1、 Drug of choice How much How often For how long 第第 二二 章章药物代谢动力学药物代谢动力学（pharmacokinetics）药动学药动学 药物的体内过程药物的体内过程 血药浓度随时间血药浓度随时间 变化规律变化规律药物药物 机体机体研究目的研究目的 药物剂量药物剂量 给药途径给药途径 给药时间给药时间 剂型剂型达到安全、有效的用药。达到安全、有效的用药。确定最佳的确定最佳的药物的体内过程药物的体内过程u吸收吸收(Absorption)u分布分布(Distribution)u代谢代谢(Metabolism)u排泄排泄(Excretion)转运转
2、运转化转化第第 一一 节节药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运一、药物通过细胞膜的方式一、药物通过细胞膜的方式 滤过滤过 （filtration）简单扩散简单扩散 (simple diffusion)-大多数药物大多数药物 载体转运载体转运（carrier mediated-transport）n 简单扩散n 滤过n 载体转运主动转运易化扩散简单扩散易化扩散主动转运被动转运滤过简单扩散离子障离子障：分子状态（非解离型）的药物疏水而亲脂，分子状态（非解离型）的药物疏水而亲脂，易通过细胞膜；易通过细胞膜；离子状态的药物极性高，不易通过细胞膜的离子状态的药物极性高，不易通过细胞膜的脂质层。脂质层。药
3、物简单扩散的规律药物简单扩散的规律弱弱酸酸性药物性药物 HA H+A-非解离型药物，极性小，脂溶性高，易转运非解离型药物，极性小，脂溶性高，易转运 解离型解离型 ，高，高，小，不易小，不易弱弱碱碱性药物性药物 BH+H+B1.1.弱弱酸酸性药在性药在酸酸性环境下不易解离，性环境下不易解离，易转运易转运 碱碱 易解离，易解离，不易不易 药物简单扩散规律的药物简单扩散规律的意义意义2.2.弱弱酸酸性药易性药易分布分布于于碱侧碱侧 碱碱 酸侧酸侧3.3.弱弱酸酸性药性药中毒中毒，用，用碱碱性药性药解救解救 碱碱，酸性药酸性药 某酸性药某酸性药pKapKa为为3.43.4，某碱性药，某碱性药pKapK
4、a为为6.46.4，请利用公式分别说明各自在血中和胃内是否易请利用公式分别说明各自在血中和胃内是否易解离，是否易转运。解离，是否易转运。(注：血注：血液液pHpH为为7.47.4，胃酸，胃酸pHpH为为1.4)1.4)思考题：思考题：BH+B=10pKa-pH弱碱药弱碱药A-HA=弱酸药弱酸药pH-pKa10二、影响药物通透细胞膜的因素二、影响药物通透细胞膜的因素通透量通透量（单位时间分子数）（单位时间分子数）=（C1-C2）面积面积通透系数通透系数厚度厚度第第 二二 节节药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程u吸收吸收(Absorption)u分布分布(Distributi
5、on)u代谢代谢(Metabolism)u排泄排泄(Excretion)一、吸收一、吸收（absorption)药物从用药部位进药物从用药部位进入血入血液循环的过程。液循环的过程。常见的给药途径：常见的给药途径：口服口服 吸入吸入 局部用药局部用药 舌下给药舌下给药 注射给药注射给药（一）口服（一）口服 最常用的给药途径最常用的给药途径首过消除首过消除（first pass elimination）/首过代谢首过代谢/首过效应首过效应 从胃肠道吸收入门静脉从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血系统的药物在到达全身血循环前必先通过肝脏，如循环前必先通过肝脏，如果肝脏对其代谢能力强，果肝脏对其
