1、第第19 19章章 血液与造血系统用药血液与造血系统用药授课教师授课教师 周细根周细根井冈山大学医学院药理学教研室井冈山大学医学院药理学教研室常见血液造血系统疾病常见血液造血系统疾病凝血功能障碍性疾病凝血功能障碍性疾病血栓栓塞性疾病血栓栓塞性疾病贫血贫血白血病白血病作用于血液及造血系统的作用于血液及造血系统的药物药物v促凝血药促凝血药v抗凝血药抗凝血药v抗血小板药抗血小板药v促纤维蛋白溶解药促纤维蛋白溶解药v抗贫血药抗贫血药v促白细胞增生药促白细胞增生药v血容量扩充药血容量扩充药 前前 言言 机体的止血功能是由血小板、凝血系统、纤机体的止血功能是由血小板、凝血系统、纤溶系统和血管内皮系统共同作
2、用而完成。溶系统和血管内皮系统共同作用而完成。凝血与纤溶处于动态平衡状态：凝血与纤溶处于动态平衡状态：血液呈流体血液呈流体状态而循环于周身。状态而循环于周身。当这种平衡失调时：当这种平衡失调时：出血不止或形成栓塞，出血不止或形成栓塞，即止血与凝血障碍。即止血与凝血障碍。aa 胶原胶原激肽释放酶激肽释放酶aaaaaaaa纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白 内源性凝血途径内源性凝血途径Blood vessel injuryBlood vessel injury外源性凝血途径外源性凝血途径 Tissue injuryTissue injuryCa2+Ca2+PF3+Ca2+PF3凝血酶凝血酶Ti
3、ssue factor()+Ca2+抗血液凝固机制抗血液凝固机制 抗血液凝固物质抗血液凝固物质:如抗凝血酶如抗凝血酶(AT)(AT)、肝、肝素辅因子素辅因子，以及十余种抗凝血蛋白（如组，以及十余种抗凝血蛋白（如组织型纤溶酶原激活剂和内源性组织因子通路织型纤溶酶原激活剂和内源性组织因子通路抑制物等）。抑制物等）。内源性内源性 外源性外源性 X Xa Ca+，V，PL 凝血酶原凝血酶原 凝血酶凝血酶 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白（小分子量）（小分子量）聚合聚合 纤维蛋白凝块纤维蛋白凝块 溶解溶解AT 纤溶酶原纤溶酶原 纤溶酶纤溶酶 纤溶酶原激活剂纤溶酶原激活剂 HC第第1 1节促凝血药和
4、抗凝血药节促凝血药和抗凝血药一、促凝血药一、促凝血药血液凝固是一系列凝血因子经蛋白酶水血液凝固是一系列凝血因子经蛋白酶水解活化的级联反应过程，解活化的级联反应过程，促凝血药是促凝血药是用于治疗因凝血因子缺乏、血小板减少用于治疗因凝血因子缺乏、血小板减少或纤溶功能过强等所致凝血功能障碍的或纤溶功能过强等所致凝血功能障碍的一类药物。一类药物。维生素维生素K Kvitk1vitk1：来源于绿色植物：来源于绿色植物 vitk2vitk2：人体肠道细菌合成：人体肠道细菌合成 vitk3vitk3、vitk4vitk4均为人工合成均为人工合成（一）促进凝血因子活性的药物（一）促进凝血因子活性的药物 维生素
5、维生素K K作为羧化酶的辅酶参与凝血因子作为羧化酶的辅酶参与凝血因子、的合成。这些因子上的谷氨酸残基必的合成。这些因子上的谷氨酸残基必须在肝微粒体酶系统羧化酶的作用下形成须在肝微粒体酶系统羧化酶的作用下形成9 91212个个-羧谷氨酸，才能使这些因子具有羧谷氨酸，才能使这些因子具有与与CaCa2+2+结合结合的能力，并连接磷脂表面和调节蛋白，从而使这的能力，并连接磷脂表面和调节蛋白，从而使这些因子具有凝血活性。些因子具有凝血活性。在羧化反应中，氨醌型维生素在羧化反应中，氨醌型维生素K K被转为环氧被转为环氧型维生素型维生素K K，后者在，后者在NADHNADH作用下还原为氢醌型，作用下还原为氢
6、醌型，继续参与羧化反应。继续参与羧化反应。维生素维生素K K缺乏或环氧化物还原反应受阻（被缺乏或环氧化物还原反应受阻（被香豆素类），因子香豆素类），因子、合成停留于前合成停留于前体状态，凝血酶原时间延长，引起出血。体状态，凝血酶原时间延长，引起出血。【药理作用药理作用】维生素维生素K K作用示意图作用示意图 氢醌型氢醌型VkVk环氧型环氧型VkVk1.1.维生素维生素K K缺乏所致的出血：缺乏所致的出血：吸收障碍：吸收障碍：如梗阻性黄疸、胆瘘、肝病及慢性腹泻病。如梗阻性黄疸、胆瘘、肝病及慢性腹泻病。合成障碍：合成障碍：新生儿、早产儿及长期服用广谱抗生素患者。新生儿、早产儿及长期服用广谱抗生素患
