1、第十七章第十七章缓释控释制剂和迟释制剂缓释控释制剂和迟释制剂主讲教师：赵志娟主讲教师：赵志娟山西医科大学药剂教研室山西医科大学药剂教研室 药药 剂剂 学学 pharmaceutics23缓释制剂缓释制剂(sustained-release preparations)用药后用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。的制剂。在规定释放介质中，按要求非恒速释放药物，在规定释放介质中，按要求非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率减少一半其与相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增或给药频率比普通制剂有所减
2、少，且能显著增加患者顺应性的制剂。加患者顺应性的制剂。药物释放主要是一级速率过程药物释放主要是一级速率过程第一节第一节 概述概述4控释制剂控释制剂(controlled-release preparations)在预在预定时间内自动以预定速度释放药物，使血药浓定时间内自动以预定速度释放药物，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围内的制剂。度长时间恒定维持在有效浓度范围内的制剂。在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或给药频率比普通制剂有所减药频率减少一半或给药
3、频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者顺应性的制剂。增加患者顺应性的制剂。广义控释制剂包括控制释药的速度、方向和时广义控释制剂包括控制释药的速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于其范畴。间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于其范畴。狭义的是药物释放是零级或接近零级速率过程狭义的是药物释放是零级或接近零级速率过程.5缓释制剂与控释制剂的区别是缓释制剂与控释制剂的区别是按照时间变化先多后少地非恒速释放，按零级按照时间变化先多后少地非恒速释放，按零级规律释放，不受时间影响恒速释放，血药浓度规律释放，不受时间影响恒速释放，血药
4、浓度平稳，基本完全吸收。平稳，基本完全吸收。6迟释制剂（迟释制剂（delayted-release preparations）迟释制剂迟释制剂 给药后不立即释放药物的制剂，包括给药后不立即释放药物的制剂，包括胃滞留、肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂。胃滞留、肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂。7二、缓释、控释制剂的特点二、缓释、控释制剂的特点减少服药次数减少服药次数 对半衰期短的或需要频繁给药的药物减少服药对半衰期短的或需要频繁给药的药物减少服药次数；特别适用于长期给药的患者。次数；特别适用于长期给药的患者。保持血药浓度平稳，避免峰谷现象，降低毒副保持血药浓度平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用；作
5、用；减少用药总剂量，可用最小剂量达最大药效减少用药总剂量，可用最小剂量达最大药效8三、缓释、控释制剂的应用范围三、缓释、控释制剂的应用范围剂量很大剂量很大(1g)半衰期很短半衰期很短(1h)、半衰期很长半衰期很长(12h)具有特定吸收部位具有特定吸收部位，口服要求缓释、控释制剂，口服要求缓释、控释制剂在整个消化道都有吸收，且吸收稳定在整个消化道都有吸收，且吸收稳定 如如:VB12仅在消化道上端吸收仅在消化道上端吸收 如如:FeSO4在十二指肠和空肠上端有吸收在十二指肠和空肠上端有吸收 如如:丙氨太林、普鲁苯辛在小肠吸收不稳定丙氨太林、普鲁苯辛在小肠吸收不稳定溶解度极差（溶解度极差（0.01 g
6、/L），），下限下限0.1 g/L药效剧烈药效剧烈9缓、控释制剂主要由骨架型和贮库型两种。缓、控释制剂主要由骨架型和贮库型两种。药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂；种载体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂；药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、控释制剂。型缓、控释制剂。一、缓释、控释制剂释药原理和方法一、缓释、控释制剂释药原理和方法第二节第二节 缓释、控释制剂的制备和评价缓释、控释制剂的制备和评价10（一）溶出原理（一）溶出原理n药物溶出速度用药物溶出速度用Noye
