1、研究药物的体内过程及研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律体内药物浓度随时间变化的规律第第1节节 药物的体内过程药物的体内过程药物的药物的体内过程体内过程体内药物体内药物的变化规律的变化规律机体对药物的处置过程机体对药物的处置过程吸收吸收生物转化生物转化分布分布排泄排泄研究药物在体内转运和转化的研究药物在体内转运和转化的动力学规律动力学规律药物在体内通过各种生物膜的过程药物在体内通过各种生物膜的过程主动转运主动转运高高低低由高到低由高到低不需要载体不需要载体不消耗能量不消耗能量转运特点为：转运特点为：简单扩散简单扩散低低高高由低到高由低到高需要载体需要载体消耗能量消耗能量有饱和性有饱
2、和性有竞争性抑制有竞争性抑制被动转运被动转运简单扩散简单扩散性质性质膜两侧的浓度梯度膜两侧的浓度梯度面积面积药物的性质药物的性质分子量小分子量小(200D以下）以下）脂溶性大脂溶性大（油水分布系数大）（油水分布系数大）极性小极性小（不易离子化）（不易离子化）细细胞胞膜膜简单扩散简单扩散脂溶性扩散脂溶性扩散 细细胞胞膜膜滤过滤过易化扩散易化扩散水溶性扩散水溶性扩散载体转运载体转运特异性特异性蛋白通透酶蛋白通透酶离子通道蛋白离子通道蛋白药物多数是弱酸性或弱碱性有机化合物，药物多数是弱酸性或弱碱性有机化合物，其离子化程度取决于：其离子化程度取决于：pKapH解离常数解离常数的负对数值的负对数值酸性环
3、境酸性环境碱性环境碱性环境弱酸性药物弱酸性药物弱碱性药物弱碱性药物不解离不解离不解离不解离解离解离解离解离离子障离子障非离子型药物可以自由穿透，非离子型药物可以自由穿透，而离子型的药物就被限制在膜的一侧而离子型的药物就被限制在膜的一侧药物自用药部位转运进入血液循环的过程药物自用药部位转运进入血液循环的过程胃肠道给药胃肠道给药口服口服舌舌下下直肠直肠溶解溶解首过效应首过效应药物与血浆蛋白的结合药物与血浆蛋白的结合崩解崩解注射给药注射给药静脉注射静脉注射肌内注射肌内注射皮下注射皮下注射静脉滴注静脉滴注动脉注射动脉注射呼吸道给药呼吸道给药气体及挥发性药物气体及挥发性药物气雾剂气雾剂喷雾剂喷雾剂经皮给
4、药经皮给药脂溶性药物可以缓慢通透皮肤脂溶性药物可以缓慢通透皮肤 促皮吸收剂促皮吸收剂贴皮剂贴皮剂缓释贴皮剂缓释贴皮剂 分布：药物从血液向组织、细胞间液和分布：药物从血液向组织、细胞间液和细胞内液转运的过程细胞内液转运的过程药物与血浆蛋白结合：药物与血浆蛋白结合：疏松、可逆疏松、可逆 影响转运、药理活性（暂时）影响转运、药理活性（暂时）结合力因药而异结合力因药而异 药物之间的竞争和排挤药物之间的竞争和排挤药物相互作用方式之一，可影响药效强度药物相互作用方式之一，可影响药效强度药药物物血浆蛋白血浆蛋白结合结合结合型药物结合型药物游离型药物游离型药物血浆蛋白血浆蛋白结合率结合率大部分药物的分布过程属
5、于被动转运大部分药物的分布过程属于被动转运分布过程与药物在血浆中或靶组织的浓度有关分布过程与药物在血浆中或靶组织的浓度有关分布过程使血药浓度降低，是药物消除的方式之一分布过程使血药浓度降低，是药物消除的方式之一药物在体内的分布是不均匀的，处于动态平衡药物在体内的分布是不均匀的，处于动态平衡血流量大血流量大血流量小血流量小分布分布再分布再分布药物的药物的pKa和体液的和体液的pH是决定药物分布的重要因数是决定药物分布的重要因数体液的体液的pH值值4.血脑屏障血脑屏障5.胎盘屏障胎盘屏障极性低的极性低的脂溶性药物脂溶性药物药物进入胎儿药物进入胎儿循环较慢循环较慢肝脏肝脏生物转化生物转化失去药理活性
6、失去药理活性极性高、水溶性极性高、水溶性排出体外排出体外药物的消除药物的消除药药物物灭活灭活生物转化分两相：生物转化分两相：一相反应一相反应：引人或脱去功能基团：引人或脱去功能基团二相反应二相反应：结合反应或合成反应结合反应或合成反应活化活化灭活、极性增高灭活、极性增高氧化、还原或水解氧化、还原或水解肝药酶肝药酶肝细胞微粒体混合功能氧化酶系统肝细胞微粒体混合功能氧化酶系统促进药物生物转化的主要酶系统促进药物生物转化的主要酶系统特点：特点：1，选择性低，选择性低2，个体差异大，个体差异大3，活性有限，活性有限4，易受药物的诱导或抑制，易受药物的诱导或抑制酶诱导剂酶诱导剂酶抑制剂酶抑制剂苯巴比妥苯