7、者。缺乏产维生素缺乏产维生素K K的大肠埃希菌。的大肠埃希菌。2.2.某些抗凝药过量时引起的出血：某些抗凝药过量时引起的出血：双香豆素、水杨酸类。双香豆素、水杨酸类。3.3.其他其他:维生素维生素K K1 1 或或K K3 3肌注可有解痉、止痛作用，故可肌注可有解痉、止痛作用，故可用于胆石症、胆道蛔虫病所致的胆绞痛。用于胆石症、胆道蛔虫病所致的胆绞痛。【临床应用临床应用】【不良反应【不良反应】v胃肠反应胃肠反应:维生素维生素K K3 3、K K4 4口服引起恶心、呕吐口服引起恶心、呕吐v溶血性贫血溶血性贫血:较大剂量维生素较大剂量维生素K K3 3、K K4 4可致新生儿和可致新生儿和早产儿诱
8、发高胆红素血症、黄疸和溶血性贫血。早产儿诱发高胆红素血症、黄疸和溶血性贫血。G6PDG6PD缺乏的病人也可诱发溶血性贫血。缺乏的病人也可诱发溶血性贫血。v其他其他:维生素维生素K K1 1迅速静注可产生潮红、呼吸困难、迅速静注可产生潮红、呼吸困难、胸痛、虚脱等症，一般以胸痛、虚脱等症，一般以肌注肌注为宜，如须静注给药为宜，如须静注给药则缓慢注入。则缓慢注入。（二）凝血因子制剂 凝血因子制剂是从健康人或动物血凝血因子制剂是从健康人或动物血液中提取、分离、纯化、冻干而制得的液中提取、分离、纯化、冻干而制得的含有各种凝血因子的制剂，主要用于凝含有各种凝血因子的制剂，主要用于凝血因子缺乏时的替代或补充
9、疗法。血因子缺乏时的替代或补充疗法。凝血酶原复合物凝血酶原复合物 由健康人静脉血分离和浓缩制得的含由健康人静脉血分离和浓缩制得的含有凝血因子有凝血因子、凝血因子、凝血因子、凝血因子、凝血因子、凝血因子凝血因子等凝血因子的混合制剂。等凝血因子的混合制剂。临床上主要用于治疗乙型血友病（先临床上主要用于治疗乙型血友病（先天性凝血因子天性凝血因子缺乏）、严重肝脏疾病、缺乏）、严重肝脏疾病、口服香豆素类抗凝剂过量和维生素口服香豆素类抗凝剂过量和维生素K K依赖依赖性凝血因子缺乏等引起的出血，也可用于性凝血因子缺乏等引起的出血，也可用于预防。预防。抗血友病球蛋白抗血友病球蛋白 由新鲜冰冻健康人血浆或新鲜血
10、浆由新鲜冰冻健康人血浆或新鲜血浆制得，主要成分为凝血因子制得，主要成分为凝血因子。临床主要用于甲型血友病的治疗，临床主要用于甲型血友病的治疗，也可用于严重肝病、也可用于严重肝病、DICDIC和系统性红斑狼和系统性红斑狼疮等引起的获得性凝血因子疮等引起的获得性凝血因子缺乏症。缺乏症。氨甲环酸氨甲环酸 竞争性阻断纤溶酶原与纤维蛋白结合，防止纤竞争性阻断纤溶酶原与纤维蛋白结合，防止纤溶酶原被纤溶酶原激活物激活；高浓度时直接抑制溶酶原被纤溶酶原激活物激活；高浓度时直接抑制纤溶酶活性。纤溶酶活性。用于纤溶系统亢进引起的各种出血用于纤溶系统亢进引起的各种出血：如肺、肝、肾上腺等脏器外伤或手术时的出血如肺、
11、肝、肾上腺等脏器外伤或手术时的出血 某些抗凝药过量时引起的出血：某些抗凝药过量时引起的出血：链激酶、尿激酶链激酶、尿激酶（三）抗纤维蛋白溶解药（三）抗纤维蛋白溶解药 内源性内源性 外源性外源性 X Xa Ca+，V，PL 凝血酶原凝血酶原 凝血酶凝血酶 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白（小分子量）（小分子量）聚合聚合 纤维蛋白凝块纤维蛋白凝块 溶解溶解AT 纤溶酶原纤溶酶原 纤溶酶纤溶酶 纤溶酶原激活剂纤溶酶原激活剂 HC氨甲环酸氨甲环酸小剂量小剂量氨甲环酸氨甲环酸大剂量大剂量酚磺乙胺酚磺乙胺(止血敏止血敏)促进血小板增生促进血小板增生,增强其粘附性和聚集性增强其粘附性和聚集性 促进血小
12、板释放凝血活性物质促进血小板释放凝血活性物质 降低血管通透性降低血管通透性 防治手术出血、内脏出血、血小板减少性紫防治手术出血、内脏出血、血小板减少性紫癜及过敏性紫癜癜及过敏性紫癜.垂体后叶素垂体后叶素:直接收缩血管直接收缩血管,作用迅速强大作用迅速强大.（四）作用于血管的促凝药（四）作用于血管的促凝药（五）局部止血药（五）局部止血药 凝血酶凝血酶 直接作用于血液中纤维蛋白原，使其直接作用于血液中纤维蛋白原，使其转变为纤维蛋白，加速血液凝固而迅速发转变为纤维蛋白，加速血液凝固而迅速发挥止血作用。此外，还能促进上皮细胞的挥止血作用。此外，还能促进上皮细胞的有丝分裂，加速创伤愈合。局部用有丝分裂，