7、s-Whitney方程描述方程描述:Cs为药物的饱和浓度，为药物的饱和浓度，C为溶液中药物浓度为溶液中药物浓度 D药物扩散系数，药物扩散系数，h扩散层厚度，扩散层厚度，V溶出介质的体积，溶出介质的体积，S制剂的表面积。制剂的表面积。n减小药物的溶解度，从而降低药物溶出速度。减小药物的溶解度，从而降低药物溶出速度。C CC Cs sV Vh hS SD Dd dt td dC C11（二）扩散原理：分为膜控型和骨架型（二）扩散原理：分为膜控型和骨架型121、水不溶性包衣膜、水不溶性包衣膜n模型模型n聚合物包衣膜是连续、不溶于水的均匀相，辅聚合物包衣膜是连续、不溶于水的均匀相，辅料均匀分布于此项料
8、均匀分布于此项n膜上交联的聚合物链间存在分子大小孔隙，药膜上交联的聚合物链间存在分子大小孔隙，药物可通过孔隙扩散物可通过孔隙扩散132、含水性孔道的包衣膜、含水性孔道的包衣膜模型模型:包衣膜不是均匀连续的膜包衣膜不是均匀连续的膜公式同公式同1，但参数，但参数K=1 （药物在水性孔道和水溶液之间是均匀分布的）药物在水性孔道和水溶液之间是均匀分布的）制剂的释放接近零级释放制剂的释放接近零级释放L LA AD DK KC Cd dt td dM M143、通过聚合物骨架扩散、通过聚合物骨架扩散模型模型药物释放表观稳态药物释放表观稳态骨架中有过量的药物骨架中有过量的药物理想的漏槽状态理想的漏槽状态药物
9、粒子比骨架小得多药物粒子比骨架小得多D（扩散系数）恒定扩散系数）恒定,药物与骨架无作用药物与骨架无作用药物的溶解速率大于扩散速率（限速）药物的溶解速率大于扩散速率（限速）15利用扩散原理达到缓、控释作用的方法利用扩散原理达到缓、控释作用的方法1、包衣、包衣 小丸或片剂包衣小丸或片剂包衣2、包微囊、包微囊3、制成不溶性骨架片剂、制成不溶性骨架片剂4、增加粘度以减少扩散速度、增加粘度以减少扩散速度5、制成乳剂、制成乳剂6、制成植入剂、制成植入剂16（三）溶蚀与扩散、溶出结合（三）溶蚀与扩散、溶出结合 骨架溶蚀骨架溶蚀 溶出控制溶出控制 扩散控制扩散控制 生物溶蚀型骨架系统生物溶蚀型骨架系统 化学键
10、合型骨架系统化学键合型骨架系统 膨胀型控释骨架系统膨胀型控释骨架系统 17（四）渗透压原理（控释）（四）渗透压原理（控释）以口服渗透泵片为例说明原理以口服渗透泵片为例说明原理片芯为水溶性药物和水溶性聚合物及辅料片芯为水溶性药物和水溶性聚合物及辅料片衣为水不溶性聚合物，具有半渗透膜作用，片衣为水不溶性聚合物，具有半渗透膜作用，水可渗进，但药物不能渗透水可渗进，但药物不能渗透包衣膜开细孔包衣膜开细孔渗透泵型片剂片芯的吸水速度决定于膜的渗渗透泵型片剂片芯的吸水速度决定于膜的渗透性能和片芯的渗透压透性能和片芯的渗透压 18只要膜内药物维持饱和溶液状态，释药速率恒只要膜内药物维持饱和溶液状态，释药速率恒
11、定，即以零级速率释放药物。定，即以零级速率释放药物。胃肠液中的离子不会渗透入半透膜，故渗透泵胃肠液中的离子不会渗透入半透膜，故渗透泵型片剂的释药速率与型片剂的释药速率与pH值无关，在胃中与肠值无关，在胃中与肠中的释药速率相等。中的释药速率相等。此类系统的优点在于其可传递体积较大，理论此类系统的优点在于其可传递体积较大，理论上，药物的释放与药物的性质无关，缺点是造上，药物的释放与药物的性质无关，缺点是造价贵，另外对溶液状态不稳定的药物不适用。价贵，另外对溶液状态不稳定的药物不适用。19（五）离子交换作用（五）离子交换作用模型模型:由水不溶性交联聚合物组成的树脂，聚由水不溶性交联聚合物组成的树脂，
12、聚合物链上含有成盐基团，合物链上含有成盐基团，带电药物带电药物可结合于可结合于树脂上，与离子交换时，药物可游离释放。树脂上，与离子交换时，药物可游离释放。树脂树脂+-药物药物-+X-树脂树脂+-X-+药物药物-树脂树脂-药物药物+Y+树脂树脂-Y+药物药物+X-Y+为消化道中的离子为消化道中的离子20（一）影响因素（一）影响因素 理化因素理化因素 生物因素生物因素二、缓释、控释制剂的设计二、缓释、控释制剂的设计pKaK o/w稳定性稳定性剂量剂量生物半衰期生物半衰期吸收吸收代谢代谢昼夜节律昼夜节律21溶解度溶解度q溶解度愈小，溶出、吸收愈慢，起效愈慢，溶解度愈小，溶出、吸收愈慢，起效愈慢，疗效
