1、Medicinal Chemistry of Natural Products第四章第四章 天然药物化学天然药物化学 天然药物化学天然药物化学（The Medicinal Chemistry of Natural Products）植物化学植物化学 （Phytochemistry）中药化学中药化学（The Chemistry of Traditional Chinese Medicine）中草药成分化学中草药成分化学（The Chemistry of Traditional Chinese and Herbal Drugs）由动、植物、矿物和微生物原料发由动、植物、矿物和微生物原料发酵形成的药
2、物通俗地称之为中草药，是酵形成的药物通俗地称之为中草药，是传统药、民间药、民族药的总称。传统药、民间药、民族药的总称。第一节 绪论 天然药物化学的定义：天然药物化学的定义：运用现代科学理论与方法研究天然药物中化学成分化学成分的一门学科。研究内容：研究内容：各类天然药物的化学成分结构特征、理化性质、化学成分结构特征、理化性质、提取分离方法、结构测定提取分离方法、结构测定以及生物合成生物合成途径。根据已阐明结构的成分，按植物亲缘关系在植物界中探询同类成分，以扩大植物的药用资源，发掘新的有效成分；研究有效成分在植物体中随生长季节、时间的变化情况，以便掌握中草药品质的规律。化学成分在体外及生物体内的代
3、谢和动力学研究，以及构效关系、化学分类学等内容。天然药物之所以能够治病，其物质基础在于所含有的化学成分。一种天然药物中往往含有结构和性质完全不同的多种成分。有效成分或生理活性成分与无效成分的概念不能简单、机械地加以理解。天然产物是人类赖以生存的条件，对天然产物是人类赖以生存的条件，对人类友好，是朴素药物的来源；其次，天人类友好，是朴素药物的来源；其次，天然产物具有生物多样性然产物具有生物多样性(biodiversity(biodiversity，biological diversity)biological diversity)，为药物筛选提供，为药物筛选提供了天然的样品库；再次，天然产物具有
4、化了天然的样品库；再次，天然产物具有化学多样性学多样性(chemodiversity(chemodiversity)。几世纪以来。几世纪以来用于人体治疗的传统天然药物，可以认为用于人体治疗的传统天然药物，可以认为在开始生物活性筛选之前就已经成功地完在开始生物活性筛选之前就已经成功地完成了针对各种治疗目的的临床试验成了针对各种治疗目的的临床试验 国际发展史国际发展史1.天然药物化学的建立与形成天然药物化学的建立与形成 观点观点1:“植物中只有酸性物质植物中只有酸性物质”观点观点2:“植物中有机酸的研究促成有机化学植物中有机酸的研究促成有机化学 及植物化学的形成及植物化学的形成”观点观点3.“3.
5、“生物碱的研究是天然生物碱的研究是天然 药物化学发展的开端。药物化学发展的开端。”1803 1806 吗啡吗啡(鸦片鸦片)德罗逊德罗逊 (Derosen)斯托勒斯托勒 (Sertrner)1818 1818 士的宁碱士的宁碱 1820 1820 咖啡因咖啡因 1820 1820 喹宁喹宁 1828 1828 尼古丁尼古丁 1831 1831 阿托品阿托品 1833 1833 乌头碱乌头碱morphineNOCH3HOOH 国际发展史国际发展史 2.天然有机合成化学的建立与发展天然有机合成化学的建立与发展 1）“生命力生命力”学说的提学说的提出出 瑞典化学家贝泽留斯瑞典化学家贝泽留斯(Berze
6、lius)认为认为：“有机化合物的变化只能受有机化合物的变化只能受生命力生命力所所支配支配”。2）有机化合物的合成）有机化合物的合成 1828年德国化学家弗列德里奇年德国化学家弗列德里奇.奥勒奥勒(Friedrich woler)在实验室用无机化合物合成了在实验室用无机化合物合成了脲脲2KOCN +(NH4)2SO4 K2SO4 +2NH4OCN NH4OCN H2NCONH2氰酸钾硫酸铵氰酸铵德国化学家科尔贝德国化学家科尔贝(Kolbe)又合成了又合成了醋酸醋酸。由此促进了有机合成化学的发展。由此促进了有机合成化学的发展。OHHONOOOCH3CH3CH3CH3NClCH3OHCH3OCH3
