1、第五节第五节 NO供体药物供体药物NO Donor DrugsNONO供体药物供体药物 一氧化氮（一氧化氮（NO）是一种重要的执行信使）是一种重要的执行信使作用的分子作用的分子 八十年代中期发现确定八十年代中期发现确定硝酸甘油的作用机制硝酸甘油的作用机制 分解出一氧化氮（分解出一氧化氮（NONO）扩张气管平滑肌扩张气管平滑肌 推测：推测：许多内源性物质通过许多内源性物质通过NONO起作起作用用 （穆拉德，（穆拉德，19771977）ONO2O2NOONO2内皮舒张因子内皮舒张因子 乙酰胆碱有时收缩血管，有时扩张血管？乙酰胆碱有时收缩血管，有时扩张血管？-菲奇特戈猜想菲奇特戈猜想 在内皮完整的情
2、况下，乙酰胆碱能扩张血管在内皮完整的情况下，乙酰胆碱能扩张血管未知的信号分子未知的信号分子称称内皮舒张因子内皮舒张因子（EDRFEDRF）（菲奇特戈，（菲奇特戈，19801980）NO 即即 内皮舒张因子内皮舒张因子 NONO，是一种活性很强的物质，可以有效，是一种活性很强的物质，可以有效地扩张血管降低血压地扩张血管降低血压 （伊格纳罗，（伊格纳罗，19861986）NO的作用的作用 18000篇论文研究篇论文研究NO（1993-1998）在血管内皮细胞中存在一氧化氮合成酶在血管内皮细胞中存在一氧化氮合成酶（NOS）NO的重要性的重要性 糖尿病、高血压、癌症、毒瘾、中风、肠炎、糖尿病、高血压、
3、癌症、毒瘾、中风、肠炎、学习障碍、休克、晒伤、厌食学习障碍、休克、晒伤、厌食VIAGRA 创新与制药创新与制药 不断地发现，开发新药，不断地发现，开发新药，并把他们商业化，这就并把他们商业化，这就是辉瑞赖以生存发展的是辉瑞赖以生存发展的生命之泉生命之泉 威廉威廉.斯蒂尔斯蒂尔辉瑞执行总裁辉瑞执行总裁NONO供体供体NONO鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶GTPGTPcGMPcGMPcGMPcGMP蛋白激酶蛋白激酶肌凝蛋白肌凝蛋白去磷酸去磷酸轻链轻链肌凝蛋白肌凝蛋白血管松弛扩张血管松弛扩张缓解心绞痛等疾病缓解心绞痛等疾病激活激活NO供体药作用机制供体药作用机制去磷酸化去磷酸化硝酸甘油硝酸甘油Nitrog
4、lycerinONO2O2NOONO2理化性质理化性质 在中性和弱酸性条件下相对稳定在中性和弱酸性条件下相对稳定 在碱性条件下迅速水解在碱性条件下迅速水解 其产物分别为醇、烯类化合物和醛其产物分别为醇、烯类化合物和醛ONO2O2NOONO2鉴定反应鉴定反应 加入加入KOHKOH试液加热生成试液加热生成甘油甘油，加入硫酸氢，加入硫酸氢钾加热生成恶臭的钾加热生成恶臭的丙烯醛丙烯醛气体气体临床应用临床应用 治疗心绞痛治疗心绞痛 也能治疗哮喘、胃肠道痉挛也能治疗哮喘、胃肠道痉挛 但这种情况并不多见但这种情况并不多见 能引起偏头痛能引起偏头痛 药物代谢动力学特点药物代谢动力学特点 吸收快，起效快吸收快，
5、起效快有机硝酸酯类有机硝酸酯类 经典的血管扩张剂经典的血管扩张剂包括有机硝酸酯类和有机亚硝酸酯类包括有机硝酸酯类和有机亚硝酸酯类亚硝酸硫醇酯等亚硝酸硫醇酯等 早在早在18671867年，亚硝酸异戊酯先引入临床年，亚硝酸异戊酯先引入临床 需吸入给药，副作用较大需吸入给药，副作用较大其他甘油酯药物其他甘油酯药物 硝酸酯类药物副作用硝酸酯类药物副作用 脂溶性大，易透过血脑屏障，有头痛的脂溶性大，易透过血脑屏障，有头痛的不良作用；不良作用；连续使用易产生耐受性，体内巯基缺少连续使用易产生耐受性，体内巯基缺少有关，用保护体内巯醇类的化合物来对有关，用保护体内巯醇类的化合物来对抗，即可重新产生作用抗，即可
6、重新产生作用吗多明吗多明 Molstdomine结构特点结构特点 Molstdomine的化学结构为的化学结构为 斯德酮亚胺（斯德酮亚胺（sydnonimine）1，2，3-恶二唑恶二唑的衍生物的衍生物体内代谢体内代谢 在肝脏内代谢生成在肝脏内代谢生成SIN-1 然后经碱催化与分子氧反应然后经碱催化与分子氧反应 自发释放出自发释放出NO分子分子作作 用用 MolstdomineMolstdomine具扩张血管作用具扩张血管作用能轻度降低血压，减少心脏血流量，减轻心脏负荷能轻度降低血压，减少心脏血流量，减轻心脏负荷扩张冠状动脉改善心肌血液循环，增加运动耐受量扩张冠状动脉改善心肌血液循环，增加运动耐受量作用迅速且持久作用迅速且持久 舌下给药后舌下给药后2-4min2-4min即可起效即可起效 持续有效时间为持续有效时间为6-7hr6-7hr，疗效可靠，首过效应较低疗效可靠，首过效应较低作用作用 比比Nitroglycerin作用优越作用优越 无头痛、眩晕等中枢副作用无头痛、眩晕等中枢副作用 Molstdomine还有抗血小板聚集的作用还有抗血小板聚集的作用 可预防血栓的形成可预防血栓的形成主要学习内容主要学习内容 重点药物重点药物硝酸甘油硝酸甘油 NONO供体药物的作用机制供体药物的作用机制