13、愈差（生物利用度愈低）疗效愈差（生物利用度愈低）q缓控释制剂处方中一般应加入适量的高分子缓控释制剂处方中一般应加入适量的高分子缓释材料，作为阻滞药物释放的屏障，这些缓释材料，作为阻滞药物释放的屏障，这些缓释材料对固体药物溶解度有较大影响缓释材料对固体药物溶解度有较大影响1、理化因素理化因素22n粒度（难溶性药物）粒度（难溶性药物）药物的溶解度和溶出速度与粒径有直接关系。药物的溶解度和溶出速度与粒径有直接关系。粒径与比表面积的关系：粒径与比表面积的关系：S=W/D6/d W、D分别为药物质量、密度，分别为药物质量、密度，d为粒径为粒径Example：粒子质量为：粒子质量为1g，密度为密度为1g/
14、cm3，若：粒径分别为若：粒径分别为1mm、1m时时 S1=1/1 6/0.1=60cm2 S2=1/1 6/0.0001=60000cm2故极微溶解的药物常用微粉化（故极微溶解的药物常用微粉化（110m）方法。方法。23n解离度解离度(pKa)弱酸弱碱型药物在胃肠道吸收存在差异，弱酸弱碱型药物在胃肠道吸收存在差异，分子型易吸收，离子型难吸收分子型易吸收，离子型难吸收n分配系数分配系数p药物分配系数高，脂溶性大与细胞膜亲和力大药物分配系数高，脂溶性大与细胞膜亲和力大,在体内停留时间长，但水溶性小在胃肠液中浓在体内停留时间长，但水溶性小在胃肠液中浓度低度低p脂溶性过小，水溶性过大，较难透过细胞膜
15、。脂溶性过小，水溶性过大，较难透过细胞膜。吸收差，生物利用度低吸收差，生物利用度低24n剂量（剂量（0.51.0g）n稳定性稳定性p稳定性差的制剂选用固态较好稳定性差的制剂选用固态较好p注意胃肠道破坏注意胃肠道破坏p防止氧化、光化等防止氧化、光化等252、生物因素、生物因素n生物半衰期生物半衰期 t1/212h药物一般不宜药物一般不宜n吸收吸收p全胃肠道吸收药物较合适全胃肠道吸收药物较合适p缓释制剂的释药速度必须比吸收速度慢，否则，缓释制剂的释药速度必须比吸收速度慢，否则，药物还没有释放完，制剂已离开吸收部位。本药物还没有释放完，制剂已离开吸收部位。本身吸收常数低的药物，不太适宜制成缓释制剂。
16、身吸收常数低的药物，不太适宜制成缓释制剂。26n代谢代谢p胃肠道首过效应导致生物利用度降低胃肠道首过效应导致生物利用度降低p在吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型，生在吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型，生物利用度都会降低物利用度都会降低n昼夜节律昼夜节律p时辰药理学时辰药理学27n药物的运行状态药物的运行状态p胃排空胃排空 对被动吸收药物：胃蠕动对被动吸收药物：胃蠕动胃排空胃排空吸收吸收 对主动吸收药物：胃蠕动对主动吸收药物：胃蠕动胃排空胃排空吸收吸收p胃肠道代谢胃肠道代谢 缓控释制剂在胃肠道滞留时间延长，代谢增加缓控释制剂在胃肠道滞留时间延长，代谢增加p食物食物 食物一般延长吸收；大量脂肪促
17、进胆汁分泌、食物一般延长吸收；大量脂肪促进胆汁分泌、增加血液循环，增加溶蚀型制剂释药和难溶性药物增加血液循环，增加溶蚀型制剂释药和难溶性药物吸收；酒精加快吸收。吸收；酒精加快吸收。281、药物选择、药物选择一般适用于半衰期短的药物一般适用于半衰期短的药物(t1/2为为28h)；t1/212h的药物，一般不宜制成缓、控释制剂的药物，一般不宜制成缓、控释制剂也有例外，如硝酸甘油半衰期很短，也可制成也有例外，如硝酸甘油半衰期很短，也可制成2.6mg的缓释片，而地西泮半衰期长达的缓释片，而地西泮半衰期长达32h，USP收载其缓释制剂。收载其缓释制剂。（二）缓释、控释制剂的设计（二）缓释、控释制剂的设计
18、29o 剂量很大、药效剧烈以及溶解吸收很差的药物，剂量很大、药效剧烈以及溶解吸收很差的药物，剂量需要精密调节的药物，一般也不宜制成缓、剂量需要精密调节的药物，一般也不宜制成缓、控释制剂控释制剂o 抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故一般不宜制成缓、控释制剂故一般不宜制成缓、控释制剂302、设计要求、设计要求（1）生物利用度（）生物利用度（bioavailability)缓释、控释制剂的相对生物利用度一般应在普缓释、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂通制剂80%120%的范围内。的范围内。若药物吸收部位主要在胃和小肠，宜设计每若药物吸收部位
19、主要在胃和小肠，宜设计每12h服一次，若药物在结肠也有吸收，则可考服一次，若药物在结肠也有吸收，则可考虑每虑每24h服一次。服一次。可通过药物在胃肠道中的吸收速度控制适宜的可通过药物在胃肠道中的吸收速度控制适宜的制剂释放速度和选用合适的材料保证缓释、控制剂释放速度和选用合适的材料保证缓释、控释制剂有较好的生物利用度。释制剂有较好的生物利用度。31（2）峰浓度与谷浓度之比）峰浓度与谷浓度之比缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比应缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂，也可用波动百分数表示。根据小于普通制剂，也可用波动百分数表示。根据此项要求，一般半衰期短、治疗指数窄的药物，此项要