6、代谢能力强，或由胆汁的排泄量大，则或由胆汁的排泄量大，则使进入全身血循环的有效使进入全身血循环的有效药量明显减少。药量明显减少。代谢代谢 代谢作用部位作用部位 肠壁肠壁 门静脉门静脉 首过消除首过消除(First pass elimination)粪粪（二）吸入（二）吸入（三）局部给药（三）局部给药 无吸收过程无吸收过程（五）注射给药（五）注射给药无首过消除无首过消除（四）舌下给药（四）舌下给药 二、分布二、分布(distribution)药物从药物从血液血液循环到达各循环到达各部位部位和和组织组织的过程。的过程。影响药物分布的因素影响药物分布的因素 血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率 器官血流量器
7、官血流量 组织细胞结合组织细胞结合 体液的体液的pH和药物的解离度和药物的解离度 体内屏障体内屏障（一）血浆蛋白结合率（一）血浆蛋白结合率D+PD+P竞争性置换竞争性置换：两种合用时，血浆：两种合用时，血浆蛋白结合率高的药物易中毒。蛋白结合率高的药物易中毒。影响分布的因素影响分布的因素DPDP 暂时失去药理活性暂时失去药理活性不能跨膜转运不能跨膜转运 可逆性可逆性 drugprotein（二）器官血流量（二）器官血流量 血流量大血流量大分布快，药量多分布快，药量多 如：心、肝、肾、脑等如：心、肝、肾、脑等血流量小血流量小分布慢，药量少分布慢，药量少 如：皮肤、肌肉、脂肪等如：皮肤、肌肉、脂肪等
8、影响分布的因素影响分布的因素再分布：再分布：药物先分布至血流量大的器官，随后向药物先分布至血流量大的器官，随后向血流量小、脂溶性高的器官组织转移。血流量小、脂溶性高的器官组织转移。（三）组织细胞结合（三）组织细胞结合 影响分布的因素影响分布的因素选择性选择性四环素四环素碘剂碘剂（四）体液的（四）体液的pHpH和药物的解离度和药物的解离度pH 7.0pH 7.4pH 7.4pH 7.0血液血液细胞细胞影响分布的因素影响分布的因素弱酸性药易分布于碱侧弱酸性药易分布于碱侧弱碱性药易分布于酸侧弱碱性药易分布于酸侧药物中毒的抢救：药物中毒的抢救：弱酸性药中毒碱化体液和尿液弱酸性药中毒碱化体液和尿液弱碱性
9、药中毒酸化体液和尿液弱碱性药中毒酸化体液和尿液（五）体内屏障（五）体内屏障血血-脑屏障脑屏障（BBBBBB）影响分布的因素影响分布的因素胎盘屏障胎盘屏障血血-眼屏障眼屏障三、代谢三、代谢(metabolism)生物转化生物转化药物在体内发生药物在体内发生化学结构化学结构和和药理活性药理活性的变化的变化（一）药物代谢的作用（一）药物代谢的作用生成有活性生成有活性/毒性的代谢产物毒性的代谢产物 生物活性的变化生物活性的变化 极性和水溶性的变化极性和水溶性的变化灭活：大部分灭活：大部分活化：活化：极性增大，水溶性增高极性增大，水溶性增高（二）药物代谢部位（二）药物代谢部位主要：主要：肝脏肝脏其他：胃
10、肠道、肺、皮肤、肾其他：胃肠道、肺、皮肤、肾（三）（三）药物代谢步骤药物代谢步骤 相反应相反应：氧化、还原、水解氧化、还原、水解 产物多为灭活产物产物多为灭活产物相反应相反应：结合结合 产物极性增加，易于排出产物极性增加，易于排出（四）细胞色素（四）细胞色素P450P450单氧化酶系单氧化酶系 CYP450(Cytochrome P450)肝脏微粒体混合功能氧化酶系统，肝脏微粒体混合功能氧化酶系统，主主要指要指细胞色素细胞色素P P450450酶系。酶系。CYP 1A1、1A2、2C9、2C19、2D6、2E1、CYP 3A4 肝药酶肝药酶420nm(420nm(失活）失活）450nm450n