7、ONOCH3HOCH3NNOCOHCH3OHCH3OCOHHOCH3OCH3OCH3OCH3NHNC2H5COOCH3OHHHC2H5OCOCH3HCOOCH3HONCH3ONRHOCOCH3OOCOC C C OOHH HNHCOOCH3COOOHOHOHH美登木碱美登木碱 (Maytansine)利血平利血平 (Reserpine)紫杉醇紫杉醇 (Taxol)长春碱长春碱 (Vinblastine)长春新碱长春新碱 (Vincristine)3 3）大规模寻找天然活性物质）大规模寻找天然活性物质（二）国内发展史（二）国内发展史 1.1.古代古代“本草化学本草化学”的实践经验和发现阶段的实践
8、经验和发现阶段 1 1）冶金的实践）冶金的实践 古代的古代的“冶金术冶金术”、“炼丹术炼丹术”、“点金术点金术”创造了许多实验方法，开拓了化学研究途径。创造了许多实验方法，开拓了化学研究途径。上古时代就有金、银、铜、铁、锡、铅、汞、硫、碳上古时代就有金、银、铜、铁、锡、铅、汞、硫、碳等元素的记载，如：等元素的记载，如：宋应星著：宋应星著：天工开物天工开物 记载有锌的冶炼和氧化记载有锌的冶炼和氧化 锌锌(亚铅华亚铅华)的制备。的制备。明崇祯十年(1637年)我国明确记载锌的冶我国明确记载锌的冶 炼，其后经印度传至西欧。炼，其后经印度传至西欧。2）炼丹与无机合成药物的实践炼丹与无机合成药物的实践
9、世界上最早的无机合成化学药物：水银(Hg)、升丹(HgO)、朱砂(HgS)、轻粉(Hg2Cl2)记载：记载：轻粉轻粉由汞由汞(Hg)、白砂、白砂 KH(SO4)2、食盐、食盐 (NaCl)配伍，经升华而配伍，经升华而 得。这是一个伟大的化得。这是一个伟大的化 学实践学实践。黄降汞黄降汞(HgO)、白降汞、白降汞HG(NH2)Cl软膏、甘汞等一直作为软膏、甘汞等一直作为世界药物用到现在。世界药物用到现在。朱砂朱砂(HgS)至今仍是中国药典药材。至今仍是中国药典药材。6Hg+2KH(SO4)2+6NaCl+2O2 K2SO4+3Na2SO4+3Hg2Cl2李时珍李时珍(1518-1592)本草纲目
10、本草纲目 3）炼丹术与升华药物的实践发现炼丹术与升华药物的实践发现 炼丹术发展了升华法，如樟脑的精制：炼丹术发展了升华法，如樟脑的精制：李时珍李时珍(1518-1592)本草纲目本草纲目洪遵洪遵 (1176年)经验方经验方才提出樟脑纯品。才提出樟脑纯品。详细记载樟脑有关提炼和升华详细记载樟脑有关提炼和升华 精制的操作。精制的操作。“樟脑樟脑”始见于始见于经验方经验方，由，由马可波罗带到西方马可波罗带到西方。明弘治明弘治(1505年)本草品汇精要本草品汇精要有樟脑记载。有樟脑记载。欧洲欧洲18世纪世纪 下半叶下半叶4）汞齐法技术的实践）汞齐法技术的实践 汞齐法曾用为冶金术。汞齐法曾用为冶金术。“
11、银银”在在名医别录名医别录中被列为中品，用作镇惊中被列为中品，用作镇惊剂。剂。“银膏银膏”是是“用白锡和银铂及水合成之，凝硬如用白锡和银铂及水合成之，凝硬如 “银银”，用于，用于“补牙齿缺落补牙齿缺落”。至今仍沿用于补。至今仍沿用于补牙。牙。记载着记载着唐本草唐本草的制银屑法：的制银屑法：“银铂以水银消之为泥，合硝石银铂以水银消之为泥，合硝石及及 盐为粉，烧出水银，淘去盐石，盐为粉，烧出水银，淘去盐石，为粉及细为粉及细”。李时珍李时珍(1518-1592)本草纲目本草纲目硝石列为上品，硫磺列为中品药。神农本草经神农本草经本草纲目本草纲目 当时加火炼制而发现“烟火”和“炸药”，从而成为世界上制造
12、弹药、爆破剂、火箭的先导。其产生爆炸的原因是：5）黑火药的配伍实践）黑火药的配伍实践 黑火药能治“疮癣杀虫、辟淫气湿变”。“黑火药黑火药”配方配方 主要组成为硝石(KNO3)、硫磺(S)、木炭(C)三者的粉末混合物。2KNO3 3CS N2 +3CO2 +K2S 1694卡卡 商周商周(前前256 前前1766)酿酒业十分成盛行酿酒业十分成盛行6）酶解、酸解、碱解及氧化制品的实践）酶解、酸解、碱解及氧化制品的实践诗经诗经(前前476776年年)记载有纤维记载有纤维(纸原料纸原料)、油脂、饴糖的文字、油脂、饴糖的文字记载有从马蓝、蓼蓝、菘蓝、木蓝植物，记载有从马蓝、蓼蓝、菘蓝、木蓝植物，经酶、酸
13、、碱水解下制备青黛的制备方法。经酶、酸、碱水解下制备青黛的制备方法。齐民要术齐民要术(五世纪五世纪)圣惠方圣惠方(932992年年)用用“百药煎百药煎”制革，它是由五倍子等粗末经曲制革，它是由五倍子等粗末经曲 发酵制得的没食子酸。发酵制得的没食子酸。记载：记载：“看药上长起长霜，药则已成矣看药上长起长霜，药则已成矣”。长。长 霜即没食子酸结晶，此是世界上最早制得的霜即没食子酸结晶，此是世界上最早制得的 有机酸结晶，较之瑞典化学家席勒的工作要有机酸结晶，较之瑞典化学家席勒的工作要 早二百多年。早二百多年。发酵法制备没食子酸。近代可用各种没食子发酵法制备没食子酸。近代可用各种没食子 酸鞣质资源生产