20、求，一般半衰期短、治疗指数窄的药物，可设计每可设计每12h服一次，而半衰期长的或治疗指数服一次，而半衰期长的或治疗指数宽的药物则可宽的药物则可24h服一次。服一次。若设计零级释放剂型，如渗透泵，其峰谷浓度若设计零级释放剂型，如渗透泵，其峰谷浓度比显著低于普通制剂，此类制剂血药浓度平稳。比显著低于普通制剂，此类制剂血药浓度平稳。323、缓释、控释制剂的剂量设计、缓释、控释制剂的剂量设计（1）含缓释或控释部分，无速释部分的剂量）含缓释或控释部分，无速释部分的剂量 零级释放零级释放 Dm=CVk td 一级释放一级释放 Dm=CVk/krl（2）既有缓、控释部分，又有速释部分剂量既有缓、控释部分，又
21、有速释部分剂量 DT=Di+Dm33（三）缓释、控释制剂的辅料（三）缓释、控释制剂的辅料缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂(retardants)控制药物的释放速度。控制药物的释放速度。其阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。其阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。34骨架型阻滞材料骨架型阻滞材料溶蚀性骨架材料：常用的有动物脂肪、蜂蜡、溶蚀性骨架材料：常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等。甘油酯等。亲水性凝胶骨架材料：有甲基纤维素、羟甲基亲水性凝胶骨架材料：有甲基纤维素
22、、羟甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮、卡波姆、纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮、卡波姆、海藻酸盐、脱乙酰壳聚糖等。海藻酸盐、脱乙酰壳聚糖等。不溶性骨架材料：有乙基纤维素、聚甲基丙烯不溶性骨架材料：有乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。烯共聚物、硅橡胶等。35不溶性高分子材料不溶性高分子材料肠溶性高分子，如纤维醋酸酯、丙烯酸树脂肠溶性高分子，如纤维醋酸酯、丙烯酸树脂L、S型、羟丙基甲纤维素酞酸酯型、羟丙基甲纤维素酞酸酯和醋酸和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯羟丙甲纤维素琥珀酸酯等。等。包衣膜阻滞材料包衣膜阻滞材料36增稠
23、剂是一类水溶性高分子材料，根据药物增稠剂是一类水溶性高分子材料，根据药物被动扩散吸收规律，增加粘度可以减慢扩散被动扩散吸收规律，增加粘度可以减慢扩散速度，延缓其吸收，主要用于液体药剂。速度，延缓其吸收，主要用于液体药剂。常用的有明胶、常用的有明胶、PVP、CMC、PVA、右旋糖右旋糖酐等。酐等。37（四（四）缓释、控释制剂的处方和制备工艺缓释、控释制剂的处方和制备工艺1.骨架型缓释、控释制剂骨架型缓释、控释制剂（1）骨架片）骨架片 1）亲水性凝胶骨架片）亲水性凝胶骨架片 2）蜡质骨架片）蜡质骨架片 3）不溶性骨架片）不溶性骨架片（2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片）缓释、控释颗粒（微囊）压制片（
24、3）胃内滞留片）胃内滞留片（4）生物粘附片）生物粘附片（5）骨架型小丸）骨架型小丸382.膜控型缓释、控释制剂膜控型缓释、控释制剂（1）微孔膜包衣片）微孔膜包衣片（2）膜控释小片）膜控释小片（3）肠溶膜控释片）肠溶膜控释片（4）膜控释小片）膜控释小片（5）渗透泵片）渗透泵片39三、缓释、控释制剂体内、体外评价三、缓释、控释制剂体内、体外评价（一）体外释放度试验（一）体外释放度试验 1.释放度试验方法释放度试验方法 根据中国药典根据中国药典2005年板的规定进行缓释、控年板的规定进行缓释、控释制剂的体外药物释放度试验。释制剂的体外药物释放度试验。402.取样点的设计取样点的设计释药全过程的时间不