11、m门静脉门静脉小小 肠肠药物药物肝脏肝脏CYP3A4 肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂:增强药酶活性增强药酶活性,加速自身或其他药物代谢。加速自身或其他药物代谢。如如:苯巴比妥苯巴比妥 （五）药物代谢酶的诱导与抑制（五）药物代谢酶的诱导与抑制酶诱导酶诱导（enzyme enzyme inducerinducer）肝药酶抑制剂肝药酶抑制剂:抑制药酶活性抑制药酶活性,减弱其他药物代谢减弱其他药物代谢 如如:氯霉素氯霉素酶抑制酶抑制（enzyme inhibitorenzyme inhibitor）药物药物 氧化氧化（CYP450CYP450）结合结合 （葡糖醛酸等）（葡糖醛酸等）结合物结合物 代谢产物代谢
12、产物 结合结合极性基团极性基团 非极性基团非极性基团 肾清除（尿）肾清除（尿）胆汁清除（粪）胆汁清除（粪）四、排泄（四、排泄（excretion)药物药物及其及其代谢产物代谢产物被被排出体外排出体外的过程。的过程。主要排泄器官：主要排泄器官：肾脏肾脏其他：消化道、汗液、唾液等。其他：消化道、汗液、唾液等。与尿液与尿液pHpH密切相关密切相关(一一)肾脏排泄肾脏排泄1.1.肾小球肾小球-滤过滤过 3.3.肾小管重吸收肾小管重吸收2.2.肾小管分泌肾小管分泌受血浆蛋白结合率影响受血浆蛋白结合率影响 竞争性抑制现象竞争性抑制现象 清清 除除 率率(ml/min)5040302010002468020
13、400120153001234567苯巴比妥苯巴比妥弱酸性药弱酸性药(犬犬)苯丙胺苯丙胺 弱碱性药弱碱性药(人人)精神反应精神反应血浆药物浓度血浆药物浓度尿排泄量尿排泄量碱性尿（碱性尿（pH7）碱性尿碱性尿pH 7.8-8.0酸性尿酸性尿pH7排尿（排尿（ml/min）umol/huM计计分分值值尿尿pH值对药物排泄的影响值对药物排泄的影响酸性尿（酸性尿（pH5）临床用药注意：临床用药注意：尿液尿液pHpH值值肾功能肾功能肾功能不全，减少药量肾功能不全，减少药量/延长给药间隔时间延长给药间隔时间碱化尿液，加速酸性药的排泄碱化尿液，加速酸性药的排泄酸化尿液，加速碱性药的排泄酸化尿液，加速碱性药的
14、排泄(二二)消化道排泄消化道排泄1.1.胃肠道排泄胃肠道排泄 2.2.胆汁排泄胆汁排泄如：吗啡（碱性）如：吗啡（碱性）-胃（酸性）排泄胃（酸性）排泄 2.2.胆汁排泄胆汁排泄肝肠循环肝肠循环（hepatoenteral circulation）被分泌到胆汁内的药物及其代谢产物经由胆被分泌到胆汁内的药物及其代谢产物经由胆道及胆总管进入肠腔，然后可再经小肠上皮道及胆总管进入肠腔，然后可再经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环，这种肝脏、细胞吸收经肝脏进入血液循环，这种肝脏、胆汁、小肠之间的循环称胆汁、小肠之间的循环称 。如：如：地高辛、洋地黄毒苷地高辛、洋地黄毒苷意义：意义：使药物作用时间延长使药物
15、作用时间延长肝肠循环肝肠循环肝脏肝脏 小肠小肠门静脉门静脉 胆汁排泄(biliary excretion)和 肝肠循环(Enterohepatic recycling)胆管胆管汗液：汗液：（利福平）（利福平）泪液：泪液：（利福平）（利福平）唾液：唾液：进行血药浓度监测（苯妥英钠）进行血药浓度监测（苯妥英钠）肺：肺：挥发性药物（乙醇）挥发性药物（乙醇）乳汁：乳汁：脂溶性强或弱碱性药（阿托品）脂溶性强或弱碱性药（阿托品）头发和皮肤：头发和皮肤：铅、汞、锌铅、汞、锌（三）其他途径的排泄（三）其他途径的排泄第三节第三节 房室模型房室模型中央室中央室分布分布周边室周边室中央室中央室吸收吸收一室模型一室模
