1、Imdur-0007-1山东大学齐鲁医院山东大学齐鲁医院 张薇张薇硝酸酯类药物在冠心病中的应用硝酸酯类药物在冠心病中的应用Imdur-0007-2硝酸酯简史硝酸酯简史 1867年，诺贝尔申请了将硝酸甘油和硅石混合为炸药的专利年，诺贝尔申请了将硝酸甘油和硅石混合为炸药的专利 1867年英国皇家医学院医生布伦顿发现首次应用吸入亚硝酸年英国皇家医学院医生布伦顿发现首次应用吸入亚硝酸 异戊酯治疗心绞痛异戊酯治疗心绞痛 1879年年William Murrell首次应用硝酸甘油治疗心绞痛，论文首次应用硝酸甘油治疗心绞痛，论文 发表在发表在Lancet杂志杂志 1970年开始年开始用于新的适应症用于新的适
2、应症:心力衰竭、心力衰竭、MI 1980年年发现发现其新的药其新的药理作用理作用 -抑制血小板抑制血小板聚聚集集，改，改善血粘度善血粘度 -使缺血性损伤的心肌代谢恢复正常使缺血性损伤的心肌代谢恢复正常 -抑制血管抑制血管平平滑肌滑肌增增生生1896Imdur-0007-3 临床上广泛存在不规范用药的问题临床上广泛存在不规范用药的问题对非冠心病的胸痛、胸闷患者静点硝酸酯对非冠心病的胸痛、胸闷患者静点硝酸酯血压正常的血压正常的“胸闷胸闷”患者口服硝酸酯有可能出现低血压状态或剧患者口服硝酸酯有可能出现低血压状态或剧烈烈 头痛，但临床医师不太注意这一不良反应的重要性头痛，但临床医师不太注意这一不良反应
3、的重要性对同一患者用药不断加量，或更改剂型对同一患者用药不断加量，或更改剂型静点硝酸酯外还口服静点硝酸酯外还口服5-单硝酸普通剂型加缓释剂型，此外还临时单硝酸普通剂型加缓释剂型，此外还临时 舌下含硝酸甘油，导致硝酸酯耐药舌下含硝酸甘油，导致硝酸酯耐药广泛应用药理学不合理的静脉广泛应用药理学不合理的静脉5-单硝酸制剂单硝酸制剂顾复生顾复生.中国医学论坛报，中国医学论坛报，2007 Imdur-0007-4硝酸酯类药物硝酸酯类药物-利乎利乎,害乎害乎?硝酸酯类药物是治疗冠心病心肌缺血不可或缺的常用药物，甚至硝酸酯类药物是治疗冠心病心肌缺血不可或缺的常用药物，甚至是解除冠脉痉挛的救命药，使在诸多新药
4、不断涌现的是解除冠脉痉挛的救命药，使在诸多新药不断涌现的21世纪，也世纪，也仍然难以否定该药仍然难以否定该药胞浆内存在的超氧阴离子胞浆内存在的超氧阴离子O2-，与，与NO反应可生成有害的过氧亚硝反应可生成有害的过氧亚硝酸阴离子酸阴离子ONOO-。O2-生成增多以及心肌灌注损伤时诱导型一氧生成增多以及心肌灌注损伤时诱导型一氧化氮合酶化氮合酶(iNOS)的激活，会导致的激活，会导致ONOO-大量生成，通过大量生成，通过氧化应氧化应激反应导致损害。激反应导致损害。另外，过量硝酸酯可耗竭平滑肌细胞形成另外，过量硝酸酯可耗竭平滑肌细胞形成NO必需的巯基，从而影响平滑肌舒张功能，自然会影响到心肌供血必需的
5、巯基，从而影响平滑肌舒张功能，自然会影响到心肌供血北京朝阳医院心脏中心北京朝阳医院心脏中心 杨新春杨新春 范谦范谦.中国医学论坛报，中国医学论坛报，2007Imdur-0007-5硝酸酯类药物硝酸酯类药物-利乎利乎,害乎害乎?一个例子是一个例子是NO对血压的调节，生理情况下对血压的调节，生理情况下NO浓度的增高或浓度的增高或降低调节血压的降低或升高。但降低调节血压的降低或升高。但NO过量释放，如在内毒素性过量释放，如在内毒素性休克时，可引起致命性循环衰竭。应根据患者的休克时，可引起致命性循环衰竭。应根据患者的NO基础水平基础水平而定。如患者缺乏而定。如患者缺乏NO，可给予硝酸酯药物治疗或给予天