14、没食子酸酸鞣质资源生产没食子酸。本草纲目本草纲目(1518-1592)改正日本药局方注释改正日本药局方注释(第六版第六版)(1953年年)7)提取分离纯化方法制取纯成分的实践提取分离纯化方法制取纯成分的实践 除上述樟脑的提取和升华精制除上述樟脑的提取和升华精制 外外,有关烧酒、葡萄酒的蒸馏、有关烧酒、葡萄酒的蒸馏、药酒的浸提，丹参用羊脂浸提。药酒的浸提，丹参用羊脂浸提。关于关于“秋石秋石”的制备中有煎熬、的制备中有煎熬、溶解、过滤、浓缩、结晶等操溶解、过滤、浓缩、结晶等操 作作。“射罔膏射罔膏”即乌头碱的制法即乌头碱的制法：取新鲜草乌汁，经沉淀，过：取新鲜草乌汁，经沉淀，过滤，清液置碗中日晒蒸
15、发，至瓶口现滤，清液置碗中日晒蒸发，至瓶口现“黑砂点子黑砂点子”；再放炉；再放炉内低温蒸发，直到下层为稠膏，上层现白如砂糖状的结晶。内低温蒸发，直到下层为稠膏，上层现白如砂糖状的结晶。此种此种“砂糖样砂糖样”物质，上箭最快，到身数步即死物质，上箭最快，到身数步即死”。这种极毒的砂糖样结晶即乌头碱，在欧洲这种极毒的砂糖样结晶即乌头碱，在欧洲1833年提出，年提出，1860年才制得结晶。年才制得结晶。本草纲目拾遗本草纲目拾遗(1765年年)本草纲目本草纲目(1518-1592)国外学者的评价：国外学者的评价：我国外藉院士、英国学者李约瑟孜孜不倦研我国外藉院士、英国学者李约瑟孜孜不倦研究究 中国古代
16、科技史五十余年，在其巨著中国古代科技史五十余年，在其巨著中国科中国科学技术史学技术史中写道：中写道：“现代人之所以更为优秀，是因为他们发现现代人之所以更为优秀，是因为他们发现了印刷术、黑火药、和磁罗盘，我们把它归功于了印刷术、黑火药、和磁罗盘，我们把它归功于中国人。要是没有这种贡献，就不可能有我们西中国人。要是没有这种贡献，就不可能有我们西方文明的整个发现历程。方文明的整个发现历程。”他指出他指出“在欧洲十六在欧洲十六世纪帕拉尔世纪帕拉尔(Paracelsus,14931541)将水银、将水银、锑、铋等矿物作药物锑、铋等矿物作药物(原来公认草药原来公认草药)的时候，的时候，存存在着很大的争议，
17、而中国在那时已使用矿物药有在着很大的争议，而中国在那时已使用矿物药有许多世纪。许多世纪。”他还指出：他还指出：“中国药物化学从中国药物化学从11世纪到世纪到17世世纪处于一个灿烂的时期。纪处于一个灿烂的时期。”2.近代天然药物化学的引进和创建阶段近代天然药物化学的引进和创建阶段 1)二十年代二十年代 主要成就是麻黄碱的研究 同时还对闹羊花、莽草、延胡索等开展了一些研究工作。2)三十年代三十年代 进行了中药延胡索、防己、贝母、陈皮、细辛、钩吻、洋金花、除虫菊、雷公藤、三七、广地龙、柴胡中成分的分离工作。赵承嘏、黄呜龙等：延胡索延胡索乙素(dl-Tetrahydropalmatine)庄长恭等：粉
18、防己防己诺林碱(Fangchinoline)；粉防己碱(Tetrandrine)ORONH3COCH3OCH3NOCH3OH3CHHH3CONH3COOCH3OCH3延胡索乙素延胡索乙素粉防己碱粉防己碱 R=CH3 防己诺林碱防己诺林碱 R=OH2.近代天然药物化学的引进和创建阶段近代天然药物化学的引进和创建阶段 3)四十年代四十年代 主要研究了常山的抗疟有效成分，定主要研究了常山的抗疟有效成分，定出了常山生物碱的分子式、母核，并和国出了常山生物碱的分子式、母核，并和国外学者共同研究取得一定成绩。另对羊角外学者共同研究取得一定成绩。另对羊角拗、远志、前胡、丹参、射干、使君子等拗、远志、前胡、丹
19、参、射干、使君子等也做了许多工作。也做了许多工作。这三、四十年中，我国科学家虽然在这三、四十年中，我国科学家虽然在有效成分及药理方面做了一些艰苦的工作，有效成分及药理方面做了一些艰苦的工作，但在化学成分结构的研究上却较少突破，但在化学成分结构的研究上却较少突破，新成分的发现也较少。新成分的发现也较少。3.现代天然药物化学的建立和发展阶段现代天然药物化学的建立和发展阶段 五十年代以后五十年代以后 1）利用丰富药源生产药物）利用丰富药源生产药物 麻黄素、芦丁、麻黄素、芦丁、洋地黄毒苷、咖啡因、黄连素、粉防己碱、洋地黄毒苷、咖啡因、黄连素、粉防己碱、加兰他敏、山道年等。加兰他敏、山道年等。2）减少进
