1、镇静催眠药镇静催眠药案例案例 患者，女，患者，女，55岁，近岁，近1个月以来，入睡困难，夜间觉醒个月以来，入睡困难，夜间觉醒次数多，起床没有轻松感，自觉疲劳难以得到缓解，体次数多，起床没有轻松感，自觉疲劳难以得到缓解，体检一般状况无异常。检一般状况无异常。诊断为失眠，给予苯二氮卓类药诊断为失眠，给予苯二氮卓类药艾司唑仑艾司唑仑（舒乐安定）（舒乐安定），睡前，睡前30分钟口服分钟口服1mg，患者服药后中途觉醒次数减少，患者服药后中途觉醒次数减少，但缺乏熟睡感，但缺乏熟睡感,加量至加量至2mg。患者用药连续观察三个月后，患者用药连续观察三个月后，艾司唑仑艾司唑仑减量至减量至1mg，末，末见反复。继
2、续观察三个月后，见反复。继续观察三个月后，艾司唑仑艾司唑仑减至减至0.5mg，睡，睡眠状态良好，有时忘了服药也可照常入睡。眠状态良好，有时忘了服药也可照常入睡。思考题思考题：1.苯二氮卓类药物的药理作用、临床应用和不良反应是什么?2.为什么地西泮?3.目前临床上较少用巴比妥类药物镇静催眠的原因是什么?指对中枢神经系统具有选择抑制，能够抗焦虑和起到催指对中枢神经系统具有选择抑制，能够抗焦虑和起到催眠作用的药物。眠作用的药物。小剂量小剂量安静、思睡；安静、思睡；解除焦虑、烦躁解除焦虑、烦躁镇静药镇静药（sedative）加大剂量加大剂量诱导入睡、改诱导入睡、改善睡眠状态善睡眠状态催眠药催眠药（hy
3、pnotic）大剂量大剂量产生麻醉产生麻醉镇静催眠药镇静催眠药19世纪：世纪：水合氯醛，副醛，乌拉坦水合氯醛，副醛，乌拉坦20世纪：世纪：1912年年 苯巴比妥苯巴比妥 1961年年 氯氮氯氮 （利眠宁）（利眠宁）苯二氮苯二氮类类21世纪世纪 从苯二氮从苯二氮类向非苯二氮类向非苯二氮类发展类发展 镇静催眠药的发展史镇静催眠药的发展史生理睡眠和药物睡眠生理睡眠和药物睡眠慢波睡眠（slow wave sleep）n非快动眼睡眠（nonrapid eye movement）快波睡眠（fast wave sleep）n快动眼睡眠（rapid eye movement）生理性睡眠生理性睡眠快动眼睡眠快动
4、眼睡眠(REM)非快动眼睡眠非快动眼睡眠(NREM)眼动活跃眼动活跃 浅睡眠浅睡眠 深睡眠深睡眠大脑皮层高度抑制大脑皮层高度抑制多梦多梦消耗物质补充消耗物质补充呼吸快，呼吸快，HR快快生长激素达高峰生长激素达高峰骨骼肌松弛骨骼肌松弛躯体生长发育躯体生长发育智力、记忆智力、记忆躯体休息躯体休息常用药物常用药物苯二氮卓类（苯二氮卓类（benzodiazepines，BZ）n安定、氯氮卓、去甲羟基安定、氟安定、硝安定、氯氮卓、去甲羟基安定、氟安定、硝基安定、舒乐安定基安定、舒乐安定巴比妥类巴比妥类n苯巴比妥、异戊巴比妥、硫喷妥苯巴比妥、异戊巴比妥、硫喷妥其他类镇静催眠药其他类镇静催眠药n水合氯醛水合
5、氯醛 失眠失眠用药用药催眠（催眠（REM缩短）缩短）停药停药REM显著显著延长，噩梦增加，慢性病发作延长，噩梦增加，慢性病发作率增加率增加睡眠欠佳睡眠欠佳促使病促使病人再次用药。人再次用药。药物治疗失眠的基本原则药物治疗失眠的基本原则1.应用最小有效剂量应用最小有效剂量2.间断用药（每周间断用药（每周24次）次）3.短期用药（不超过短期用药（不超过34周）周）4.逐渐停药逐渐停药5.防止停药后复发防止停药后复发第一节：苯二氮卓类第一节：苯二氮卓类分分 类类 T T1/21/224h24h 地西泮（安定）、氟西泮地西泮（安定）、氟西泮中效类：中效类：T T1/21/2:6-24h :6-24h