6、然，可给予硝酸酯药物治疗或给予天然L-精氨酸，使体内生成精氨酸，使体内生成NO增多。如果患者增多。如果患者NO产生过量，可给产生过量，可给予予 NO合成酶抑制剂合成酶抑制剂L-NMMA或氨基胍，抑制或氨基胍，抑制NO的产生。因的产生。因此此NO水平的调节是一个复杂的平衡水平的调节是一个复杂的平衡NO的过程。的过程。治疗的目的治疗的目的是通过特殊的药物干预，恢复患者体内是通过特殊的药物干预，恢复患者体内NO的平衡状态的平衡状态Imdur-0007-6内内 容容硝酸酯类药物的作用机制硝酸酯类药物的作用机制硝酸酯类药物的分类及特点硝酸酯类药物的分类及特点 硝酸酯类药物在急性冠脉综合征的应用硝酸酯类药
7、物在急性冠脉综合征的应用硝酸酯类药物在慢性稳定性心绞痛的应用硝酸酯类药物在慢性稳定性心绞痛的应用临床应用中的主要问题临床应用中的主要问题Imdur-0007-7硝酸酯细胞学作用机制硝酸酯细胞学作用机制 硝酸酯在血管平滑肌与细胞内硝酸酯在血管平滑肌与细胞内SH基结合产生基结合产生NO，激活鸟苷酸环化酶，激活鸟苷酸环化酶，使鸟苷酸（使鸟苷酸（cGMP）生成增加，后者使平滑肌生成增加，后者使平滑肌Ca离子内流减少，血管平离子内流减少，血管平滑肌松弛使血管扩张，这一作用是滑肌松弛使血管扩张，这一作用是非内皮依赖性的非内皮依赖性的Imdur-0007-8硝酸酯：剂量依赖性的血管舒张效应硝酸酯：剂量依赖性
8、的血管舒张效应 小剂量：小剂量：大的容量血管（静脉）扩张，大的容量血管（静脉）扩张，LVEDP -回心血量下降回心血量下降 -心室容积下降心室容积下降 -左心室灌注压、收缩压下降左心室灌注压、收缩压下降 -心室壁张力下降（心肌耗氧量的决定因素）心室壁张力下降（心肌耗氧量的决定因素）-心肌前负荷下降心肌前负荷下降 心肌耗氧量（心肌耗氧量（MVO2）Imdur-0007-9硝酸甘油对二尖瓣反流患者的血液动力学和容积指标的影响硝酸甘油对二尖瓣反流患者的血液动力学和容积指标的影响 LVEDV：左心室舒张末容积：左心室舒张末容积MRA：二尖瓣反流面积二尖瓣反流面积基线基线硝酸甘油硝酸甘油MRA0.4cm
9、2LVEDV=90 mLMRA0.2cm2LVEDV=110 mL2001601208040mm Hg左室舒张末左室舒张末容量降低容量降低Am J Cardiol 1996;77:41C-51CUri Elkayam.Nitrates in the treatment of congestive heart failure.二尖瓣反流二尖瓣反流面积减少面积减少Imdur-0007-10硝酸酯：剂量依赖性的血管舒张效应硝酸酯：剂量依赖性的血管舒张效应 中剂量：中剂量：选择性扩张心外膜下大的冠脉输送血管选择性扩张心外膜下大的冠脉输送血管 -心肌缺血区小动脉因代谢产物堆积而极度扩张，心外膜心肌缺血区
10、小动脉因代谢产物堆积而极度扩张，心外膜 下的冠脉扩张后下的冠脉扩张后有利于血液向缺血区的流动，增加灌注有利于血液向缺血区的流动，增加灌注 与供氧与供氧 -扩张侧枝血管，有利于血液经侧枝更多地分流至缺血区扩张侧枝血管，有利于血液经侧枝更多地分流至缺血区 -避免避免“窃血窃血”现象（现象（只有极大剂量时才使微动脉扩张）只有极大剂量时才使微动脉扩张）血流的重新分布血流的重新分布:改善缺血区灌注改善缺血区灌注Imdur-0007-11硝酸酯：剂量依赖性的血管舒张效应硝酸酯：剂量依赖性的血管舒张效应 大剂量：大剂量：阻力小动脉扩张阻力小动脉扩张 BP -心脏后负荷下降心脏后负荷下降 -心肌氧需求量进一步