25、应低于给药的时间间隔，释药全过程的时间不应低于给药的时间间隔，且累积释放率要求达到且累积释放率要求达到90%以上。以上。除另有规定外除另有规定外，从释药速率曲线图中至少选出，从释药速率曲线图中至少选出3个取样点：个取样点：1)t为开始为开始0.51h(累积释放率约累积释放率约30%)，用于考察药物是否有突释；，用于考察药物是否有突释；2)t为中间为中间时间点时间点(累积释放率约累积释放率约50%)，用于确定释药特，用于确定释药特性；性；3)最后的取样时间点最后的取样时间点(累积释放率约累积释放率约75%)，用于考察释药量是否基本完全。，用于考察释药量是否基本完全。41（二）体内生物利用度和生物
26、等效性（二）体内生物利用度和生物等效性中国药典规定缓释、控释制剂的生物利用中国药典规定缓释、控释制剂的生物利用度与生物等效性试验应在单次给药与多次给药度与生物等效性试验应在单次给药与多次给药两种条件下进行。两种条件下进行。单次给药（双周期交叉）试验目的在于比较受单次给药（双周期交叉）试验目的在于比较受试者于空腹状态下服用缓释、控释药物动力学试者于空腹状态下服用缓释、控释药物动力学特征。多次给药是比较受试制剂与参比制剂多特征。多次给药是比较受试制剂与参比制剂多次连续用药达稳态时，药物的吸收程度、稳态次连续用药达稳态时，药物的吸收程度、稳态血浓和波动情况。血浓和波动情况。42（三）体内外相关性（三
27、）体内外相关性系指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之系指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之间对应的各个时间点回归，得到直线回归的相间对应的各个时间点回归，得到直线回归的相关系数符合要求，即可认为具有相关性。关系数符合要求，即可认为具有相关性。体内外相关性试验反映缓、控释制剂整个体外体内外相关性试验反映缓、控释制剂整个体外释放曲线与整个血药浓度释放曲线与整个血药浓度-时间曲线之间的关系。时间曲线之间的关系。只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放曲线预测体内情况。曲线预测体内情况。43体内外相关性归纳为体内外相关性归纳为3种：种：体外释放于体内吸收两条
28、曲线上对应的各个时间体外释放于体内吸收两条曲线上对应的各个时间点应分别相关，这种相关简称点对点相关；点应分别相关，这种相关简称点对点相关；应用统计矩分析原理建立体外释放的平均时间与应用统计矩分析原理建立体外释放的平均时间与体内平均滞留时间之间的相关，由于能产生相似体内平均滞留时间之间的相关，由于能产生相似的平均滞留时间可有很多不同的体内曲线，因此的平均滞留时间可有很多不同的体内曲线，因此体内平均滞留时间不能代表体内完整的血药浓度体内平均滞留时间不能代表体内完整的血药浓度-时间曲线；时间曲线；将一个释放时间点（将一个释放时间点（t50%、t100%）与一个药代动力与一个药代动力学（如学（如AUC
29、、Cmax、tmax）之间单点相关，但它只之间单点相关，但它只说明部分相关。说明部分相关。441.体内体内-体外相关性的建立体外相关性的建立（1）体外累积释放率）体外累积释放率-时间的释放曲线时间的释放曲线（2）体内吸收率）体内吸收率-时间的吸收曲线时间的吸收曲线2.体内体内-体外相关性检验体外相关性检验当体外药物释放为体内药物吸收的限速因素时，当体外药物释放为体内药物吸收的限速因素时，可利用线性最小二乘法回归原理，将同批试样可利用线性最小二乘法回归原理，将同批试样体外释放曲线和体内吸收曲线上相对应的各个体外释放曲线和体内吸收曲线上相对应的各个时间点的释放率和吸收率回归，得直线方程。时间点的释
30、放率和吸收率回归，得直线方程。如果直线的相关系数大于临界相关系数如果直线的相关系数大于临界相关系数（P0.01），），可确定体内外相关。可确定体内外相关。过程：过程：45第三节第三节 口服定时和定位释药系统口服定时和定位释药系统口服定时释药系统或称择时释药系统（口服定时释药系统或称择时释药系统（oral chronopharmacologic drug delivery system)就是就是根据人体的生物节律变化特点，按照生理和治疗根据人体的生物节律变化特点，按照生理和治疗的需要而定时定量释药的一种新型给药系统。的需要而定时定量释药的一种新型给药系统。该系统的其他名称有脉冲释药该系统的其他名
31、称有脉冲释药(pulsed/pulsatile release)、定时钟（定时钟（time clock)、闹钟闹钟(alarm clock)和时控和时控-突释系统突释系统(time controlled explosive system)。一、口服定时释药系统一、口服定时释药系统46一、口服定时释药系统一、口服定时释药系统（一）渗透泵定时释药系统（一）渗透泵定时释药系统（二）包衣脉冲系统（二）包衣脉冲系统（三）柱塞型定时释药胶囊（三）柱塞型定时释药胶囊47（一）渗透泵定时释药系统（一）渗透泵定时释药系统渗透泵定时释药系统是用渗透泵技术制备渗透泵定时释药系统是用渗透泵技术制备的定时释药制剂。的定