16、型消除消除吸收吸收二室模型二室模型消除消除 一级动力学消除一级动力学消除 n=1 dC/dt=-kC 零级动力学消除零级动力学消除 n=0 dC/dt=kdC/dt=-kCn消除速率常数消除速率常数第四节第四节 药物消除动力学药物消除动力学左：常规坐标图左：常规坐标图右：半对数坐标图右：半对数坐标图一级和零级药物消除动力学一级和零级药物消除动力学一级一级 零级零级 是否线性是否线性是是否否消除方式消除方式恒比恒比恒量恒量半衰期半衰期恒定恒定不定不定消除速度与血药浓度消除速度与血药浓度成正比成正比无关无关机体消除功能机体消除功能正常正常过饱和过饱和一级与零级消除动力学比较一级与零级消除动力学比较
17、 一、一、一级消除动力学一级消除动力学 /线性动力学线性动力学/恒比消除恒比消除 药物的消除以药物的消除以恒定的比例恒定的比例进行。进行。消除速度消除速度与血药浓度成正比。与血药浓度成正比。半衰期恒定半衰期恒定，与血药浓度无关。，与血药浓度无关。机体消除功能正常时的消除方式。机体消除功能正常时的消除方式。大多数药物的消除方式大多数药物的消除方式药物的消除是以药物的消除是以恒定的剂量恒定的剂量进行。进行。消除速度消除速度与与血药浓度血药浓度无关。无关。半衰期不定，半衰期不定，随随血药浓度血药浓度变化。变化。用药剂量过大，超过机体最大消除能力。用药剂量过大，超过机体最大消除能力。药物中毒时药物中毒
18、时 二、二、零级消除动力学零级消除动力学 /非线性动力学非线性动力学/恒量消除恒量消除消除消除 5单位单位/h 2.5单位单位/h 1.25单位单位/h 消除消除2.5单位单位/h 恒比消除恒比消除恒比消除和恒量消除恒比消除和恒量消除恒量消除恒量消除2.5单位单位/h 2.5单位单位/h 第五节第五节 体内药物的药量体内药物的药量时间关系时间关系体内药物浓度随时间变化的动态过程。体内药物浓度随时间变化的动态过程。一次给药一次给药 多次给药多次给药一、一次给药的药一、一次给药的药-时曲线下面积时曲线下面积 时时 间（间（min）血药浓度血药浓度(mg/L)口口 服服 静脉注射静脉注射 a 分布相
19、分布相b 消除相消除相c 吸收相吸收相d 消除相消除相abcdTmaxCmax药药-时时曲线下面积曲线下面积（Area under the curve,AUC)反映吸收进入体循环的药量。反映吸收进入体循环的药量。高峰高峰浓度浓度高峰时间高峰时间时间时间(h)(h)最小有效浓度最小有效浓度最小中毒浓度最小中毒浓度给药给药血药浓度血药浓度(ng/ml)安全范围安全范围潜伏期潜伏期持续期持续期残留期残留期曲线下面积曲线下面积（AUCAUC）：）：反映进入体循环的药反映进入体循环的药量量二、多次给药的稳态血浆浓度二、多次给药的稳态血浆浓度 多次给药，体内药物总量不断增多。多次给药，体内药物总量不断增多
20、。当从体内消除的药量与进入体内的药量相等当从体内消除的药量与进入体内的药量相等时，血药浓度维持在一个相对稳定的水平。时，血药浓度维持在一个相对稳定的水平。稳态浓度稳态浓度 （steady state concentration，Css）多次间歇给药的药多次间歇给药的药-时曲线时曲线时间（时间（t1/2的倍数）的倍数）Css.maxCss.min稳态浓度稳态浓度1 2 4 8 16 32 64 2 4 6 8 10 12 14 16 0 T1/2 T1/2 T1/2 时间（时间（h)血药浓度血药浓度(ng/ml)消除消除半衰期半衰期（half life，t1/2）血药浓度下降一半所需的时间，血药