20、口、自给自足药物）减少进口、自给自足药物 地高辛、西地高辛、西地兰、麦角新碱、秋水仙碱、阿托品、东茛地兰、麦角新碱、秋水仙碱、阿托品、东茛菪碱、长春碱、长春新碱、薯蓣皂苷元等。菪碱、长春碱、长春新碱、薯蓣皂苷元等。3）民间草药发掘药物）民间草药发掘药物 颅痛定、岩白菜颅痛定、岩白菜素、天花粉素、川楝素、黄藤素、鹤草酚、素、天花粉素、川楝素、黄藤素、鹤草酚、焊菜素、亮菌甲素、棉酚、羟基喜树碱等。焊菜素、亮菌甲素、棉酚、羟基喜树碱等。3.现代天然药物化学的建立和发展阶段现代天然药物化学的建立和发展阶段 4）特色天然化学药物）特色天然化学药物 如青蒿素、三尖杉如青蒿素、三尖杉酯碱、山茛菪碱、天麻素、
21、靛玉红、齐墩酯碱、山茛菪碱、天麻素、靛玉红、齐墩果酸、丁公藤碱果酸、丁公藤碱II、高乌头碱、石杉碱甲、高乌头碱、石杉碱甲、川芎嗪等。川芎嗪等。5）改构药物）改构药物 如抗痫灵、常咯啉、联苯双如抗痫灵、常咯啉、联苯双酯等。酯等。6）合成药物）合成药物 如黄连素、延胡索乙素、山如黄连素、延胡索乙素、山茛菪碱、天麻素、咖啡因、靛玉红、川芎茛菪碱、天麻素、咖啡因、靛玉红、川芎嗪、大蒜新素、罂粟碱等。嗪、大蒜新素、罂粟碱等。(一一)化学结构研究化学结构研究 1.快速快速NOCH3HOOHNNOCOHCH3OHCH3OCOHHOCH3OCH3OCH3OCH3morphine发发 现现 确确 定定 结结 构
22、构 人工合成证实人工合成证实Reserpine提取分离提取分离:1803-1806 提出结构提出结构:1925 合成证实合成证实:19521952-19562.微量微量生物碱生物碱 (Alkaloids)1803-1952 950 950 1952-1962 1107 2057 1962-1972 3443 5500 1972-1987 4500 10000HCH3H3COCH2NOCH2H3CNOCH3OCH3OHOHH莲心碱莲心碱 (Liensinine)(一一)化学结构研究化学结构研究3.准确准确经典化学方法经典化学方法现代波谱方法现代波谱方法50年代年代 I R 60年代年代 1H-N
23、MR 70年代年代 13C-NMR 80年代年代 2D-NMR MS X-ray(二二)研究的重大转变研究的重大转变 病理模型病理模型 动物模型动物模型 离体器官离体器官 分子水平分子水平 酶酶 水水 平平 血清药理血清药理粗总皂苷粗总皂苷:天天 然然 4.1%组织培养组织培养 21%薯蓣皂苷元薯蓣皂苷元:天天 然然 1.5%组织培养组织培养 2.5%(四四)注重结构改造和仿生合成注重结构改造和仿生合成1)解决植物活性成分含量偏少解决植物活性成分含量偏少 2)合理保护药用资源合理保护药用资源1.活性成分研究转向微量、水溶性、大分子成分活性成分研究转向微量、水溶性、大分子成分 2.由单纯化学转向
24、生物活性成分研究由单纯化学转向生物活性成分研究 3.由单味中药转向复方中药由单味中药转向复方中药 4.生物活性检测转向分子水平生物活性检测转向分子水平(三三)组织培养组织培养性质性质：是应用现代科学理论与方法研究天然药物中是应用现代科学理论与方法研究天然药物中化学成分的一门学科；在分子水平上研究天然药物化学成分的一门学科；在分子水平上研究天然药物的药效物质基础及其防治疾病规律的一门综合性学的药效物质基础及其防治疾病规律的一门综合性学科科任务任务：研究中药的有效成分研究中药的有效成分 研究其化学成分的类型、理化性质研究其化学成分的类型、理化性质 研究主要类型的化学成分的结构鉴定研究主要类型的化学
25、成分的结构鉴定 新药的创制新药的创制 研究天然药物中药效物质的生源途径研究天然药物中药效物质的生源途径第二节 天然药物化学的性质与任务天然药物化学研究依其目的不同可分为以阐明药用生物有效成分阐明药用生物有效成分，获得具有新结构的化合物或具有生物活性的单体为目的，进行提取分离条件、结构鉴定、一般活性研究以解决自然资源有限的活性化合物或其前体的来源为目的，进行半合成及生物转化研究半合成及生物转化研究以获得高效低毒的创新药为目的，以天然活性化以天然活性化合物为先导物，合成一系列结构类似物进行构效合物为先导物，合成一系列结构类似物进行构效关系研究关系研究。由此可见，天然药物研究已经从最初对天然来源活性