32、时释药制剂。如美国上市产品如美国上市产品Covera-HS，其主药为盐其主药为盐酸维拉帕米。该药在晚上临睡前服用，次酸维拉帕米。该药在晚上临睡前服用，次日清晨日清晨3 00左右患者体内儿茶酚胺水平增左右患者体内儿茶酚胺水平增高时释放一个脉冲剂量的药物，十分符合高时释放一个脉冲剂量的药物，十分符合该病节律变化的需要。该病节律变化的需要。48（二）包衣脉冲系统（二）包衣脉冲系统（1）膜包衣定时爆释系统（）膜包衣定时爆释系统（time-controlled explosion system）是用外层膜和膜内崩解物质是用外层膜和膜内崩解物质控制水进入膜，使崩解物质崩解而胀破膜的时控制水进入膜，使崩解物
33、质崩解而胀破膜的时间来控制药物的释放时间。间来控制药物的释放时间。（2）薄膜包衣片）薄膜包衣片可采用普通片薄膜包衣技术制成。可采用普通片薄膜包衣技术制成。1.1.膜包衣技术膜包衣技术49压制包衣脉冲片按其外层材料可分为半渗透型、压制包衣脉冲片按其外层材料可分为半渗透型、溶蚀型和膨胀型三类。半渗透型脉冲制剂的包溶蚀型和膨胀型三类。半渗透型脉冲制剂的包衣材料主要是蜡类加致孔剂；溶蚀型脉冲制剂衣材料主要是蜡类加致孔剂；溶蚀型脉冲制剂的常用材料为低粘度羟丙甲纤维素；膨胀型脉的常用材料为低粘度羟丙甲纤维素；膨胀型脉冲制剂选用的材料主要有高粘度的冲制剂选用的材料主要有高粘度的HPMC，羟羟乙基纤维素（乙基
34、纤维素（HEC）等。等。2.2.压制包衣技术压制包衣技术50组成：水不溶性胶囊壳体、药物贮库、定时塞、组成：水不溶性胶囊壳体、药物贮库、定时塞、水溶性胶囊帽。水溶性胶囊帽。柱塞有膨胀型、溶蚀型和酶可降解型等。柱塞有膨胀型、溶蚀型和酶可降解型等。酶可降解型柱塞有单层和双层两种。单层塞由酶可降解型柱塞有单层和双层两种。单层塞由底物和酶组成，双层柱塞由底物层和酶层组成。底物和酶组成，双层柱塞由底物层和酶层组成。（三）（三）柱塞型定时释药胶囊柱塞型定时释药胶囊51二、口服定位释药系统二、口服定位释药系统口服定位释药系统口服定位释药系统(oral site-specific drug delivery
35、system)是指口服后能将药物选择性地是指口服后能将药物选择性地输送到胃肠道的某一部位，以速释或缓释、控输送到胃肠道的某一部位，以速释或缓释、控释释放药物的剂型。释释放药物的剂型。根据药物在胃肠道的释药部位不同可分为胃定根据药物在胃肠道的释药部位不同可分为胃定位释药系统，小肠定位释药系统和结肠定位释位释药系统，小肠定位释药系统和结肠定位释药系统。药系统。52目的：目的：改善药物在胃肠道的吸收，避免其在胃肠生理改善药物在胃肠道的吸收，避免其在胃肠生理环境下失活，如蛋白质、肽类药物制成结肠定环境下失活，如蛋白质、肽类药物制成结肠定位释药系统；位释药系统；治疗胃肠道的局部疾病，可提高疗效、减少剂治
36、疗胃肠道的局部疾病，可提高疗效、减少剂量，降低全身性副作用；量，降低全身性副作用；改善缓释、控释制剂因受胃肠运动影响而造成改善缓释、控释制剂因受胃肠运动影响而造成的药物吸收不完全、个体差异大等现象。的药物吸收不完全、个体差异大等现象。53（一）胃定位释药系统（一）胃定位释药系统胃定位释药系统主要是口服胃滞留给药系统胃定位释药系统主要是口服胃滞留给药系统(oral stomach-retained drug delivery system)，对于易在胃中吸收的药物或在酸性环境中溶解对于易在胃中吸收的药物或在酸性环境中溶解的药物，在小肠上部吸收率高的药物和治疗胃、的药物，在小肠上部吸收率高的药物和
37、治疗胃、十二指肠溃疡等疾病的药物适宜制成此类制剂。十二指肠溃疡等疾病的药物适宜制成此类制剂。54（二）口服小肠释药系统（二）口服小肠释药系统该释药系统口服后，在胃内保持完整，进入小该释药系统口服后，在胃内保持完整，进入小肠后，能按设计要求释放药物，达到速释和缓肠后，能按设计要求释放药物，达到速释和缓释的目的。释的目的。主要是包肠溶衣的释药系统，也可采用定时释主要是包肠溶衣的释药系统，也可采用定时释药系统，但将两种技术结合，可保证药物只在药系统，但将两种技术结合，可保证药物只在小肠释放。小肠释放。适用于在胃内失活或对胃的刺激性大的药物。适用于在胃内失活或对胃的刺激性大的药物。55（三）口服结肠定