21、浓度下降一半所需的时间，反映药物消除的速度。反映药物消除的速度。CssCss的意义：的意义：多次给药后多次给药后达到达到Css的时间的时间仅仅取决于药物取决于药物的消除半衰期（的消除半衰期（45个个t1/2）1.1.增加给药剂量只能改变体内药物总量增加给药剂量只能改变体内药物总量注：注：2.2.增加给药频率只能改变波动幅度增加给药频率只能改变波动幅度达到达到Css的时间的时间仅仅取决于药物的消除半衰期取决于药物的消除半衰期 （45个个t1/2）时间时间（t1/2）累积量累积量 消除量消除量 血浆药物浓度（血浆药物浓度（%稳态）稳态）87.5%94%97%75%50%0.5 mg1 mg增加给药
22、剂量只能改变体内药物总量增加给药剂量只能改变体内药物总量间隔间隔0.5个个 t1/2间隔间隔1个个 t1/2增加给药频率只能改变波动幅度增加给药频率只能改变波动幅度012345612 约经约经5 5个个t t1/21/2血药浓度达到稳态血药浓度达到稳态 给药间隔越短，血药浓度波动越小给药间隔越短，血药浓度波动越小 给药剂量越大，血药浓度越高给药剂量越大，血药浓度越高A.A.静脉滴注，静脉滴注，t t1/21/2 B.B.肌肉注射，肌肉注射，t t1/2 1/2 C.C.肌肉注射，肌肉注射，2t2t1/21/2ABC连续恒速连续恒速/恒量多次给药时的时量曲线恒量多次给药时的时量曲线 消除半衰期（
23、消除半衰期（t1/2）清除率（清除率（CL）表观分布容积（表观分布容积（Vd）生物利用度（生物利用度（F）第六节第六节 药物代谢动力学重要参数药物代谢动力学重要参数1 2 4 8 16 32 64 2 4 6 8 10 12 14 16 0 T1/2 T1/2 T1/2 时间（时间（h)血药浓度血药浓度(ng/ml)一、消除一、消除半衰期半衰期（half life，t1/2）血药浓度下降一半所需的时间，血药浓度下降一半所需的时间，反映药物消除的速度。反映药物消除的速度。t t1/21/2的意义的意义1.1.对于一级动力学消除的药物：对于一级动力学消除的药物：t1/2 =0.693/Ke（1）根
24、据）根据 t1/2 确定给药间隔时间确定给药间隔时间（2）预计）预计连续给药后达连续给药后达Css时间、时间、停药后药物从体内消除时间停药后药物从体内消除时间 均为均为 45个个t1/2t1/2 =0.5 C0/K02.2.对于零级动力学消除的药物：对于零级动力学消除的药物：t1/2 与给药剂量成正比与给药剂量成正比 一般，给药间隔时间为一般，给药间隔时间为1 1个个t1/2 对于对于t1/2过短的药物：过短的药物：毒性小毒性小加大剂量，延长给药间隔时间加大剂量，延长给药间隔时间毒性大毒性大静脉滴注静脉滴注MTCMECt1/2的意义的意义累积量累积量 消除量消除量 时间时间（t1/2）血浆药物
25、浓度（血浆药物浓度（%稳态）稳态）6.25%12.5%3.125%25%50%87.5%94%97%75%50%0AUCACL二、二、清除率清除率（clearance，CL）（ml/minml/min或或L/h L/h）反映肝肾功能反映肝肾功能肝清除率肝清除率(CL(CLHH)肾肾清除率清除率(CL(CLR R)药动学参数药动学参数三、表观分布容积三、表观分布容积（apparent volume of distribution，Vd）当血浆和组织内药物分布达到平衡后，当血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物按此时的血浆药物浓度在体内分布体内药物按此时的血浆药物浓度在体内分布时所需的体液容积。
26、时所需的体液容积。Vd(L)=A(mg)C0(mg/L)Vd为理论上药物所占的体积为理论上药物所占的体积药动学参数药动学参数Vd的意义：的意义：血浆血浆 5L 细胞外液细胞外液11L 细胞内液细胞内液32L70kg体重，体重，全身总体液量：全身总体液量：42L（2 2）估计药物的分布范围。）估计药物的分布范围。5L,血浆血浆 10-20L，细胞外液，细胞外液40L，全身体液，全身体液 100L，组织蓄积，组织蓄积(1)(1)根据期望浓度，计算给药剂量。根据期望浓度，计算给药剂量。四、生物利用度四、生物利用度（bioavailability，F）经任何给药途径给予一定剂量的药物后经任何给药途径给