26、化合物被动全盘地接受到积极主动地改进，研究在不断深入 第三节 天然药物化学在祖国医药学中的应用探讨祖国医学的治病机理 中医中药是不可分的中医中药是不可分的,医者不识药不可为医者不识药不可为医；药离医理，必失其宗。医；药离医理，必失其宗。西医:降酶,抗体转阴等 中医治疗肝炎，改善肝功能异常，是根据患者的不同病机，通过清热解毒，或柔肝益肾，或健脾调中等几种不同的方药都可以达到有效治疗的目的。新型剂型可提高临床疗效 剂型改革与原有疗效的统一性 安全、高效、长效（三效）剂量小、毒性小、副作用小（三小）服用方便、携带方便、加工方便、贮运方便、保管方便（五便）“芦荟胶囊”实际是出自“更衣丸”；北京同仁堂的
27、“胃气止痛丸”是“良附丸”原方 河南宛西制药股份有限公司以“太圣”为商标的“金匮肾气丸”（浓缩丸）系列产品。质量指标质量指标:国家药品标准,部颁标准,省、自治区、直辖市药品标准 2002年12月1日起，中成药地方标准已结束历史使命。现有5000余个地方标准中成药品种被清理转正。国家药品监督管理局药品注册司建立了国家中成药标准数据库，2002年完成全部中成药的国家药品标准数据库的建库工作。地方标准中不再包括中成药。企业药品标准，是企业药品生产的质量标准，仅供企业内部使用。中药材的产地、采收、加工等会直接影响中成药的质量，所以实施GAP是GMP管理的前提.中药材生产质量管理规范中药材生产质量管理规
28、范（GAP）是国家对药材生产的基地选定、品种、栽培技术、采收加工、质量标准等作出的规定。内容：规范药材各生产环节乃至全过程，控制影响药材质量的各种因素，使中药材生产达到“真实、优质、稳定、可控真实、优质、稳定、可控”的目的。中药材生产全过程，以植物药为例，从种子经过不同阶段的生长发育到形成商品药材为止，一般不包括饮片炮制。为中药的炮制提供科学依据 中药炮制是中药用于临床的必要过程,是祖国医药学的传统工艺。由于中药的化学组分比较复杂,大多数有效成分还不明确,如何从科学的角度合理解释中药炮制的机理,却是一个随着现代药理的研究和发展而不断探索的过程。中药炮制的必要性:马钱子不宜生用;生、熟大黄不宜混
29、用;附片必须经过炮制,使其中的生物碱含量达标后方可应用;何首乌生用通便,熟用则滋补安神;黄芩必须经炮制破坏了其中的酶以后,才有利保存 扩大药用资源 中药资源的可持续利用是中医药发展的基础。中药资源的可持续利用和发展，必须遵从中药资源的自然属性。中药资源的自然属性包括资源的有限性与可再生性，生存环境的互补性，物种分布的地域性，药用价值的潜在性 红豆杉原材料紧缺：一般的红豆杉紫杉醇提取量还不到0.01%0.03%,也就是说生产一公斤的紫杉醇需要30000公斤以上的红豆杉枝条！背景资料 (1)化学合成途径：从红豆杉针叶中提取10一去乙酰浆果赤霉素，经四步反应合成紫杉醇的研究已取得重大进展，但目前仍不
30、具备应用价值。(2)微生物生产：从短叶红豆杉韧皮部分离到一种寄生真菌(TaxomycesaIldleaIlae)，可以在特定的培养基中产生紫杉醇，但由于产量极低(2450ngL)，通过改变培养条件和应用重组DNA技术，可望提高紫杉醇的产量。(3)生物技术途径：红豆杉离体培养研究始于20世纪50年代初。1991年由美国的PhytonCatalytic公司申请并被批准第一个有关组织培养生产紫杉醇的专利。第四节 天然药物化学的内容天然药物的药效物质基础天然药物中常见的化学成分类型常用天然药物化学成分的提取分离方法常用天然药物化学成分结构研究方法一、天然药物的药效物质基础 十九世纪初，从鸦片中分离出具
31、有镇痛止咳等药效作用的物质吗啡，我国上世纪三十年代对麻黄、延胡索等进行了化学研究，分离出麻黄碱(ephedrine)和延胡索乙素(tetrahydropalmatine)等药效物质。七十年代后，我国中药与天然药物的药效物质研究得到较快发展，开始了从传统药中寻找抗疟药效物质、防治支气管炎药效物质和计划生育药效物质等工作，我国药学工作者从中药和天然药物中研究开发出单体化合物的新药已有32个，如利血平、强心灵、去甲乌药碱、葛根黄酮、丹参酮A、延胡索乙素、川芎嗪、三尖杉酯碱、靛玉红、喜树碱、秋水仙碱、斑蝥素、紫杉醇、汉防己甲素、一叶秋碱、山莨菪碱、棉酚、青蒿素等。至今已经有1141个中药新药通过注册，