13、加速创伤愈合。局部用2-32-3分分钟即可产生止血效果。钟即可产生止血效果。结扎困难的小血管出血、毛细血管以结扎困难的小血管出血、毛细血管以及实质性脏器出血。外伤国、手术、口腔、及实质性脏器出血。外伤国、手术、口腔、消化道及泌尿道等部位止血。消化道及泌尿道等部位止血。第第2 2节节 抗抗 凝凝 血血 药药抗凝血药是一类通过抗凝血药是一类通过干扰干扰机体机体生理性凝生理性凝血过程血过程而阻止血液凝固的药物。而阻止血液凝固的药物。临床主要用于防止血栓形成和阻止已经临床主要用于防止血栓形成和阻止已经形成的血栓进一步发展。形成的血栓进一步发展。抗凝血药的分类抗凝血药的分类一、体内外抗凝血药：一、体内外
14、抗凝血药：肝素肝素、低分子肝素、低分子肝素二、体内抗凝血药：二、体内抗凝血药：香豆素类（香豆素类（双香豆素双香豆素、华法林、新抗凝）、华法林、新抗凝）三、三、用于用于体外抗凝血药：体外抗凝血药：枸橼酸钠枸橼酸钠强酸性，带有大量负电荷且与其抗凝作用有关。强酸性，带有大量负电荷且与其抗凝作用有关。肝素（肝素（eparin）l葡糖醛酸和葡糖醛酸和N-乙酰葡糖胺残基交替排列乙酰葡糖胺残基交替排列形成的硫酸化的糖胺聚糖的混合物形成的硫酸化的糖胺聚糖的混合物.l分子量为分子量为530 kDa，平均，平均12 kDal药用肝素由猪小肠粘膜和牛肺提取药用肝素由猪小肠粘膜和牛肺提取1.1.抗凝血作用抗凝血作用:
15、体内、体外体内、体外均有强大的抗凝血作用，均有强大的抗凝血作用，作用发挥作用发挥迅速迅速。防止凝血酶原变为凝血酶防止凝血酶原变为凝血酶抑制凝血酶，妨碍纤维蛋白原变成纤维蛋白抑制凝血酶，妨碍纤维蛋白原变成纤维蛋白 阻止血小板凝聚和粘附。阻止血小板凝聚和粘附。2.2.降低血脂降低血脂 降低降低CMCM和和VLDLVLDL。【药理作用药理作用】1.与与AT结合，增强结合，增强AT与凝血酶的亲和力与凝血酶的亲和力,加速其灭活。加速其灭活。肝素肝素+AT 肝素肝素-AT复合物复合物 AT暴露精氨酸活性位点暴露精氨酸活性位点 灭活丝氨酸蛋白酶灭活丝氨酸蛋白酶 【作用机制作用机制】aa 胶原胶原激肽释放酶激
16、肽释放酶aaaaaaaa纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白 内源性凝血途径内源性凝血途径Blood vessel injuryBlood vessel injury外源性凝血途径外源性凝血途径 Tissue injuryTissue injuryCa2+Ca2+PF3+Ca2+PF3凝血酶凝血酶Tissue factor()+肝素肝素Ca2+2.2.高浓度时与高浓度时与HCHC结合，增强结合，增强HCHC的抗凝作用。的抗凝作用。HCHC凝血酶凝血酶(1:1)(1:1)灭活凝血酶灭活凝血酶3.3.促血管内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活剂（促血管内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活剂（t-PAt-PA
17、）和内源性组织因子通路抑制物（和内源性组织因子通路抑制物（TFPITFPI）。）。、口服给药均无效、口服给药均无效,皮下注射吸收差皮下注射吸收差.、肌内注射可发生局部血肿。、肌内注射可发生局部血肿。常静脉给药常静脉给药、t t1/21/2 12 h 12 h，可随剂量增加而延长。，可随剂量增加而延长。【体内过程体内过程】1.1.血栓栓塞性疾病血栓栓塞性疾病:主要利用肝素的体内抗凝作用防主要利用肝素的体内抗凝作用防 止血栓的形成和扩展。止血栓的形成和扩展。2.2.弥漫性血管内凝血（弥漫性血管内凝血（DIC):DIC):早期应用肝素能防止早期应用肝素能防止 纤维蛋白原和凝血因子的耗竭，作为急救措施
18、。纤维蛋白原和凝血因子的耗竭，作为急救措施。3.3.手术中抗凝手术中抗凝:心血管手术、心导管、血液透析等。心血管手术、心导管、血液透析等。4.4.体外抗凝体外抗凝:输血时预防血液凝固及血库保存鲜血等。输血时预防血液凝固及血库保存鲜血等。【临床应用临床应用】自发性出血自发性出血 防治：适当控制剂量及严密监测患者的凝血时间或防治：适当控制剂量及严密监测患者的凝血时间或活化的部分凝血激酶时间活化的部分凝血激酶时间(APTT)(APTT)。治疗：轻度过量，停药即可。出血严重，静脉注射治疗：轻度过量，停药即可。出血严重，静脉注射血小板减少症血小板减少症过敏反应过敏反应:皮疹皮疹,哮喘发热等哮喘发热等.其
