1、1第三章第三章 外周神经系统药物外周神经系统药物Peripheral Nervous System Drugs2第五节第五节 局部麻醉药局部麻醉药Local Anesthetics3局部麻醉药局部麻醉药 Local Anesthetics n定义定义:n局部麻醉药是指当局部使用时能局部麻醉药是指当局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物。递的药物。4局部麻醉药局部麻醉药 Local Anesthetics n分类分类:1.酯类局部麻醉药：盐酸普鲁卡因酯类局部麻醉药：盐酸普鲁卡因 2.酰胺类局部麻醉药：盐酸利多卡因酰胺类局部麻醉药：盐酸利多卡因3.其他类局部麻
2、醉药：盐酸达克罗宁其他类局部麻醉药：盐酸达克罗宁n发展过程体现了剖析活性天然产物分发展过程体现了剖析活性天然产物分子结构，通过结构简化、作用优化、子结构，通过结构简化、作用优化、类型衍化，进行药物化学研究的思路类型衍化，进行药物化学研究的思路51.酯类局部麻醉药酯类局部麻醉药n酯类局麻药具有共同的基本结构，即构成酯的两部分酯类局麻药具有共同的基本结构，即构成酯的两部分分别是芳香酸和胺基醇。以盐酸普鲁卡因分别是芳香酸和胺基醇。以盐酸普鲁卡因（Procaine Hydrochloride）为其代表药物。）为其代表药物。nProcaine是对天然生物碱可卡因（是对天然生物碱可卡因（Cocaine）进
3、行结构）进行结构改造获得的改造获得的H2NOONCocaineNOOOOHProcaine6Procaine的发现的发现n从从Cocaine到到Procainen苯甲酸酯占有重要地位苯甲酸酯占有重要地位n甲氧羰基并非活性所必须的基团甲氧羰基并非活性所必须的基团n莨菪烷双环结构并不是必须的莨菪烷双环结构并不是必须的n氨基苯甲酸酯具有局部麻醉作用氨基苯甲酸酯具有局部麻醉作用n氨代烷基侧链的重要性氨代烷基侧链的重要性7Procaine的发现的发现 苯甲酸酯占有重要地位苯甲酸酯占有重要地位NOOOOHCocaineNOOHOHHEcgonineHOO+CH3OH8Procaine的发现的发现 甲氧羰基
4、并非活性所必须的基团甲氧羰基并非活性所必须的基团NOOHTropacocaine9Procaine的发现的发现 莨菪烷双环结构并不是必须的莨菪烷双环结构并不是必须的HNOONOOOO-优卡因-Eucaine-优卡因-Eucaine10Procaine的发现的发现n氨基苯甲酸酯具有局部麻醉作用氨基苯甲酸酯具有局部麻醉作用n氨代烷基侧链的重要性氨代烷基侧链的重要性A(Cocaine)NH2OOBenzocaineNOOHOOOrthoform newOrthocaineOOHOH2NOOH2NHO11盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因Procaine Hydrochloride n4-氨基苯甲酸氨基苯甲酸-
5、2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐（二乙氨基）乙酯盐酸盐（2-（Diethylamino）ethyl p-aminobenzoate monohydrochloride），又名盐酸奴佛卡因），又名盐酸奴佛卡因（Novocaine hydrochloride）.HClH2NOON12盐酸普鲁卡因的合成：盐酸普鲁卡因的合成：H2NOONH2NOON.HCl2.HCl1.Fe,HClO2NO2NOHONa2Cr2O7H2SO4HOCH2CH2N(C2H5)2C6H4(CH3)213盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因Procaine HydrochloridenProcaine含芳伯氨基，显芳香第一胺类反应含芳伯氨基，
6、显芳香第一胺类反应n在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性-萘酚试液，生成猩红色偶氮颜料。萘酚试液，生成猩红色偶氮颜料。nProcaine芳伯氨基的氧化是其变色的原因。芳伯氨基的氧化是其变色的原因。n其氧化受其氧化受pH和温度的影响。和温度的影响。n酸性溶液中较稳定，碱性溶液中较易氧化。酸性溶液中较稳定，碱性溶液中较易氧化。n温度高，氧化增多。温度高，氧化增多。n紫外光、空气中的氧、重金属离子均可加速其紫外光、空气中的氧、重金属离子均可加速其氧化变色。氧化变色。14盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因Procaine HydrochloridenProcaine化学结
7、构中含有酯基，水解后化学结构中含有酯基，水解后麻醉作用消失。麻醉作用消失。nProcaine在体内的代谢过程也主要为水在体内的代谢过程也主要为水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇n酸、碱和体内酯酶均能促使其水解。酸、碱和体内酯酶均能促使其水解。在碱性溶液中比酸性溶液中更易水解。在碱性溶液中比酸性溶液中更易水解。15盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因Procaine Hydrochloriden对对Procaine的易水解、易氧化性加以改善，的易水解、易氧化性加以改善，增强并延长其局麻作用增强并延长其局麻作用n苯环上取代基变化：空间障碍和电性因素的综苯环上取代基变化：空间障碍