11、下降（心肌氧需求量进一步下降（MVO2）伴随的负效应伴随的负效应 -反射性心动过速和心肌收缩力增加反射性心动过速和心肌收缩力增加 -增加氧耗量增加氧耗量Imdur-0007-12硝酸酯对血管作用：剂量硝酸酯对血管作用：剂量-血管效应关系血管效应关系Imdur-0007-13Muller,S.et al.J Am Coll Cardiol 2004;44:624-631(A)对照组对照组(B)CHOL组组(C)CHOL-ISMN组组(*P=0.0094)CHOLCHOL-ISMN内膜损伤面积(%)(D)100500*连续服用连续服用4个个月月ISMN 抑制抑制高胆固醇饮高胆固醇饮食导致主动食导致
12、主动脉损伤（脉损伤（苏苏丹丹IV 染色）染色）硝酸酯：抗动脉粥样硬化作用硝酸酯：抗动脉粥样硬化作用Imdur-0007-14(A)对照组对照组(B)CHOL组组(C)CHOL-ISMN组组*#10007505002500对照组CHOLCHOL-ISMN内膜-中层厚度mm内膜内膜-中层厚度均值中层厚度均值(*p 0.001,vs.control,#p 0.001 CHOL-ISMN vs.CHOL).Muller,S.et al.J Am Coll Cardiol 2004;44:624-631连续服用连续服用4个月个月ISMN 主动脉横主动脉横断面显示动脉硬断面显示动脉硬化面积减少化面积减少硝
13、酸酯：抗动脉粥样硬化作用硝酸酯：抗动脉粥样硬化作用Imdur-0007-15单核细胞血小板粘附聚集内皮细胞平滑肌细胞舒张有丝分裂eNOS：内皮一氧化氮合酶-L-ArgNOeNOS-+NO抗血小板聚集和抗血栓形成的机制与其扩血管作用相似，主要激活抗血小板聚集和抗血栓形成的机制与其扩血管作用相似，主要激活血小板的血小板的sGC,催化催化cGMP增加，改变纤维蛋白原与血小板表面结合增加，改变纤维蛋白原与血小板表面结合cGMP硝酸酯：抑制血小板聚集、减轻单核细胞黏附硝酸酯：抑制血小板聚集、减轻单核细胞黏附Imdur-0007-16硝酸酯治疗心绞痛作用机制硝酸酯治疗心绞痛作用机制通过扩张静脉，通过扩张静
14、脉，前负荷前负荷心室壁心室壁张力张力需氧量需氧量增加心肌灌注增加心肌灌注包括缺血部位，包括缺血部位，氧供氧供扩张冠脉，痉挛、扩张冠脉，痉挛、病变病变血管扩张，侧支开放，血管扩张，侧支开放，血流阻力血流阻力，氧供氧供抑制血小板聚集抑制血小板聚集抗动脉粥样硬化抗动脉粥样硬化通过扩张动脉通过扩张动脉外周动脉阻力外周动脉阻力后负荷后负荷氧耗量氧耗量心肌灌注压心肌灌注压=DBP-LVEDPImdur-0007-17肺动脉高压肺动脉高压肺动脉高压肺动脉高压肺心病肺心病增加一氧化氮增加一氧化氮改善血流动力学改善血流动力学抗动脉粥样硬化抗动脉粥样硬化耐药及克服方法耐药及克服方法冠心病冠心病心肌梗死心肌梗死各种