27、予一定剂量的药物后到达全身血循环内药物的百分率。到达全身血循环内药物的百分率。DDF=F=A A 100100药动学参数药动学参数时间时间C血血药药浓浓度度MECA.吸收速度快、吸收量完全吸收速度快、吸收量完全 B.吸收速度与吸收速度与A相同，但吸收量仅为相同，但吸收量仅为A的的50%C.吸收量完全，但吸收速度为吸收量完全，但吸收速度为A的的50%AB三种不同的生物利用度三种不同的生物利用度v 绝对生物利用度绝对生物利用度v 相对生物利用度相对生物利用度F=100%AUC血管外给药血管外给药AUC静脉给药静脉给药F=100%AUC受试制剂受试制剂 AUC标准制剂标准制剂生物利用度的意义生物利用
28、度的意义（1）评价药物吸收的程度评价药物吸收的程度（2）评价不同制剂的生物等效性）评价不同制剂的生物等效性生物等效性生物等效性：两个药学等同的药品，：两个药学等同的药品，若它们所含的有效成分的生物利用度若它们所含的有效成分的生物利用度无显著差别，则称为生物等效。无显著差别，则称为生物等效。血血浆浆地地高高辛辛浓浓度度(nmol/L)12345012四种由不同药厂生产的相同剂量地高辛片剂的生物利用度四种由不同药厂生产的相同剂量地高辛片剂的生物利用度时间（时间（h）三个不同厂家生产的地高辛三个不同厂家生产的地高辛F F（AUCAUC）相等，但）相等，但T Tmaxmax及及C Cmaxmax不等不
29、等血药血药浓度浓度最小中毒浓度最小中毒浓度时间时间CAB最小有效浓度最小有效浓度 维持量维持量 负荷量负荷量 个体化治疗个体化治疗 第七节第七节 药物剂量的设计和优化药物剂量的设计和优化血血药药浓浓度度100200300802460002468100200300时间（半衰期）时间（半衰期）10020030002460ABC8MTCMEC三种不同给药方案对稳态浓度的影响三种不同给药方案对稳态浓度的影响A.缩短给药时间缩短给药时间 B.增加给药剂量增加给药剂量C.负荷量给药负荷量给药 迅速产生药效的方法迅速产生药效的方法首剂加倍（负荷量）给药；以后用维持量。首剂加倍（负荷量）给药；以后用维持量。静
30、脉滴注时，可将第静脉滴注时，可将第1 1个个t t1/21/2内滴注量的内滴注量的 1.44 1.44 倍静脉注射给药。倍静脉注射给药。0 1 2 3 4 5 6 7 0 5 10 15 20 25 30 最小中毒浓度最小中毒浓度负荷量负荷量最小有效浓度最小有效浓度药代动力学参数药代动力学参数 吸收吸收 AUC、F、Tmax、Cmax 分布分布 Vd 消除消除 t1/2、CL A A型题型题2.2.在酸性尿液中，弱碱性药物（在酸性尿液中，弱碱性药物（）A A 解离少，再吸收少，排泄快解离少，再吸收少，排泄快B B 解离少，再吸收多，排泄慢解离少，再吸收多，排泄慢C C 解离多，再吸收多，排泄快解离多，再吸收多，排泄快D D 解离多，再吸收少，排泄快解离多，再吸收少，排泄快E E 解离多，再吸收少，排泄慢解离多，再吸收少，排泄慢DDA型题型题1.1.恒量恒速分次给药，基本达稳态的恒量恒速分次给药，基本达稳态的时间是（）时间是（）A.1A.12 2个半衰期个半衰期B.2B.23 3个半衰期个半衰期C.3C.34 4个半衰期个半衰期D.4D.45 5个半衰期个半衰期E.6E.6个半衰期个半衰期DA型题型题2.2.药物的排泄途径不包括（）药物的排泄途径不包括（）A.A.肾脏肾脏B.B.胆道系统胆道系统C.C.肠道肠道D.D.肺肺E.E.血液血液E谢谢