19、他其他:长期使用可发生暂时性秃发、孕妇发生骨质疏松长期使用可发生暂时性秃发、孕妇发生骨质疏松 和自发性骨折和自发性骨折【不良反应不良反应】硫酸鱼精蛋白硫酸鱼精蛋白鱼精蛋白鱼精蛋白(protamin(protamin)是从雄性鱼类的生殖细胞内提出是从雄性鱼类的生殖细胞内提出的，呈强碱性，在体内能与带强酸的，呈强碱性，在体内能与带强酸性的肝素结合，使其失去抗凝能力。性的肝素结合，使其失去抗凝能力。低相对分子质量肝素低相对分子质量肝素()LMWHLMWH是是2020世纪世纪7070年代发展起来的一种新型抗凝年代发展起来的一种新型抗凝血药物。血药物。目前临床常用的目前临床常用的LMWHLMWH制剂有：
20、制剂有：依诺肝素（依诺肝素（enoxaparmenoxaparm），替地肝素（），替地肝素（tedelparintedelparin）弗希肝素（弗希肝素（fraxiparinfraxiparin），洛吉肝素（），洛吉肝素（logiparinlogiparin）洛莫肝素（洛莫肝素（lomoparinlomoparin）等。）等。分子质量小于分子质量小于70007000。引起出血的危险性相对减少：引起出血的危险性相对减少：因其抗因子因其抗因子a a与与a a活性比值明显增加，抗血栓作用增强，而对活性比值明显增加，抗血栓作用增强，而对APTTAPTT仅轻度仅轻度延长，出血危险减少。延长，出血危险减少
21、。生物利用度高，半衰期长，体内不易清除。生物利用度高，半衰期长，体内不易清除。对血小板影响小：对血小板影响小：由于分子量小，较少受由于分子量小，较少受PFPF4 4的抑制，的抑制，不易引起血小板减少。不易引起血小板减少。逐渐取代普通肝素用于临床逐渐取代普通肝素用于临床【作用特点作用特点】香豆素类（香豆素类（Coumarin)华法林（华法林（warfarinwarfarin，苄丙酮香豆素），苄丙酮香豆素）双香豆素（双香豆素（dicoumaroldicoumarol）醋硝香豆素（醋硝香豆素（acenocoumarolacenocoumarol，新抗凝），新抗凝）均具有均具有4-4-羟基香豆素的基本
22、结构，口服有羟基香豆素的基本结构，口服有效，故又称口服抗凝血药。效，故又称口服抗凝血药。、VitK(环氧型）环氧型）VitK(氢醌型）氢醌型）环氧还原酶环氧还原酶无活性无活性有活性有活性羧化酶羧化酶香豆素类香豆素类 X香豆素类香豆素类抗凝血机制抗凝血机制 a、a、a、a【作用特点作用特点】1.1.口服有效，作用时间较长。口服有效，作用时间较长。2.2.显效慢，作用过于持久，不易控制。显效慢，作用过于持久，不易控制。3.3.对需快速抗凝者则应先用对需快速抗凝者则应先用heparinheparin发挥发挥治疗作用后再用香豆素类药物维持疗效。治疗作用后再用香豆素类药物维持疗效。1.1.过量易致过量易
23、致自发性出血自发性出血，可累及机体的所有脏器，可累及机体的所有脏器，最严重者为颅内出血。最严重者为颅内出血。2.2.胃肠道反应、粒细胞增多等。胃肠道反应、粒细胞增多等。【】预防预防1.1.轻度出血者减量或停药可以缓解。轻度出血者减量或停药可以缓解。2.2.注意调整剂量，如用量过大引起出血时，应立注意调整剂量，如用量过大引起出血时，应立即停药和缓慢静脉注射大量维生素即停药和缓慢静脉注射大量维生素K K或输新鲜血。或输新鲜血。v为体外抗凝药，其酸根与为体外抗凝药，其酸根与CaCa2+2+可形成难解离可形成难解离的可溶性络合物，导致血中的可溶性络合物，导致血中CaCa2+2+浓度降低。浓度降低。v仅
24、用于体外抗凝。主要用于贮存和输血时的仅用于体外抗凝。主要用于贮存和输血时的抗凝，抗凝，是库血保养液的主要成分之一。是库血保养液的主要成分之一。抑制血小板代谢的药物抑制血小板代谢的药物阻碍阻碍ADPADP介导的血小板活化的药物介导的血小板活化的药物 血小板膜糖蛋白血小板膜糖蛋白(GP)(GP)b b/a a受体阻断受体阻断药药 抗血小板药是能抑制血小板粘附、聚集以及抗血小板药是能抑制血小板粘附、聚集以及释放等功能，防止血栓的形成，释放等功能，防止血栓的形成，用于防治心脏或用于防治心脏或脑缺血性疾病、外周血栓栓塞性疾病的药物。脑缺血性疾病、外周血栓栓塞性疾病的药物。一、抗血小板药一、抗血小板药1.