7、巴比妥氯霉素氯霉素l药物的原形或其代谢产物通过l排泄器官或分泌器官排出体外的转运过程特点：特点：被动转运：肾小管毛细血管膜被动转运：肾小管毛细血管膜 极性低、脂溶性大，易重吸收，排泄慢极性低、脂溶性大，易重吸收，排泄慢 极性高、水溶性，不被重吸收，排泄快极性高、水溶性，不被重吸收，排泄快主动转运：肾小管（近曲小管）主动转运：肾小管（近曲小管）载体转运（弱酸类通道、弱碱类通道）载体转运（弱酸类通道、弱碱类通道）竞争性抑制竞争性抑制碱化尿液碱化尿液酸化尿液酸化尿液肾脏肾脏胆汁胆汁乳汁乳汁肺脏肺脏唾液唾液汗腺汗腺粪便粪便挥发性药物挥发性药物（乙醇）（乙醇）肝肠循环肝肠循环哺乳婴儿哺乳婴儿口服未被吸收
8、口服未被吸收肠道肠道l一、药物浓度时间曲线时量关系时量关系血浆药物浓度血浆药物浓度随时间的推移随时间的推移而发生变化的而发生变化的规律规律时量曲线时量曲线一、药物浓度时间曲线一、药物浓度时间曲线达峰时间达峰时间峰值浓度峰值浓度吸收过程吸收过程最低中毒浓度最低中毒浓度最小有效浓度最小有效浓度有效期有效期消除半衰期消除半衰期曲线下面积曲线下面积药物经各种给药途径进入体内，并进行吸收、药物经各种给药途径进入体内，并进行吸收、分布和消除，在不同的时间和空间位置上发生分布和消除，在不同的时间和空间位置上发生数量变化，这就涉及速率过程数量变化，这就涉及速率过程一级速率过一级速率过程程零级速率过零级速率过程
9、程米米-曼动力性曼动力性进入血液循环的药物由于分布、代谢进入血液循环的药物由于分布、代谢和排泄，其血药浓度不断衰减的过程和排泄，其血药浓度不断衰减的过程药物的消除药物的消除血中的药物消除速率与血中的药物消除速率与血中药物浓度成正比血中药物浓度成正比血药浓度按恒定消除速血药浓度按恒定消除速度进行消除度进行消除定比消除定比消除定量消除定量消除药物半衰期药物半衰期血浆药物浓度下降一半所需的时间血浆药物浓度下降一半所需的时间t1/2消除速率常数消除速率常数体内药物瞬时消除的百分率体内药物瞬时消除的百分率ke 按按无关无关是恒定值是恒定值绝大多数药物都按绝大多数药物都按体内药量过大，超过机体最大消除能力
10、体内药量过大，超过机体最大消除能力特点：特点：消除速度与药物初始血药浓度高低无关，消除速度与药物初始血药浓度高低无关，是恒速消除是恒速消除 当血药浓度下降至最大消除能力以下时，当血药浓度下降至最大消除能力以下时，则按一级消除动力学消除则按一级消除动力学消除l一室模型中央室中央室吸收吸收排泄排泄l二室模型二室模型中央室中央室吸收吸收排泄排泄周边室周边室二室模型二室模型l（一）速率常数（一）速率常数l（二）生物半衰期与血浆半衰期（二）生物半衰期与血浆半衰期l（三）表观分布容积（三）表观分布容积l（四）清除率（四）清除率l（五）达峰时间和达峰浓度（五）达峰时间和达峰浓度l（六）生物利用度（六）生物利
11、用度生物利用度生物利用度经过肝脏首关消除过程后能被吸收经过肝脏首关消除过程后能被吸收进入体循环的药物相对量和速度进入体循环的药物相对量和速度F=AD 100%服药剂量服药剂量进入体循环的药进入体循环的药物相对量物相对量生物利用度是评价药物制剂质量的一个重要指标生物利用度是评价药物制剂质量的一个重要指标血浆清除率血浆清除率单位时间内多少容积血浆中单位时间内多少容积血浆中的药物被清除干净的药物被清除干净表观分布容积表观分布容积静注一定量的药物待分布平衡后，按测得的静注一定量的药物待分布平衡后，按测得的血药浓度计算该药应占有的血浆容积血药浓度计算该药应占有的血浆容积连续恒速给药连续恒速给药维持有效血
12、药浓度维持有效血药浓度血药稳态浓度血药稳态浓度给药速度与给药速度与消除速度相等，消除速度相等，5个半衰期个半衰期稳态稳态体内药量逐渐累积，经过体内药量逐渐累积，经过5个半衰期后，个半衰期后，消除速度与给药速度相等消除速度与给药速度相等经过经过5个半衰期后药物在体内基本清除干净个半衰期后药物在体内基本清除干净负荷剂量负荷剂量 当病情危重需要立即达到有效血药浓度时当病情危重需要立即达到有效血药浓度时可采用可采用:将第一个半衰期内静脉滴注量的将第一个半衰期内静脉滴注量的1.44倍在静脉滴注倍在静脉滴注开始时推注入静脉即可立即达到并维持稳态血药浓度开始时推注入静脉即可立即达到并维持稳态血药浓度首剂加倍首剂加倍 每隔一个半衰期给药一次，采用首剂加倍，每隔一个半衰期给药一次，采用首剂加倍，可使血药浓度迅速达到稳态可使血药浓度迅速达到稳态