32、其中一类新药占11.5%，二类占6.5%，三类占40%，四类占40%，五类占2%，其中大多是中药复方新药，如双黄连粉针，元胡止痛颗粒、六味地黄口服液、金芪降糖片、复方丹参颗粒、地奥心血康、片仔癀、复方丹参滴丸等。承认承认传统药物的化学组成是其生物活性传统药物的化学组成是其生物活性的物质基础的物质基础，用现代科学技术来研究天然药，用现代科学技术来研究天然药物的组成与其药效之间的精确关系物的组成与其药效之间的精确关系，是中药现代化的可由之路。建立建立“定量组效关系定量组效关系”概念，将这一思想方法应用到多组分药物的研究之中，具有广阔前景，可能解决许多悬而未决的问题。这一概念和方法将会在复方药物作用
33、这一概念和方法将会在复方药物作用机理解释、有效部位研究、单体药物筛选机理解释、有效部位研究、单体药物筛选等方面发挥巨大的作用等方面发挥巨大的作用。可以解释“辨证论治，随症加减辨证论治，随症加减”；可以解释“炮炙炮炙”和和“七情七情”的物质基础的物质基础；可以解释“无明显药效的化合物定量配合无明显药效的化合物定量配合而成一种有效药物而成一种有效药物”，并且用于发现此类用于发现此类难以用常规方法发现的药物难以用常规方法发现的药物。例例1、四逆汤、四逆汤由附子、干姜、甘草附子、干姜、甘草等三味中药组成，其煎液的毒性比单煎附子的煎液毒性要小得多，半数致死量约为单煎附子的5倍，表明干姜和甘草与附子配伍，
34、可降低附子的毒性。研究发现，附子和甘草合煎与附子单煎相比，毒性成分乌头碱的溶出率降低了22%。中药药效物质基础 例例2、麻黄汤、麻黄汤由中药麻黄、桂枝、杏仁、甘麻黄、桂枝、杏仁、甘草草等组成，麻黄平喘的主要药效物质是麻黄碱，桂枝的镇痛解热成分是桂皮醛，杏仁的镇咳成分是苦杏仁甙。研究表明，复方中的苦杏仁甙分解成的苯甲醛，与桂皮醛一起同麻黄碱产生化学反应，生成了新的化学成分，该化学成分在热水中分解后，分别发挥麻黄碱、桂皮醛、苦杏仁甙的药效作用。二.天然药物中的主要有效成分生物碱生物碱黄连中的小檗碱黄连中的小檗碱麻黄中的麻黄碱麻黄中的麻黄碱罂粟中的吗啡罂粟中的吗啡糖苷类糖苷类 黄酮黄酮 蒽醌类蒽醌类
35、 木脂素和香豆素类木脂素和香豆素类 强心苷类强心苷类 皂苷类皂苷类黄芩中的黄芩苷黄芩中的黄芩苷大黄中的大黄素苷大黄中的大黄素苷五味子中的五味子素五味子中的五味子素洋地黄中的地高辛洋地黄中的地高辛甘草中的齐墩果酸甘草中的齐墩果酸萜类挥发油药物萜类挥发油药物薄荷、莪术薄荷、莪术 常用提取方法常用提取方法 溶剂法、蒸馏法、升华法、压榨法压榨法压榨法溶剂法溶剂法蒸馏法蒸馏法原理：与水蒸气产生共沸点 范围：挥发油升华法升华法原理：相似者相溶 范围：所有化学成分原理：遇热挥发，遇冷凝固 范围：游离蒽醌原理：机械挤压 范围：新鲜药材、种籽植物油溶剂提取法：溶剂提取法：（一）（一）提取原理：提取原理：根据中药
36、化学成分与溶剂间根据中药化学成分与溶剂间“极性相似相极性相似相溶溶”的原理，依据各类成分溶解度的差异，选的原理，依据各类成分溶解度的差异，选择对所提成分溶解度大、对杂质溶解度小的溶择对所提成分溶解度大、对杂质溶解度小的溶剂，依据剂，依据“浓度差浓度差”原理，将所提成分从药材原理，将所提成分从药材中溶解出来的方法。中溶解出来的方法。（二）化学成分的极性：被提取成分的极性是选择提取溶剂（二）化学成分的极性：被提取成分的极性是选择提取溶剂最重要的依据。最重要的依据。1 影响化合物极性的因素：影响化合物极性的因素：(1)化合物分子母核大小（碳数多少）：分子大、碳数多，极化合物分子母核大小（碳数多少）：
37、分子大、碳数多，极性小；分子小、碳数少，极性大。性小；分子小、碳数少，极性大。(2)取代基极性大小：在化合物母核相同或相近情况下，化合取代基极性大小：在化合物母核相同或相近情况下，化合物极性大小主要取决于取代基极性大小。物极性大小主要取决于取代基极性大小。常见基团极性大小顺序如下；酸酚醇胺醛酮酯常见基团极性大小顺序如下；酸酚醇胺醛酮酯醚烯烷。醚烯烷。举例：判断下列各组化合物极性大小。举例：判断下列各组化合物极性大小。A B COHOCOCH3O 2.2.常见中药化学成分类型的极性：常见中药化学成分类型的极性：极性较大的：苷类、生物碱盐、糖类、蛋极性较大的：苷类、生物碱盐、糖类、蛋白质、氨基酸、
38、鞣质、小分子有机酸、亲水白质、氨基酸、鞣质、小分子有机酸、亲水性色素。性色素。极性小的：游离生物碱、苷元、挥发油、极性小的：游离生物碱、苷元、挥发油、树脂、脂肪、大分子有机酸、亲脂性色素。树脂、脂肪、大分子有机酸、亲脂性色素。（三）（三）提取溶剂及溶剂的选择：提取溶剂及溶剂的选择：1.1.常用提取溶剂的分类与极性：常用提取溶剂的分类与极性：1 1）分类：通常分三类：）分类：通常分三类：水类；亲水性有机溶剂；亲脂性有机溶剂水类；亲水性有机溶剂；亲脂性有机溶剂。2 2）极性大小极性大小：水：水(H(H2 2O)O)甲醇甲醇(MeOH(MeOH)乙醇乙醇(EtOH(EtOH)丙酮（丙酮（MeMe2