25、1.环氧化酶抑制药环氧化酶抑制药 阿司匹林阿司匹林2.TXA2.TXA2 2合成酶抑制药和合成酶抑制药和TXATXA2 2受体阻断药受体阻断药 利多格雷利多格雷3.3.前列腺素类前列腺素类 依前列醇依前列醇4.4.磷酸二酯酶抑制药磷酸二酯酶抑制药 双嘧达莫双嘧达莫（一）抑制血小板代谢的药物抑制血小板代谢的药物血小板膜磷脂血小板膜磷脂磷脂酶磷脂酶A2花生四烯酸花生四烯酸PGG2+PGH2环氧酶环氧酶TXA2TXA2合成酶合成酶血小板聚集血小板聚集cAMP PGI2 花生四烯酸花生四烯酸 血小板环氧化酶血小板环氧化酶 内皮细胞环氧化酶内皮细胞环氧化酶 PG环过氧化物环过氧化物 血栓素血栓素A2合成
26、酶合成酶 前列环素合成酶前列环素合成酶 TXA2 P血小板聚集血小板聚集阿司匹林阿司匹林阿司匹林抑制阿司匹林抑制环氧化酶环氧化酶,可同时抑制前列环素可同时抑制前列环素（PGIPGI2 2）和血栓素）和血栓素A A2 2(TXA(TXA2 2)的生成的生成 ，但两者对，但两者对血小板功能的影响却相反。血小板功能的影响却相反。为什么临床研究结果会是阿司匹林可为什么临床研究结果会是阿司匹林可 防治血栓栓塞性疾病而不是促血栓形成防治血栓栓塞性疾病而不是促血栓形成?花生四烯酸花生四烯酸 血小板环氧化酶血小板环氧化酶 内皮细胞环氧化酶内皮细胞环氧化酶 PG环过氧化物环过氧化物 血栓素血栓素A2合成酶合成酶
27、 前列环素合成酶前列环素合成酶 TXA2 PGI2 cAMP 血小板聚集血小板聚集小剂量阿司匹林小剂量阿司匹林(-)大剂量阿司匹林大剂量阿司匹林(-)阿司匹林阿司匹林 小剂量的阿司匹林仅抑制血小板中环氧化酶活性，小剂量的阿司匹林仅抑制血小板中环氧化酶活性，抑制抑制TXATXA2 2的形成，而对血管内皮细胞环氧化酶活性抑的形成，而对血管内皮细胞环氧化酶活性抑制作用弱制作用弱,对对PGIPGI2 2的形成影响小的形成影响小 故临故临 床常采用床常采用小剂量小剂量的阿司匹林的阿司匹林防治血栓栓塞性防治血栓栓塞性疾病疾病,如心如心 肌梗死、脑梗死、深静脉血形成、肺梗死肌梗死、脑梗死、深静脉血形成、肺梗
28、死等。及等。及溶栓疗法的辅助用药溶栓疗法的辅助用药其他抗血小板药其他抗血小板药利多格雷利多格雷ridogrelridogrel 直接干扰直接干扰TXATXA2 2的合成的合成 急性心梗死、心绞痛、缺血性脑卒中急性心梗死、心绞痛、缺血性脑卒中 依前列醇依前列醇epoprostanolepoprostanol PGI PGI2 2 活性最强的血小板聚集抑制药活性最强的血小板聚集抑制药 半衰期短，不稳定，引起明显的低血压。半衰期短，不稳定，引起明显的低血压。双嘧达莫双嘧达莫dipyridamoledipyridamole 潘生丁潘生丁 抑制磷酸二酯酶，抑制腺苷再摄取，抑制血小板环抑制磷酸二酯酶，抑制
29、腺苷再摄取，抑制血小板环加氧酶，加氧酶，TXATXA2 2生成减少，并能增强内源性生成减少，并能增强内源性PGIPGI2 2活性。活性。血小板膜磷脂血小板膜磷脂磷脂酶磷脂酶A2花生四烯酸花生四烯酸PGG2+PGH2环氧酶环氧酶TXA2TXA2合成酶合成酶Ridogrel血小板聚集血小板聚集cAMP PGI2 dipyridamole磷酸二酯酶磷酸二酯酶Aspirin噻氯匹定噻氯匹定 ticlopidineticlopidine 抑制抑制ADPADP诱导血小板诱导血小板GPb/aGPb/a上纤维蛋白原结合上纤维蛋白原结合位点的暴露位点的暴露 抑制抑制ADPADP诱导的颗粒分泌诱导的颗粒分泌，抑制
30、血管壁损伤的粘，抑制血管壁损伤的粘附反应附反应 拮抗拮抗ADPADP对血小板腺苷酸环化酶的抑制作用对血小板腺苷酸环化酶的抑制作用 用于血栓栓塞性疾病，外周血管闭塞性疾病等用于血栓栓塞性疾病，外周血管闭塞性疾病等 用药三个月内有抑制骨髓的可能，用药三个月内有抑制骨髓的可能，注意血象的变化注意血象的变化！（二）阻碍（二）阻碍ADPADP介导的血小板活化的药物介导的血小板活化的药物（三）（三）血小板膜糖蛋白血小板膜糖蛋白(GPb/a)受体阻断药受体阻断药阿伯西马阿伯西马abciximababciximab 竞争性、特异性阻断纤维蛋白原与竞争性、特异性阻断纤维蛋白原与 GPb/aGPb/a结合，抗血小
31、板聚集结合，抗血小板聚集二、纤维蛋白溶解药二、纤维蛋白溶解药 纤维蛋白溶解药可使纤维蛋白溶酶原转纤维蛋白溶解药可使纤维蛋白溶酶原转变为纤维蛋白溶酶，后者迅速水解纤维蛋白变为纤维蛋白溶酶，后者迅速水解纤维蛋白和纤维蛋白原，导致血栓溶解，故又称血栓和纤维蛋白原，导致血栓溶解，故又称血栓溶解药。常用的药物有溶解药。常用的药物有链激酶链激酶、尿激酶尿激酶 和组织型纤溶酶原激活剂。组织型纤溶酶原激活剂。链激酶链激酶(streptokinase,SK)由由-溶血性链球菌培养液提出的一种蛋白质，有一定的抗原性溶血性链球菌培养液提出的一种蛋白质，有一定的抗原性 渗透入血栓内部渗透入血栓内部 SK-纤溶酶原复合