8、和电性因素的综合效应合效应n酯键变化：换以对水解作用较稳定的功能基，酯键变化：换以对水解作用较稳定的功能基，产生了产生了酰胺类，酰胺类，氨基醚类，氨基酮类，氨基甲氨基醚类，氨基酮类，氨基甲酸酯类，脒类等多种结构类型的局麻药酸酯类，脒类等多种结构类型的局麻药n氨烷基侧链变化氨烷基侧链变化：主要为空间效应：主要为空间效应162.酰胺类局部麻醉药酰胺类局部麻醉药n在前述酯类局麻药中，一个芳香酸通过在前述酯类局麻药中，一个芳香酸通过酯键连结一个含氮侧链。用酰胺键来代酯键连结一个含氮侧链。用酰胺键来代替酯键，并将胺基和羰基的位置互换，替酯键，并将胺基和羰基的位置互换，使氮原子连接在芳环上，羰基为侧链一使
9、氮原子连接在芳环上，羰基为侧链一部分，就构成了酰胺类局部麻醉药的基部分，就构成了酰胺类局部麻醉药的基本结构。本结构。nLidocaine的发现源于人们对生物碱芦竹的发现源于人们对生物碱芦竹碱（碱（gramine）的化学结构研究）的化学结构研究。17盐酸利多卡因盐酸利多卡因Lidocaine HydrochloridenN-（2，6-二甲苯基）二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐一（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐一水合物（水合物（2-(Diethylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide hydrochloride monohydrate）n用作局部麻醉药。还静
10、脉注射用于治疗室性心动过速用作局部麻醉药。还静脉注射用于治疗室性心动过速和频发室性早搏，是治疗室性心律失常和强心苷中毒和频发室性早搏，是治疗室性心律失常和强心苷中毒引起的心律失常的首选药物。还可用于顽固性癫痫、引起的心律失常的首选药物。还可用于顽固性癫痫、功能性眩晕症以及各种疼痛的治疗。功能性眩晕症以及各种疼痛的治疗。HNNOHClH2O18Lidocaine的代谢途径的代谢途径 HNCH3OCH3NCH3CH3HNCH3OCH3NCH3HHNCH3OCH3NH2NH2CH3CH3NH2CH3OOHHONH2CH3CH3HON-去烷基化氧化水解HNCH3OCH3NCH3CH3HOHNCH3OC
11、H3NCH3HHO结合物结合物结合物结合物利多卡因水解N-去烷基化氧化氧化氧化19Lidocaine的合成的合成 HNO3,H2SO4HNNO HCl H2OHNNOFe,HClHN(C2H5)2PhHHClCH3COCH3ClCH2COClHAc,NaAcHNOClNH2NO2203.氨基酮类局部麻醉药氨基酮类局部麻醉药 ONOHClONO盐酸达克罗宁盐酸达克罗宁Dyclonine Hydrochloride法立卡因法立卡因 Falicaine 21氨基醚类局部麻醉药氨基醚类局部麻醉药 p119 表表3-17OOON普莫卡因普莫卡因 Pramocaine 奎尼卡因奎尼卡因Quinisocai
12、ne NON22氨基甲酸酯类局部麻醉药氨基甲酸酯类局部麻醉药 NNHOOOOHN地哌冬地哌冬Diperodon 卡比佐卡因卡比佐卡因Carbizocaine NNHOOO23脒类局部麻醉药脒类局部麻醉药 非那卡因非那卡因Phenacaine NONHO24局部麻醉药的结构与作用局部麻醉药的结构与作用n局麻药通常含有如下基本结构，包括三个部分：局麻药通常含有如下基本结构，包括三个部分：亲脂性芳香环；亲脂性芳香环；中间连接功能基；中间连接功能基；亲水亲水性胺基。亲脂性芳环部分保证药物分子具有相性胺基。亲脂性芳环部分保证药物分子具有相当的脂溶性。亲水性胺基部分通常为叔胺结构当的脂溶性。亲水性胺基部分
13、通常为叔胺结构（因其刺激性较轻），既保证药物分子具有一（因其刺激性较轻），既保证药物分子具有一定水溶性以利转运，也提供了与定水溶性以利转运，也提供了与Na+通道受点通道受点部位结合的结构基础。部位结合的结构基础。n局部麻醉药通过稳定神经细胞膜上钠离子通道，局部麻醉药通过稳定神经细胞膜上钠离子通道，降低神经细胞兴奋性，从而阻断神经冲动传导。降低神经细胞兴奋性，从而阻断神经冲动传导。25局麻药的解离与其作用局麻药的解离与其作用 细胞外液细胞膜细胞内液非离子型游离碱穿透细胞膜进入细胞离子型共轭酸不能进入通道与受体结合离子型共轭酸与受体结合阻断钠离子通道RN(R)2 +H+RN+H(R)2RN(R)2
14、 +H+RN+H(R)2RN+H(R)226局麻药与受体结合作用及芳环取代基的影响局麻药与受体结合作用及芳环取代基的影响 C OOCH2CH2NHCH2CH3CH2CH3R范德华力永久偶极-偶极吸引电性吸引范德华力范德华力受体表面ROC OO.给电子取代基使羰基极化加强吸电子取代基使羰基极化减弱O2NC OO27丁卡因和酰胺类可形成两性离子丁卡因和酰胺类可形成两性离子.ONCH3ONHH3CCH3HNCH3CH3NCH3OCH3HNCH3CH3NCH3OCH3NHH3CONCH3OCH3非离子化型两性离子型非离子化型两性离子型.28局部麻醉药的构效关系局部麻醉药的构效关系 此部分决定药物稳定性
15、，影响局麻药作用时间次序如下：亲水部分中间部分亲脂部分目前常用的局麻药亲水部分为仲胺、叔胺或吡咯烷、哌啶、吗啉等，以叔胺最为常见。pKa一般在7.57.9，生理条件下为离子型邻对位给电子基取代有利于两性离子(*1)形成，活性增加；有吸电子基取代时活性下降在苯环与羰基之间插入如-CH2-，-O-等基团，破坏两性离子的形成，活性下降。若插入可共轭基团，如-CH=CH-等则活性保持。酰胺类也可形成两性离子型(*2)可为芳烃、芳杂环，这一部分修饰对理化性质变化大，影响作用强度为：通常以23个碳原子为最好R1YZNR2R3()nCOO COS CONH 作用强度次序如下：COS COO COCH2 CONH