6、氯氮卓、硝西泮、艾司唑仑氯氮卓、硝西泮、艾司唑仑 短效类：短效类：T T1/21/26h6h 三唑仑、奥沙西泮三唑仑、奥沙西泮安定（地西泮；valium，diazepam）体内过程吸收：口服吸收完全，1小时左右血药浓度达高峰，而肌内注射吸收不规则，血药浓度亦较低。分布：其脂溶性高，静脉注射后很快透过血脑屏障，随后大量分布到脂肪组织，再分布相t1/2约1小时。代谢：在肝药酶作用下转化为具有活性的去甲安定，并进一步转化为去甲羟安定。排泄：原型药物及其代谢物最终与葡萄糖醛酸结合失活，经肾排出。氯氮氯氮卓卓去甲氯氮卓去甲氯氮卓*地莫西泮地莫西泮*去甲地西泮去甲地西泮*奥沙西泮奥沙西泮*结合物结合物三唑
7、仑三唑仑-羟代谢物羟代谢物氟西泮氟西泮羟乙基羟乙基氟西泮氟西泮去烷基去烷基氟西泮氟西泮肾排泄肾排泄图图14-1 苯二氮苯二氮卓卓类的代谢类的代谢Diazepam地西泮地西泮作用与应用抗焦虑镇静催眠抗惊厥抗癫痫 n作用：拮抗戊四唑和印防己毒素诱发的动物惊厥，对于电惊厥和士的宁诱发的惊厥效果差。n用途：破伤风、子痫、药物中毒和小儿高热惊厥等。静脉注射用于癫痫持续状态（首选）。中枢性肌松作用n作用：抑制脑干网状结构下行系统对脊髓神经元的易化作用，较大剂量时抑制脊髓多突触反射。n用途：大脑麻痹，脑血管意外或脊髓损伤引起的肌僵直；缓解关节病变、腰肌劳损等所致肌肉痉挛。二、作用机制二、作用机制 苯二氮卓类
8、的中枢作用与苯二氮卓类的中枢作用与作用于不同作用于不同部位的部位的GABAGABAA A受体有关受体有关 例如：例如：抗焦虑作用抗焦虑作用杏仁核和海马内的受体杏仁核和海马内的受体 镇静催眠作用镇静催眠作用脑干核内的受体脑干核内的受体 GABA GABAA A受体受体是一个大分子复合体，是一个大分子复合体，为配体门为配体门控性控性ClCl-通道通道，其周围含有，其周围含有5 5个结合位点（个结合位点（GABAGABA、BDZBDZ、巴比妥、印防己毒素、神经甾体）、巴比妥、印防己毒素、神经甾体）苯二氮卓类苯二氮卓类GABA识别部位识别部位巴比妥类巴比妥类ClGABAu GABAGABA作用于作用于
9、GABAGABAA A受体受体 GABAGABAA A受体兴奋受体兴奋细胞膜对细胞膜对ClCl-通透性通透性ClCl-大量进入细胞膜内大量进入细胞膜内引起超级化引起超级化神经兴奋性神经兴奋性uBDZBDZ：促进促进GABAGABA与与GABAGABAA A受体结合受体结合 增加增加ClCl-通道开放的频率通道开放的频率 从而增强从而增强GABAGABA对对GABAGABAA A受体的作用而产生中受体的作用而产生中枢抑制效应枢抑制效应作用机制作用机制BDZ+BDZ1-R BDZ+BDZ1-R复合物复合物 促促GABA与与GABA R结合结合 Cl通道开放通道开放频率频率 Cl通道内流通道内流 细
10、胞内超极化细胞内超极化本类镇静催眠作用的优点本类镇静催眠作用的优点1 安全安全2 耐受性轻耐受性轻3 反跳现象轻反跳现象轻4 嗜睡和运动失调等不良反应轻嗜睡和运动失调等不良反应轻五、不良反应五、不良反应1.1.一般不良反应：头昏、嗜睡、乏力、一般不良反应：头昏、嗜睡、乏力、记忆力下降、早醒、共济失调等记忆力下降、早醒、共济失调等2.2.静脉注射过快可抑制呼吸和心血管系静脉注射过快可抑制呼吸和心血管系统统3.3.长期应用还可产生耐受性以及精神和躯长期应用还可产生耐受性以及精神和躯体依耐性，停用本类药物可出现戒断症状，体依耐性，停用本类药物可出现戒断症状，与巴比妥类相比，本类药物发生戒断症状与巴比
11、妥类相比，本类药物发生戒断症状较迟、较轻较迟、较轻4.4.过量急性中毒可致昏迷和呼吸抑制。过过量急性中毒可致昏迷和呼吸抑制。过量中毒时除采用洗胃，对症治疗外，还可量中毒时除采用洗胃，对症治疗外，还可采用特效拮抗药采用特效拮抗药氟马西尼氟马西尼5.5.偶有过敏反应如皮疹、白细胞减少等。偶有过敏反应如皮疹、白细胞减少等。六、药物相互作用六、药物相互作用 中枢抑制药、乙醇和本品合用，中枢抑中枢抑制药、乙醇和本品合用，中枢抑制作用可相加或增强，制作用可相加或增强，易出现思睡、昏睡、易出现思睡、昏睡、呼吸抑制、昏迷，严重者可致死。如临床呼吸抑制、昏迷，严重者可致死。如临床需合用时宜降低剂量，并密切监护病