32、物纤溶酶原复合物复合物中纤溶酶原构象改变复合物中纤溶酶原构象改变 具有活性的具有活性的SK-纤溶酶复合物纤溶酶复合物 激活游离的纤溶酶原激活游离的纤溶酶原 纤溶酶纤溶酶 纤维蛋白凝块溶解纤维蛋白凝块溶解尿激酶尿激酶(urokinase,UK)直接激活纤溶酶原，需大剂量才发挥溶栓作用直接激活纤溶酶原，需大剂量才发挥溶栓作用由人肾细胞合成，可从尿中或肾细胞组织培养液中分离获得由人肾细胞合成，可从尿中或肾细胞组织培养液中分离获得 无抗原性，不引起过敏反应。但价格昂贵，主无抗原性，不引起过敏反应。但价格昂贵，主要用于对要用于对SK过敏者。过敏者。第一代溶栓药第一代溶栓药 链激酶链激酶 尿激酶尿激酶来源
33、来源 溶血性链球菌培养液中提取溶血性链球菌培养液中提取 人尿或肾细胞培养液中提取人尿或肾细胞培养液中提取溶栓机制溶栓机制 间接激活纤溶酶原间接激活纤溶酶原 直接激活纤溶酶原直接激活纤溶酶原抗原性抗原性 有有 无无临床应用临床应用 急性血栓栓塞性疾病急性血栓栓塞性疾病，如急性心肌梗死、，如急性心肌梗死、脑梗死等，脑梗死等，发病发病6小时内应用小时内应用，溶栓效果最佳，溶栓效果最佳不良反应不良反应 自发性出血自发性出血 自发性出血自发性出血 过敏反应过敏反应【禁忌证禁忌证】活动性出血三个月内，有脑出血史，活动性出血三个月内，有脑出血史，新近手术史（新近手术史（33天）。天）。有出血倾向，胃、十二指
34、肠溃疡，分有出血倾向，胃、十二指肠溃疡，分娩未满四周，严重高血压患者。娩未满四周，严重高血压患者。重组组织纤溶酶原激活剂（重组组织纤溶酶原激活剂（rtrt-PA-PA）v为选择性纤维蛋白溶栓药为选择性纤维蛋白溶栓药:对血栓中的纤溶酶原激活作用对血浆中对血栓中的纤溶酶原激活作用对血浆中纤溶酶原激活作用。纤溶酶原激活作用。因此低纤维蛋白原状态和出血危险性相对较低。因此低纤维蛋白原状态和出血危险性相对较低。v t-PAt-PA是人体正常成份，不引起过敏反应；是人体正常成份，不引起过敏反应；v 溶栓速度较快，是目前较理想的溶栓药。溶栓速度较快，是目前较理想的溶栓药。常用抗凝血药比较常用抗凝血药比较 药
35、药 物物 阿司匹林阿司匹林 肝肝 素素 双香豆素双香豆素 链链/尿激酶尿激酶作用机理作用机理 抑制环氧酶抑制环氧酶 TXATXA2 2减少减少 增敏增敏ATAT 灭活因子灭活因子干扰干扰 活化活化 加速纤维加速纤维 蛋白溶解蛋白溶解 作用特点作用特点 体外无抗体外无抗 凝作用凝作用 强大体内强大体内外抗凝血外抗凝血口服生效慢口服生效慢 维持时间长维持时间长 生效快生效快 临床应用临床应用 防止冠脉防止冠脉及脑血栓及脑血栓形成形成 血管栓塞血管栓塞 DICDIC早期早期 体外抗凝体外抗凝防治血栓防治血栓栓塞性疾栓塞性疾病病 急性肺栓急性肺栓塞和深部塞和深部静脉血栓静脉血栓 过量解药过量解药 输入
36、血小板输入血小板 维生素维生素 鱼精蛋白鱼精蛋白 维生素维生素输新鲜血输新鲜血 氨甲苯酸氨甲苯酸 新鲜血浆新鲜血浆 贫血是一个症状，临床常见的有：贫血是一个症状，临床常见的有：缺铁性贫血缺铁性贫血 补充铁剂治疗补充铁剂治疗巨幼红细胞性贫血巨幼红细胞性贫血 分别选用叶酸和分别选用叶酸和 维生素维生素B B1212治疗治疗再生障碍性贫血再生障碍性贫血 采用同化激素和中西医采用同化激素和中西医 结合疗法结合疗法第第3 3节节 抗贫血药抗贫血药一、铁制剂一、铁制剂 血红蛋白（血红蛋白（HbHb）由珠蛋白（）由珠蛋白（globinglobin)和亚铁血和亚铁血红素（红素（hemeheme)组成珠蛋白是由
37、两个组成珠蛋白是由两个亚基和两个亚基和两个亚基构成的四聚体，每个亚基含一分子亚基构成的四聚体，每个亚基含一分子亚铁亚铁血血红素。红素。长期病理性失血，吸收不良，机体需铁量增长期病理性失血，吸收不良，机体需铁量增加和红细胞大量破坏等会造成缺铁而贫血，应补加和红细胞大量破坏等会造成缺铁而贫血，应补充铁剂。充铁剂。口服剂：口服剂：硫酸亚铁硫酸亚铁 枸橼酸铁铵枸橼酸铁铵 富马酸亚铁富马酸亚铁 注射剂：注射剂：右旋糖酐铁右旋糖酐铁 山梨醇铁山梨醇铁 【体内过程【体内过程】吸收吸收 口服铁剂主要以亚铁形式在十二指肠和口服铁剂主要以亚铁形式在十二指肠和 空肠上段吸收，受多种因素的影响：空肠上段吸收，受多种因