38、位释药系统（三）口服结肠定位释药系统(简称简称OCDDS)是指用适当方法使药物口服后避是指用适当方法使药物口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放药物，免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放药物，运送到回盲肠部后释放药物而发挥局部和全身运送到回盲肠部后释放药物而发挥局部和全身治疗作用的一种给药系统，是一种定位在结肠治疗作用的一种给药系统，是一种定位在结肠释药的制剂。释药的制剂。56结肠定位释药系统的优点：结肠定位释药系统的优点：提高结肠局部药物浓度，提高药效，有利于提高结肠局部药物浓度，提高药效，有利于治疗结肠部位病变，如治疗结肠部位病变，如Crohns病、溃疡性结肠病、溃疡性结肠炎、结肠癌
39、和便秘等；结肠给药可避免首过炎、结肠癌和便秘等；结肠给药可避免首过效应；有利于多肽、蛋白质类大分子药物的效应；有利于多肽、蛋白质类大分子药物的吸收，如激素类药物、疫苗、生物技术类药物吸收，如激素类药物、疫苗、生物技术类药物等；固体制剂在结肠中的转运时间很长，可等；固体制剂在结肠中的转运时间很长，可达达2030h，因此因此OCDDS的研究对缓、控释制剂，的研究对缓、控释制剂，特别是日服一次的制剂的开发具有指导意义。特别是日服一次的制剂的开发具有指导意义。57OCDDS的类型：的类型：（1）时控性）时控性OCDDS用适当方法制备具有一定时滞即口服后用适当方法制备具有一定时滞即口服后512h开始释放
40、药物，可达结肠靶向转运的目的。开始释放药物，可达结肠靶向转运的目的。58（2）pH敏感型敏感型OCDDS是利用在结肠较高是利用在结肠较高pH值环境下溶解的值环境下溶解的pH依赖依赖性高分子聚合物（如聚丙烯酸树酯、醋酸纤维性高分子聚合物（如聚丙烯酸树酯、醋酸纤维素肽酸酯等），使药物在结肠部位发挥疗效。素肽酸酯等），使药物在结肠部位发挥疗效。有时可能因为结肠病变或细菌作用，其有时可能因为结肠病变或细菌作用，其pH低低于小肠，使药物在结肠不能充分释药，因此此于小肠，使药物在结肠不能充分释药，因此此类系统可和时控型系统结合，以提高结肠定位类系统可和时控型系统结合，以提高结肠定位释药的结果。释药的结果。
41、59（3）生物降解型）生物降解型OCDDS是利用结肠中细菌产生的酶对某些材料具有专是利用结肠中细菌产生的酶对某些材料具有专一的降解性能制成，可分为材料降解型和前体一的降解性能制成，可分为材料降解型和前体药物型。药物型。还有生物粘附型还有生物粘附型OCDDS以及前面几种技术综以及前面几种技术综合使用制备的合使用制备的OCDDS等。等。602023-2-8pharmaceutics第四节第四节 靶向制剂靶向制剂靶向制剂（靶向制剂（target-oriented drug delivery systems,TODDS）亦称靶向给药系统）亦称靶向给药系统 指借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、指借
42、助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集于靶组织、胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。靶器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。成功的靶制剂应有成功的靶制剂应有 定位浓集、控制释药、无毒可生物降解要素。定位浓集、控制释药、无毒可生物降解要素。一、概述一、概述612023-2-8pharmaceutics 靶向制剂概念是靶向制剂概念是Ehrlich P在在1906年提出年提出,被认为是被认为是第四代药物剂型，且被认为是抗第四代药物剂型，且被认为是抗癌药的适宜剂型。癌药的适宜剂型。靶向制剂不仅要求药物达到特定靶组靶向制剂不仅要求药物
43、达到特定靶组织、靶器官、靶细胞及细胞内结构，而且织、靶器官、靶细胞及细胞内结构，而且要求药物具有一定的浓度并在靶部位滞留要求药物具有一定的浓度并在靶部位滞留足够长时间，以便发挥药效，而且载体应足够长时间，以便发挥药效，而且载体应无遗留的毒副作用。无遗留的毒副作用。622023-2-8pharmaceutics特点特点 药物靶向于靶部位，提高疗效，降低毒副药物靶向于靶部位，提高疗效，降低毒副作用，可以解决如下问题：作用，可以解决如下问题：药剂学方面的稳定性或溶解度小药剂学方面的稳定性或溶解度小生物药剂学方面吸收小或生物不稳定性生物药剂学方面吸收小或生物不稳定性药物动力学方面的半衰期短和分布面广而
