含放线菌胺的氨基糖苷类第二节第二节 氨基糖苷类抗生素各论氨基糖苷类抗生素各论特点特点:对淋球菌有高度活性。对淋球菌
13、有高度活性。应用应用:对青霉素、四环素耐药或过敏的无并发症淋病。对青霉素、四环素耐药或过敏的无并发症淋病。第三节第三节 多粘菌素（多粘菌素（Polymyxins)6-M0DABThrDABDABDABXThrDABDABL-Leu6-M0=甲基辛酸甲基辛酸DAB=2，4-二氨基丁酸二氨基丁酸Thr=苏氨酸苏氨酸Leu=亮氨酸亮氨酸 =肽键（肽键（CO-NH）多粘菌素多粘菌素B（X=D-苯丙氨酸）苯丙氨酸）多粘菌素多粘菌素E（X=D-亮氨酸）亮氨酸）作用机制作用机制带正电荷的游离氨基酸，能与带正电荷的游离氨基酸，能与G-菌膜上菌膜上带负电荷的带负电荷的PO43-结合；亲脂链直接插入结合；亲脂链直接插入膜内脂肪链中，使膜表面积扩大，通透膜内脂肪链中，使膜表面积扩大，通透性增加，导致菌体内有效成分外漏，细性增加，导致菌体内有效成分外漏，细菌死亡。菌死亡。影响核质和核糖体功能。影响核质和核糖体功能。第三节第三节 多粘菌素（多粘菌素（Polymyxins)