38、素的影响：胃胃 酸、维生素酸、维生素C C及食物中的还原物质（果及食物中的还原物质（果 糖、半胱氨酸等）糖、半胱氨酸等）促进铁的吸收；促进铁的吸收；胃酸胃酸 缺乏或缺铜缺乏或缺铜等妨碍铁的吸收。等妨碍铁的吸收。转运转运 亚铁吸收入血后，氧化为高铁，并与血亚铁吸收入血后，氧化为高铁，并与血 浆中浆中 转铁蛋白结合成铁蛋白，输送到各转铁蛋白结合成铁蛋白，输送到各 储铁组织。在骨髓，铁进入幼红细胞储铁组织。在骨髓，铁进入幼红细胞 内，形成血红蛋白。内，形成血红蛋白。转铁蛋白转铁蛋白铁结合位点铁结合位点转铁蛋白受体转铁蛋白受体转铁蛋白转铁蛋白Fe+易于吸收，易于吸收，Fe+在酸性环境中可被还原为在酸性
39、环境中可被还原为Fe+，合用合用VitVit C C 可促进其吸收可促进其吸收影响吸收：胃酸缺乏，磷酸盐，草酸盐，鞣酸等物资减少吸收影响吸收：胃酸缺乏，磷酸盐，草酸盐，鞣酸等物资减少吸收抗酸药，四环素合用不利其吸收抗酸药，四环素合用不利其吸收分布与贮存分布与贮存 血红蛋白中的铁占总铁的血红蛋白中的铁占总铁的6070%6070%。肝、脾、肝、脾、骨髓为机体的贮铁组织。骨髓为机体的贮铁组织。排泄排泄肠道、皮肤等含铁细胞的脱落是铁的主要排肠道、皮肤等含铁细胞的脱落是铁的主要排泄途径，少量也可由胆汁、尿、汗中排出。泄途径，少量也可由胆汁、尿、汗中排出。【药理作用【药理作用】口服铁剂后口服铁剂后5105
40、10天网织红细胞开始上天网织红细胞开始上升，升，10 1410 14天达高峰，天达高峰，2 2周后血红蛋白开周后血红蛋白开始上升，平均始上升，平均2 2个月恢复。个月恢复。为了预防复发，为了预防复发，必须补足贮存铁必须补足贮存铁，即，即血红蛋白正常后减半继续服药血红蛋白正常后减半继续服药2323月，月，6 6个个月时可复治月时可复治3434周。周。【临床应用【临床应用】治疗缺铁性贫血：治疗缺铁性贫血：口服铁剂中，口服铁剂中，硫酸亚铁吸收最好硫酸亚铁吸收最好，不良反应少，不良反应少，价格便宜，是首选铁剂。价格便宜，是首选铁剂。枸橼酸铁铵为三价铁剂，吸收慢，但可制成糖浆枸橼酸铁铵为三价铁剂，吸收慢
41、，但可制成糖浆剂供儿童和不能吞服片剂的成人用。剂供儿童和不能吞服片剂的成人用。注射铁剂是右旋糖酐铁。注射铁剂是右旋糖酐铁。v连续用药周连续用药周b b接近正常，但体内贮铁量的接近正常，但体内贮铁量的恢复需较长时间。恢复需较长时间。【不良反应【不良反应】1、胃肠反应。便秘，粪便呈褐黑色。、胃肠反应。便秘，粪便呈褐黑色。2、过敏反应、过敏反应，注射铁剂可引起局部疼痛，注射铁剂可引起局部疼痛3、急性中毒：、急性中毒：小儿误服小儿误服1克以上铁剂可引起，表现为坏克以上铁剂可引起，表现为坏 死性胃肠炎，恶心，呕吐，腹痛，血性腹泻，死性胃肠炎，恶心，呕吐，腹痛，血性腹泻，昏迷，休克，惊厥，死亡等。昏迷，休
42、克，惊厥，死亡等。救治：救治：去铁胺（络合剂）、导泻、洗胃去铁胺（络合剂）、导泻、洗胃 对症处理。对症处理。二、维生素类二、维生素类叶酸类叶酸类叶酸（叶酸（folic acidfolic acid）是由喋啶核、对氨）是由喋啶核、对氨苯甲酸及谷氨酸三部分组成。广泛存在苯甲酸及谷氨酸三部分组成。广泛存在于动、植物性食品中。于动、植物性食品中。叶酸化构【体内过程【体内过程】正常机体每日最低需要叶酸正常机体每日最低需要叶酸50g50g，食物中，食物中每天有每天有5050200g200g叶酸在十二指肠和空肠叶酸在十二指肠和空肠上段吸收，妊娠妇女可增至上段吸收，妊娠妇女可增至300300400g400g。
43、食物中叶酸多为聚谷氨酸形式，吸收前必食物中叶酸多为聚谷氨酸形式，吸收前必须在肠粘膜经须在肠粘膜经-L-L-谷胺酰转移酶（谷胺酰转移酶（-L-L-glutamyl transferaseglutamyl transferase）水解成单谷氨酸）水解成单谷氨酸形式，并经还原和移甲基作用形成形式，并经还原和移甲基作用形成5-5-甲基甲基四氢叶酸（四氢叶酸（5-CH5-CH3 3H H4 4PteGluPteGlu）后才吸收入肝）后才吸收入肝及血液，广泛分布于体内。经尿和胆汁排及血液，广泛分布于体内。经尿和胆汁排出。出。食物中叶酸和叶酸制剂进入体内被还原和甲基化食物中叶酸和叶酸制剂进入体内被还原和甲基
44、化为具有活性的为具有活性的5-5-甲基四氢叶酸甲基四氢叶酸（5-CH3H4PteGlu5-CH3H4PteGlu）。进）。进入细胞后入细胞后5-CH3H4PteGlu5-CH3H4PteGlu作为甲基供给体使维生素作为甲基供给体使维生素B12B12转成转成甲基甲基B12B12，而自身变为，而自身变为四氢叶酸四氢叶酸（H4PteGluH4PteGlu），后），后者能与多种一碳单位结合成四氢叶酸类辅酶，传递一者能与多种一碳单位结合成四氢叶酸类辅酶，传递一碳单位，参与体内多种生化代谢，包括碳单位，参与体内多种生化代谢，包括嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸的从头合成；的从头合成；从尿嘧啶脱氧核苷酸（从尿嘧啶脱氧核
