1、第一章 计算化学包括分子模型、计算方法、计算机辅助分子设计（CAMD）、化学数据库及有机合成设计。计算方法包括很多种，但基本上可以分为两大类：分子力学分子力学和量子力学量子力学（分为从头计算方法和半经验方法）。常用的计算应用有：（1）单）单点能计算点能计算：根据模型中原子的空间位置给出相应原子坐标的势能；（2）几何优化）几何优化：系统的修改原子坐标使原子的三维构象能量最小化；（3）性质计算性质计算：预测某些物理化学性质，如电荷、偶极矩、生成热等；（4）构象搜索）构象搜索：寻找能量最低的构象；（5）分子动力学模拟）分子动力学模拟：模拟分子的构象变化。基于密度泛函与蛋白模型的方法基于密度泛函与蛋白
2、模型的方法 传统力场计算方法：缺点：精度低，不具有普遍性；优点：速度快。传统量子力学方法：缺点：速度慢，体系小，没有被广泛应用；优点：精度高；基于蛋白模型与密度泛函的方法：简化计算体系，提高计算精度；分子力学优缺点优点：优点：计算速度快计算速度快概念清楚，便于理解及应用概念清楚，便于理解及应用缺点：缺点：不能处理电荷的极化现象不能处理电荷的极化现象不能很好处理金属原子不能很好处理金属原子不能处理化学键的断裂不能处理化学键的断裂 计算机辅助分子设计（Computer-Aided Molecular Design,CAMD）最终目标是为了设计具有预期性质的新物质，借助计算化学理论在药物设计中是指设
3、计出具有特定生物活性的药物分子，也称计算机辅助药物设计（Computer-Aided Drug Design,CADD）新药研究的三个决定阶段 先导(导向)化合物(Lead compound)的发现;先导化合物的优化研究;临床与开发研究。计算机辅助药物设计的主要任务就是先导化合物的发现与优化。新药物研究的主要途径 天然产物的获得(先导药物主要来源);现有药物的开发(包括部分结构改造);生理学机理研究(包括代谢研究);90年代诞生的组合化学(Combinatorial Chemistry)；偶然发现与随机筛选 药物合理设计与高通量筛选(Mass Screening or High Through
4、put Screening)计算机辅助药物设计 传统药物设计具有很大的盲目性，一般平均要筛选10000种化合物以上才能得到一种新药，因此开发效率很低。随着计算机技术及计算化学、分子生物学和药物化学的发展，药物设计进入了理性阶段，它是依据生物化学、酶学、分子生物学以及遗传学等生命科学的研究成果，针对潜在的药物设计靶点，并参考其它类源性配体或天然产物的化学结构特征，利用计算化学和分子模拟方法设计出合理的药物分子。新药的研究开发是一个周期长、耗资大的工程。与几十年前相比，现在要发现一个新药，难度已越来越大，一方面，人们将可能发现新药的途径基本上都已尝试过，比如抗生素，从青霉素发现后，人类几乎把全世界
5、的土壤都筛了一遍，该找到的都找到了，现在再去找活性菌已经是没有意义。另一方面，所发现的药物还要比目前的治疗方案疗效好，副作用低才有意义。但是在一方面新药发现日趋困难的同时，另一方面，越来越多的疑难病症急需有效药物的治疗，据不完全统计，现在人类已经存在有30000多种疾病，但只有其中的13能够得到有效治疗。因此，采用有效的手段与方法，加快新药研究的速度，提高命中率，就要寻找新的靶点，采用新技术，进行合理药物设计，而实现合理药物设计的工具就是计算机辅助药物设计。计算机辅助分子造型术的优越性在于可以在屏幕上随心所欲地移动分子。在显示器屏幕上建立三维化学分子结构模型，在模型基础上来计算各种分子的特性和
6、分子间的相互作用。使用Chem-X分子造型软件，根据X射线衍射解析分子结晶确定的原子的位置，然后得到蛋白质分子的三维结构的模型。为什么需要计算机辅助分子设计 在计算机辅助软件的帮助下，药物分子可以围绕假定的轴旋转，翻转并移向某个部位，可使特定的键转动，可以计算分子的性质，两原子间的距离和角度，分子体积、表面积及分子形状以及分子的电子特性、氢键、供体/受体或带电基团的性质，研究分子间的相互作用，基团之间的结合等等 为什么需要计算机辅助分子设计为什么需要计算机辅助分子设计 对化合物结构-活性关系（Structure Activity Relationship,SAR）的理解是成功优化具有药理活性
7、化合物性质的基础。一旦获得化合物的SAR模型，就有可能进行合理的药物 设计（Rational Drug Design）。纯实验方法中存在的局限性：（1）大批量问题（2）实验费用问题白血病青光眼 现在每项有一定规模的新药研究工作中，计算机辅助药物设计的研究都是一个基本的工作。在世界上每一个大的制药公司都在使用计算机技术，致力发展该技术。基于机制(一)基于小分子的药物设计方法 这一类设计方法主要是针对未知受体结构的药物分子，主要包括定量构效关系方法和药效团模型方法。(二)基于受体（结构）的药物设计方法 随着分子生物学和结构生物学的发展，越来越多的生物大分子结构被解析。基于结构的药物设计方法的思路就
8、是通过研究受体结构的特征及受体和药物分子之间的相互作用方式来进行受体和药物分子之间通过几何匹配和能量匹配而相互识别的过程。三是基于机制的药物设计，这种药物设计在基于结构的药物设计基础之上，进一步考虑了药物与受体的动态结合过程，药物对受体构象的调节以及药物在体内的传输分布和代谢。基于机制的药物设计兼顾了药物在体内作用的各个方面，比基于结构的药物设计更合理。计算机辅助药物设计软件及限制计算机辅助药物设计软件及限制 目前CADD存在的问题：蛋白质结构三维结构的蛋白质结构三维结构的真实性和可用性问题真实性和可用性问题（细胞膜上的受体或跨膜蛋白离开原先环境，空间排列会发生很大变化，难以得到真实的三维空间结构；大量受体结构未知；很多受体只有一级结构，获得的三维结构有限）；受体受体-配体相互作用的方式问题配体相互作用的方式问题；设设计的分子能否进行化学合成计的分子能否进行化学合成；药物体内转运、药物体内转运、代谢和体内毒副作用问题等代谢和体内毒副作用问题等。要点：先导化合物发现的途径：药物：受体：配体：先导化合物：基于受体的药物设计的基本方法和定义：分子对接的基本原理：计算机辅助药物设计的意义和概念 从头设计