12、人需合用时宜降低剂量，并密切监护病人其他苯二氮卓类药物其他苯二氮卓类药物氯氮卓（利眠宁chlordiazepoxide，librium）n口服吸收慢。主要用于焦虑症，神经官能症，失眠症。去甲羟基安定（奥沙西泮，oxaxepam）n抗焦虑作用强。氟安定（氟西泮，flurazepam）n作用持久，连续用药催眠作用增强。用于各种失眠症。其他苯二氮卓类药物硝基安定（硝西泮，nitrazepam）n催眠作用显著，抗惊厥作用强。主要用于失眠，焦虑症及癫痫持续状态。舒乐安定（艾司唑仑，estazolam）n口服吸收快，半衰期短。镇静催眠作用强，主要用于焦虑、失眠、紧张恐惧和术前镇静。第二节第二节 巴比妥类巴
13、比妥类 巴比妥类是巴比妥酸的衍生物巴比妥类是巴比妥酸的衍生物，巴比妥酸本，巴比妥酸本身并无中枢抑制作用，身并无中枢抑制作用，C C5 5上的两个氢原子被不同基上的两个氢原子被不同基团取代团取代后获得一系列具有中枢抑制作用的巴比妥后获得一系列具有中枢抑制作用的巴比妥类衍生物类衍生物巴比妥类（barbiturates）分类药物作用维持时间主要用途长效苯巴比妥68小时抗惊厥中效戊巴比妥，异戊巴比妥36小时抗惊厥，镇静催眠短效司可巴比妥23小时抗惊厥，镇静催眠超短效硫喷妥0.25小时静脉麻醉体内过程口服巴比妥类均快速而完全吸收，一般1060分钟起效。硫喷妥脂溶性很高，静脉注射后很快进入中枢发挥作用，作
14、用持续时间较短。苯巴比妥脂溶性低，吸收、入脑、起作用均慢。消除方式：n脂溶性高：经肝药酶代谢，代谢产物由肾脏排出。n脂溶性低：原形由肾脏排出，排泄慢。尿液pH值排泄影响较大。【体内过程体内过程】n特点特点 1.易吸收、易分布，也易通过胎盘和血脑屏障2.脂溶性高的（如司可巴比妥）在肝脏代谢，故其作用持续时间短 脂溶性低的（如苯巴比妥）以原形从肾脏排泄3.苯巴比妥等中毒时可碱化尿液促进其排泄【药理作用药理作用】对中枢表现为普遍性抑制作用。对中枢表现为普遍性抑制作用。随着剂量的增随着剂量的增加，中枢抑制作用逐渐增强加，中枢抑制作用逐渐增强，相继呈现镇静、催，相继呈现镇静、催眠、抗惊厥及抗癫痫、麻醉等
15、作用眠、抗惊厥及抗癫痫、麻醉等作用 1.1.中枢抑制作用中枢抑制作用 (1)(1)镇静、催眠镇静、催眠小剂量小剂量镇静：镇静：缓解焦虑、烦躁不安状态缓解焦虑、烦躁不安状态 中剂量中剂量催眠催眠:缩短入睡时间，减少觉醒次数、缩短入睡时间，减少觉醒次数、延长睡眠时间延长睡眠时间 缺点：缺点：可缩短可缩短REMSREMS，改变正常睡眠模式，停药，改变正常睡眠模式，停药REMSREMS易反跳性延长，伴多梦。易反跳性延长，伴多梦。另外，另外，易产生耐受易产生耐受性和依赖性；诱导肝药酶；过量可产生严重中毒性和依赖性；诱导肝药酶；过量可产生严重中毒（抑制呼吸中枢而死亡）（抑制呼吸中枢而死亡）（2 2）抗惊厥
16、、抗癫痫）抗惊厥、抗癫痫 大于催眠剂量的巴比妥类大于催眠剂量的巴比妥类可保护动物耐受可保护动物耐受1010倍致死量的士的宁及戊四氮而免倍致死量的士的宁及戊四氮而免于惊厥而致死。于惊厥而致死。临床用于小儿高热、破伤风、子痫、临床用于小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎及中枢兴奋药引起的惊厥脑膜炎及中枢兴奋药引起的惊厥（3 3）麻醉及麻醉前给药）麻醉及麻醉前给药 如硫喷妥纳静脉注射可产如硫喷妥纳静脉注射可产生短暂的麻生短暂的麻 醉作用。醉作用。2.2.对呼吸和心血管系统的影响对呼吸和心血管系统的影响 大剂量对呼吸中枢有明显的抑制作用，同时大剂量对呼吸中枢有明显的抑制作用，同时可引起心输出量减少，血压下降