44、缺药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏特异性乏特异性临床方面的治疗指数低和存在解剖屏障或者临床方面的治疗指数低和存在解剖屏障或者细胞屏障细胞屏障632023-2-8pharmaceutics （一）一）靶向制剂靶向制剂分类分类 1、靶向传递机理分类、靶向传递机理分类 被动靶向制剂被动靶向制剂 主动靶向制剂主动靶向制剂 物理化学靶向制剂物理化学靶向制剂642023-2-8pharmaceutics 被动靶向制剂被动靶向制剂 （passive target-oriented preparations）是依据机体不同生理学特性的器官对不是依据机体不同生理学特性的器官对不同粒径大小的微粒具有不同的
45、阻留性而达到同粒径大小的微粒具有不同的阻留性而达到靶部位的制剂。靶部位的制剂。652023-2-8pharmaceutics 主动靶向制剂主动靶向制剂 （active target-oriented preparations）是用经过修饰的药物载体作为识别分是用经过修饰的药物载体作为识别分子，将药物定向运送到靶区浓集而发挥药子，将药物定向运送到靶区浓集而发挥药效的制剂。效的制剂。662023-2-8pharmaceutics载体可以是载体可以是受体的配体，对不同细胞具有专一性受体的配体，对不同细胞具有专一性 糖糖、植物凝集素、肽类激素、小半抗原、植物凝集素、肽类激素、小半抗原、抗体和其它蛋白质
46、抗体和其它蛋白质单克隆抗体单克隆抗体 例如：脂质体表面组装从某种癌细胞制得例如：脂质体表面组装从某种癌细胞制得的单克隆抗体，由单克隆抗体作为导向，使脂的单克隆抗体，由单克隆抗体作为导向，使脂质体只和这种癌细胞特异性结合，实现靶向。质体只和这种癌细胞特异性结合，实现靶向。对体内某些化学物质敏感的高分子物质等对体内某些化学物质敏感的高分子物质等。672023-2-8pharmaceutics 物理化学靶向制剂物理化学靶向制剂 （physical and chemical target-oriented preparations）是用某些物理化学方法将药物传送特定是用某些物理化学方法将药物传送特定部
47、位发挥疗效。部位发挥疗效。682023-2-8pharmaceutics如应用磁性材料将药物制成磁导向给药制剂，如应用磁性材料将药物制成磁导向给药制剂，在在外加磁场作用下通过血管定位于靶区在在外加磁场作用下通过血管定位于靶区制成热敏感给药制剂，在热疗机的局部作用下，制成热敏感给药制剂，在热疗机的局部作用下，在靶区释放在靶区释放利用对利用对pH敏感的载体制备，使药物在特定敏感的载体制备，使药物在特定pH区释放区释放栓塞给药阻断靶区血供，栓塞和靶向化疗作用栓塞给药阻断靶区血供，栓塞和靶向化疗作用692023-2-8pharmaceutics2、按靶向传输到达的部位分类、按靶向传输到达的部位分类第一
48、级第一级 到达特定的器官或组织到达特定的器官或组织第二级第二级 到达器官或组织内特定的细胞到达器官或组织内特定的细胞第三级第三级 到达靶细胞内特定的细胞器到达靶细胞内特定的细胞器702023-2-8pharmaceutics按载体的不同，靶向制剂可分为脂质体、毫微按载体的不同，靶向制剂可分为脂质体、毫微粒、毫微球、复合型乳剂等粒、毫微球、复合型乳剂等 按给药途径的不同可分为口腔给药系统、直肠按给药途径的不同可分为口腔给药系统、直肠给药系统、结肠给药系统、鼻腔给药系统、皮给药系统、结肠给药系统、鼻腔给药系统、皮肤给药系统及眼用给药系统等肤给药系统及眼用给药系统等按靶向部位的不同可分为肝靶向制剂、
49、肺靶向按靶向部位的不同可分为肝靶向制剂、肺靶向制剂、脑靶向制剂制剂、脑靶向制剂712023-2-8pharmaceutics（三）（三）靶向性评价靶向性评价1、相对摄取率相对摄取率 rere=(AUCi)p /(AUCi)s AUCi C-t曲线求得的靶组织或器官的曲线下面积曲线求得的靶组织或器官的曲线下面积 p和和s分别表示分别表示 药物制剂及药物溶液药物制剂及药物溶液re 1表示药物制剂在该组织或器官有靶向性表示药物制剂在该组织或器官有靶向性re 1表示无靶向性表示无靶向性722023-2-8pharmaceutics2、靶向效率、靶向效率 tete=(AUC)靶靶/（AUC)非靶非靶te
50、表示药物制剂或药物溶液对靶器官的选择性表示药物制剂或药物溶液对靶器官的选择性te1表示药物制剂对靶器官比非靶器官有选择性表示药物制剂对靶器官比非靶器官有选择性药物制剂与药物溶液的药物制剂与药物溶液的te值之比表示靶向性增强值之比表示靶向性增强的倍数的倍数732023-2-8pharmaceutics3、峰浓度比、峰浓度比CeCe=(Cmax)p/(Cmax)s Cmax为峰浓度为峰浓度Ce表示药物制剂改变药物分布的效果表示药物制剂改变药物分布的效果Ce越大，改变分布效果越明显越大，改变分布效果越明显74二、被动靶向制剂二、被动靶向制剂(passive targeting preparation