45、苷酸（dUMPdUMP）合成胸）合成胸嘧啶脱氧核苷酸嘧啶脱氧核苷酸（dTMPdTMP）；）；促进某些氨基酸的互变。促进某些氨基酸的互变。当叶酸缺乏时，上述代谢障碍，其中最为明显的当叶酸缺乏时，上述代谢障碍，其中最为明显的是是dTMPdTMP合成受阻，导致合成受阻，导致DNADNA合成障碍，细胞有丝分裂减合成障碍，细胞有丝分裂减少。由于对少。由于对RNARNA和蛋白质合成影响较少，使血细胞和蛋白质合成影响较少，使血细胞RNARNA：DNADNA比率增高，出现巨幼红细胞性贫血。消化道上皮增比率增高，出现巨幼红细胞性贫血。消化道上皮增殖受抑制，出现舌炎、腹泻。殖受抑制，出现舌炎、腹泻。【药理作用【药
46、理作用】叶酸和维生素叶酸和维生素B B1212作用机制作用机制叶酸叶酸5-甲基四甲基四氢叶酸氢叶酸还原还原 甲基化甲基化四氢叶酸四氢叶酸辅酶辅酶F F传递一碳基团传递一碳基团dUMP dTMPB12CH3B12一碳基团一碳基团叶酸缺乏叶酸缺乏B12缺乏缺乏DNADNA合成障碍合成障碍巨幼红细胞性贫血巨幼红细胞性贫血【临床应用【临床应用】作为补充治疗用于各种原因所致巨幼红细作为补充治疗用于各种原因所致巨幼红细胞性贫血。与维生素胞性贫血。与维生素B B1212合用效果更好。合用效果更好。（1 1）甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、甲氧苄氨嘧啶）甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、甲氧苄氨嘧啶等所致巨幼红细胞性贫血，由于二氢叶酸
47、等所致巨幼红细胞性贫血，由于二氢叶酸还原酶抑制，应用叶酸无效，需用甲酰四还原酶抑制，应用叶酸无效，需用甲酰四氢叶酸钙（氢叶酸钙（calcium leucovorincalcium leucovorin）治疗。）治疗。（2 2）对维生素）对维生素B B1212缺乏所致缺乏所致“恶性贫血恶性贫血”，大剂量叶酸治疗可纠正血象，但不能改善大剂量叶酸治疗可纠正血象，但不能改善神经症状。神经症状。维生素维生素B B1212（vitamin Bvitamin B1212）为含钴复合物，广泛存在于动物内脏、牛奶、为含钴复合物，广泛存在于动物内脏、牛奶、蛋黄中。钴原子带有各种配体如蛋黄中。钴原子带有各种配体如-
48、CN-CN，-OH-OH，-CH3CH3和和5-5-脱氧腺苷基，因而有氰钴胺、羟钴脱氧腺苷基，因而有氰钴胺、羟钴胺、甲钴胺和胺、甲钴胺和5-5-脱氧腺苷钴胺等维生素脱氧腺苷钴胺等维生素B12B12同类物。药用维生素同类物。药用维生素B12B12为氰钴胺、羟钴胺，为氰钴胺、羟钴胺，性质稳定。体内具有辅酶活性的维生素性质稳定。体内具有辅酶活性的维生素B12B12为为甲钴胺和甲钴胺和5-5-脱氧腺苷钴胺。脱氧腺苷钴胺。【体内过程】维生素维生素B12B12必须与胃壁细胞分泌的糖蛋白即必须与胃壁细胞分泌的糖蛋白即“内因子内因子”结合才能免受胃液消化而进入空肠结合才能免受胃液消化而进入空肠吸收。胃粘膜萎缩
49、致吸收。胃粘膜萎缩致“内因子内因子”缺乏可影响维缺乏可影响维生素生素B12B12吸收，引起吸收，引起“恶性贫血恶性贫血”。吸收后有。吸收后有90%90%贮存于肝。正常人每天需要维生素贮存于肝。正常人每天需要维生素B121gB121g，每天从食物中提供每天从食物中提供2 23g3g，即可满足需要。，即可满足需要。由于肝有大量贮存，食物中即使无维生素由于肝有大量贮存，食物中即使无维生素B12B12，也不易造成缺乏。也不易造成缺乏。【药理作用【药理作用】维生素维生素B12B12为细胞分裂和维持神经组织髓鞘完整所为细胞分裂和维持神经组织髓鞘完整所必需。体内维生素必需。体内维生素B12B12主要参与下列
50、两种代谢过程。主要参与下列两种代谢过程。1 1同型半胱氨酸甲基化成甲硫氨酸需有甲基同型半胱氨酸甲基化成甲硫氨酸需有甲基B12B12参与。参与。该甲基是维生素该甲基是维生素B12B12自自5-CH3H4PteGlu5-CH3H4PteGlu得来，然后转给得来，然后转给同型半胱氨酸，同型半胱氨酸，5-CH3H4PteGlu5-CH3H4PteGlu则转变成则转变成H4PteGluH4PteGlu，促，促进四氢叶酸循环利用。故维生素进四氢叶酸循环利用。故维生素B12B12缺乏会引起叶酸缺缺乏会引起叶酸缺乏症状。乏症状。2 2甲基丙二酰辅酶甲基丙二酰辅酶A A变为琥珀酰辅酶变为琥珀酰辅酶A A而进入三