17、可引起心输出量减少，血压下降（4 4）增强中枢抑制药作用）增强中枢抑制药作用 酒精酒精【作用机制作用机制】1.1.巴比妥类有巴比妥类有拟似或促进拟似或促进Y Y一氨基丁酸一氨基丁酸(GABA)(GABA)的作的作用用,提高脑内提高脑内GABAGABA浓度浓度2.2.巴比妥类巴比妥类可能与可能与GABAGABA受体、苯二氮卓受体偶联的受体、苯二氮卓受体偶联的氯离子通道结合，氯离子通道结合，引起蛋白质性离子通道构型改引起蛋白质性离子通道构型改变，促进变，促进ClCl-内流，引起膜的超极化内流，引起膜的超极化与苯二氮卓类药物不同，巴比类主要延长与苯二氮卓类药物不同，巴比类主要延长CICI-通道的开放
18、通道的开放时间时间（而不是增加（而不是增加ClCl-通道开放的通道开放的频率）频率）不良反应和注意事项不良反应和注意事项常见的不良反应有“宿醉”现象，翌日出现头晕、乏力、困倦、恶心等。巴比妥类诱导肝药酶产生，加速自身代谢，产生耐受性。也加速其它一些药物如皮质激素、苯妥英、香豆素类等的代谢。长期应用巴比妥类易成瘾，应避免滥用。偶见过敏反应，如皮炎、皮疹等。中毒及解救中毒及解救中毒剂量为催眠剂量的510倍。主要表现：深度昏迷、呼吸抑制、反射减弱或消失、血压降低甚至休克。解救原则：对因治疗对因治疗（排除毒物）消化道：KMnO4洗胃；Na2SO4导泻血液：透析肾脏：NaHCO3碱化尿液强迫利尿：饮水、
19、输液、利尿药对症治疗对症治疗维持呼吸及循环功能：人工呼吸、输液、保温、使用升压药。【药物相互作用药物相互作用】苯巴比妥是肝药酶诱导剂苯巴比妥是肝药酶诱导剂，提高药，提高药酶活性，不仅加速自身代谢，还可加酶活性，不仅加速自身代谢，还可加速其它药物经肝代谢。速其它药物经肝代谢。第三节第三节 其他镇静催眠药其他镇静催眠药n水合氯醛水合氯醛:入睡快、催眠作用强而确切，不影响入睡快、催眠作用强而确切，不影响REMSREMS，用于顽固性失眠或其他药无效者。大剂量，用于顽固性失眠或其他药无效者。大剂量亦用于子痫、破伤风、小儿高热等。亦用于子痫、破伤风、小儿高热等。缺点：安全缺点：安全范围小。大剂量对心、肝、
20、肾均有损害范围小。大剂量对心、肝、肾均有损害n甲丙氨酯（眠尔通、安宁）甲丙氨酯（眠尔通、安宁）可用于老年失眠患者，可用于老年失眠患者，但影响但影响REMSREMS，易反跳，易反跳n丁螺环酮：丁螺环酮：与与BDZBDZ不同，无镇静、抗惊、抗癫作用，不同，无镇静、抗惊、抗癫作用，但有显著的抗焦虑作用但有显著的抗焦虑作用，通过抑制中枢，通过抑制中枢5 5HTHT递质递质系统而产生作用系统而产生作用其他镇静催眠药药物作用特点主要用途水合氯醛口服易吸收，15起效，作用维持68小时。没有宿睡现象。大剂量有抗惊厥作用。催眠，用于顽固性失眠及其他药物无效的失眠。破伤风、子痫。甲丙氨酯（安宁，眠尔通）口服易吸收，催眠效果好。兼有抗焦虑作用。镇静、抗焦虑、催眠新型抗焦虑和催眠药丁螺环酮（buspirone）又称布斯哌隆n主要用于治疗普通焦虑状态，对于恐怖症无效。佐匹克隆n主要用于催眠，其特点是入睡快。唑吡坦n镇静催眠作用较强。失眠者服用后入睡快，增加深睡眠，睡眠质量高，醒后感觉良好。常规剂量不产生耐受性。停药后无反跳现象。抗焦虑作用部位：n边缘系统，抑制海马和杏仁核神经原的电活动。用途：n焦虑症，麻醉前给药。镇静催眠作用：缩短入睡潜伏期，减少觉醒次数，延长睡眠时间，对REM睡眠影响较小，停药后“反跳”较轻，易停药。作用部位：脑干网状结构。用途：各种失眠。作用机理再见再见