39、2COCO）正丁醇正丁醇(n-BuOH(n-BuOH)乙酸乙酯乙酸乙酯(EtOAc(EtOAc)乙醚乙醚(Et(Et2 2O)O)氯仿氯仿(CHCl(CHCl3 3)苯（苯（C C6 6H H6 6)四氯化碳四氯化碳(CCl(CCl4 4)正己烷正己烷石油醚石油醚(Pet.et)(Pet.et)。水水类还包括酸水、碱水；类还包括酸水、碱水；亲水性亲水性有机溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮；有机溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮；亲脂性亲脂性有机溶剂为正丁醇后所有的。有机溶剂为正丁醇后所有的。三类溶剂间互溶情况：三类溶剂间互溶情况：水和亲水性有机溶剂可互溶，水和亲脂性有机溶水和亲水性有机溶剂可互溶，水和亲脂性有机
40、溶剂间不互溶，有机溶剂间除甲醇和石油醚不互溶剂间不互溶，有机溶剂间除甲醇和石油醚不互溶外，其它均互溶。外，其它均互溶。3 3）溶剂极性大小的实质：介电常数不同，介电常）溶剂极性大小的实质：介电常数不同，介电常数大的溶剂极性大，介电常数小的溶剂极性小。数大的溶剂极性大，介电常数小的溶剂极性小。如，己烷为如，己烷为1.91.9，氯仿为，氯仿为5.25.2，水为，水为8080。溶点溶点介电常数介电常数(20 oC)溶解度溶解度溶剂溶剂/水水%水水/溶剂溶剂%30-120 80.71.89 2.02 80 35 61 77 1182.29 4.34 4.81 6.02 17.8 0.175 6.04
41、0.815 6.07 7.45 0.063 1.465 0.072 2.98 20.5 56 78 65 100 20.7 24.3 32.6 80.4l比水重的有机溶剂：氯仿l与水分层的有机溶剂：环己烷 正丁醇l能与水分层的极性最大的有机溶剂：正丁醇l与水可以以任意比例混溶的有机溶剂：丙酮 甲醇l极性最大的有机溶剂：甲醇l极性最小的有机溶剂：环己烷l介电常数最小的有机溶剂：石油醚l常用来从水中萃取苷类、水溶性生物碱类成分的有机溶剂：正丁醇l溶解范围最广的有机溶剂：乙醇 2.2.提取溶剂的选择：提取溶剂的选择：1 1）提取溶剂的选择原则：）提取溶剂的选择原则：（1 1）要对所提取成分溶解度大；
42、对杂质溶解度小）要对所提取成分溶解度大；对杂质溶解度小（2 2）要与所提取成分不起意外的化学变化。）要与所提取成分不起意外的化学变化。（3 3）要廉价、易得、安全。）要廉价、易得、安全。2 2）提取溶剂的选择：）提取溶剂的选择：（1 1）水：为极性最大的溶剂，也最常用。可溶解）水：为极性最大的溶剂，也最常用。可溶解苷类、苷类、生物碱盐、糖类、蛋白质、氨基酸、鞣质、小分子有生物碱盐、糖类、蛋白质、氨基酸、鞣质、小分子有机酸、有机酸盐、亲水性色素、无机盐机酸、有机酸盐、亲水性色素、无机盐。其中蛋白质。其中蛋白质不溶于热水。不溶于热水。缺点：缺点：l用水提取易酶解苷类成分，易霉坏变质。用水提取易酶解
43、苷类成分，易霉坏变质。l某些含果胶、粘液质类成分的中草药，其某些含果胶、粘液质类成分的中草药，其水提取液常常很难过滤。水提取液常常很难过滤。l沸水提取时，中草药中的淀粉可被糊化，沸水提取时，中草药中的淀粉可被糊化，而增加过滤的困难。故含淀粉量多的中草而增加过滤的困难。故含淀粉量多的中草药，不宜磨成细粉后加水煎煮。药，不宜磨成细粉后加水煎煮。（2 2）亲水性的有机溶剂：）亲水性的有机溶剂：以乙醇最常用。乙醇的溶解性能比较好。以乙醇最常用。乙醇的溶解性能比较好。亲水性的成分除蛋白质、粘液质、果胶、亲水性的成分除蛋白质、粘液质、果胶、淀粉和部分多糖等外，大多能在乙醇中溶淀粉和部分多糖等外，大多能在乙
44、醇中溶解。解。优点：应用范围广，易过滤，不霉变，易优点：应用范围广，易过滤，不霉变，易浓缩回收。浓缩回收。缺点：价高、不安全，需回流设备。缺点：价高、不安全，需回流设备。（3 3）亲脂性的有机溶剂：）亲脂性的有机溶剂：选择性能强，用于亲脂性成分的提取，如选择性能强，用于亲脂性成分的提取，如游游 离生物碱、苷元、挥发油离生物碱、苷元、挥发油等。等。优点：提取专属性强，易回收浓缩。优点：提取专属性强，易回收浓缩。缺点：价高、易燃、有毒，穿透性差；对设缺点：价高、易燃、有毒，穿透性差；对设 备要求高。备要求高。（四）提取方法：（四）提取方法：1 1 浸渍法：浸渍法：也叫冷浸法。将药材粗粉以适当溶剂在
45、常温也叫冷浸法。将药材粗粉以适当溶剂在常温下浸泡。多以水类或稀醇为溶剂。适于成分遇热易破坏下浸泡。多以水类或稀醇为溶剂。适于成分遇热易破坏或含多糖较多的中药的提取。或含多糖较多的中药的提取。缺点缺点为浸出效果较差，水为浸出效果较差，水提取液易发霉，提取液体积大，浸出时间长。提取液易发霉，提取液体积大，浸出时间长。2 2 渗泸法：渗泸法：将中药粗粉装于渗泸筒中，不断添加溶剂渗将中药粗粉装于渗泸筒中，不断添加溶剂渗过药粉，从渗泸筒下端不断流出渗泸液。各类溶剂均可。过药粉，从渗泸筒下端不断流出渗泸液。各类溶剂均可。此法由于溶液浓度差大，浸出效果好，且不破坏成分。此法由于溶液浓度差大，浸出效果好，且不
46、破坏成分。但但缺点缺点为溶液体积大，时间长。为溶液体积大，时间长。3 3 煎煮法：煎煮法：为中药水提取最常用的方法。将中药粗粉用为中药水提取最常用的方法。将中药粗粉用水加热煮沸，保持一定时间，成分即可浸出。煎煮法必水加热煮沸，保持一定时间，成分即可浸出。煎煮法必须以须以水水为溶剂。此法提取效率高，但遇热破坏成分要注为溶剂。此法提取效率高，但遇热破坏成分要注意。且含多糖多的成分过滤困难。意。且含多糖多的成分过滤困难。4 4 回流法回流法：用于以有机溶剂加热提取成分。优点为提：用于以有机溶剂加热提取成分。优点为提取效率高，但受热易破坏成分不宜用此法。缺点为溶取效率高，但受热易破坏成分不宜用此法。缺
47、点为溶剂消耗量大，需回流设备，需几次提取方可提取完全。剂消耗量大，需回流设备，需几次提取方可提取完全。5 5 连续回流法：连续回流法：以索氏提取器（亦称脂肪抽出器）回以索氏提取器（亦称脂肪抽出器）回流提取。克服了回流法溶剂需要量大、需几次提取的流提取。克服了回流法溶剂需要量大、需几次提取的缺点。缺点为提取时间长，受热破坏成分不能用此法。缺点。缺点为提取时间长，受热破坏成分不能用此法。（五）影响提取效率的因素：（五）影响提取效率的因素：1 1 药材粉碎度：药粉越细、表面积越大，提取效药材粉碎度：药粉越细、表面积越大，提取效率越高。但太细，药粉对成分的吸附也越强。因率越高。但太细，药粉对成分的吸附
48、也越强。因此水提取宜用粗粉；用有机溶剂可细些此水提取宜用粗粉；用有机溶剂可细些,以以2020目为目为好。好。2 2 提取温度：一般热提效率高，但要考虑有些成提取温度：一般热提效率高，但要考虑有些成分温度高易破坏，应选择适宜温度。分温度高易破坏，应选择适宜温度。3 3 提取时间：一般提取时间长提出量大。但被提提取时间：一般提取时间长提出量大。但被提成分在细胞内外溶解一旦平衡，时间长即无意义。成分在细胞内外溶解一旦平衡，时间长即无意义。一般热水提以一般热水提以0.5-1hr0.5-1hr为宜，乙醇提为宜，乙醇提1hr1hr为宜。为宜。植物成分极性强弱植物成分极性强弱植物成分结构类型植物成分结构类型
49、适于提取溶剂适于提取溶剂亲脂性强亲脂性强叶绿素、脂肪油、挥发油叶绿素、脂肪油、挥发油石油醚石油醚亲脂性较强亲脂性较强游离生物碱、苷元、甾类、萜游离生物碱、苷元、甾类、萜类、某些有机酸类、某些有机酸乙醚、氯仿乙醚、氯仿中等中等 极性极性中偏小中偏小某些苷类某些苷类(如强心苷等如强心苷等)氯仿氯仿-乙醚乙醚(2:1)中中 等等某些苷类某些苷类(如黄酮苷类如黄酮苷类)乙酸乙酯乙酸乙酯中偏大中偏大某些苷类某些苷类(如蒽醌苷、皂苷等如蒽醌苷、皂苷等)正丁醇正丁醇亲水性较强亲水性较强极性大的苷、糖类、氨基酸等极性大的苷、糖类、氨基酸等丙酮、乙醇、甲醇丙酮、乙醇、甲醇亲水性强亲水性强蛋白质、粘液汁、糖类、氨
50、基蛋白质、粘液汁、糖类、氨基酸、无机盐、苷类酸、无机盐、苷类水水 选择溶剂注意点选择溶剂注意点 1)对有效成分溶解度大对有效成分溶解度大,对杂质溶解度小对杂质溶解度小 2)不与化学成分起化学变化不与化学成分起化学变化 3)经济、易得、使用安全经济、易得、使用安全 常见溶剂提取工艺常见溶剂提取工艺 1)浸渍法浸渍法 2)渗滤法渗滤法 3)煎煮法煎煮法 4)热回流提取法热回流提取法影响提取效率影响提取效率 的的 因因 素素 1)原料粉碎度原料粉碎度 2)提取时间提取时间 3)提取温度提取温度 4)设备条件设备条件 一一)两相溶剂萃取法两相溶剂萃取法 1 1 原理：利用混合物中各单体组分在两相溶剂原