15、心绞痛各种心绞痛无症状缺血无症状缺血临床适应症临床适应症心力衰竭心力衰竭慢性（口服）慢性（口服）急性（静脉）急性（静脉）J Am Coll Cardiol,2004;44:632-634控制血压控制血压急症高血压急症高血压手术期高血压手术期高血压老年老年SHPImdur-0007-18内内 容容硝酸酯类药物的作用机制硝酸酯类药物的作用机制硝酸酯类药物的分类及特点硝酸酯类药物的分类及特点 硝酸酯类药物在急性冠脉综合征的应用硝酸酯类药物在急性冠脉综合征的应用硝酸酯类药物在慢性稳定性心绞痛的应用硝酸酯类药物在慢性稳定性心绞痛的应用临床应用中的主要问题临床应用中的主要问题Imdur-0007-19 硝
16、酸酯类药物的分类硝酸酯类药物的分类 硝酸甘油（硝酸甘油（nitroglycerin,NTG）含）含 3个硝基个硝基 二硝酸异山梨酯（二硝酸异山梨酯（isosorbide dinitrate,ISDN）：消心痛，异舒吉，）：消心痛，异舒吉，爱倍爱倍 单硝酸异山梨酯（单硝酸异山梨酯（isosorbide mononitrate,ISMN）：依姆多）：依姆多 鲁南欣康、异乐定、长效心痛治、德脉宁鲁南欣康、异乐定、长效心痛治、德脉宁 亚硝酸异戊酯、亚硝酸异戊酯、戊四硝酯已很少应用戊四硝酯已很少应用Imdur-0007-20起效时间起效时间NTGISDNISMN1-3 min.舌下舌下1-5 min.舌
17、下舌下10-15 min.oral15-30 min.oralImdur-0007-21清除半衰期清除半衰期GTNISDNISMN2-5 min.30-40 min.4-5 hoursImdur-0007-22生物利用度生物利用度GTNISDNISMN 0%(口服口服)20-30%(口服口服)100%(口服口服)Imdur-0007-23ISDNISDN和和5-ISMN5-ISMN的药代动力学区别的药代动力学区别10-15 min4.08.012.016.020.024.0g/LHoursoralinfusionU.Abshagen etal.Eur J Clin Rharmacol 1981
18、.20:2695-单硝单硝(ISMN):静脉静脉20mg/h与一次性与一次性口服口服20mg曲线重合is-2-410.00.0200.0200.0400.0400.0Imdur-0007-25为什么为什么ISMN不适合静脉给药不适合静脉给药 起效时间缓慢起效时间缓慢,需要弹丸式注射需要弹丸式注射 如如 5-10 mg 或者快速输注或者快速输注(如如 以以10-20 mg/h 代替代替 2-10 mg/h).给药剂量调整困难给药剂量调整困难 容易导致治疗不当容易导致治疗不当 残留效应的危险残留效应的危险 有出现威胁生命的低血压的危险有出现威胁生命的低血压的危险ISMN 长的半衰期长的半衰期因此在
19、临床上因此在临床上ISMN的针剂是没有实用价值的针剂是没有实用价值Imdur-0007-26最佳给药途径最佳给药途径 硝酸甘油（硝酸甘油（GTN）舌下舌下 二硝酸异山梨酯（二硝酸异山梨酯（ISDN）舌下、静脉舌下、静脉 单单硝酸异山梨酯（硝酸异山梨酯（ISMN）口服口服Imdur-0007-27常见硝酸酯类药物的药理学特性药物名称 常用剂量(mg)起效时间(min)药效维持时间Imdur-0007-28内内 容容硝酸酯类药物的作用机制硝酸酯类药物的作用机制硝酸酯类药物的分类硝酸酯类药物的分类 硝酸酯类药物在急性冠脉综合征的应用硝酸酯类药物在急性冠脉综合征的应用硝酸酯类药物在慢性稳定性心绞痛的应
20、用硝酸酯类药物在慢性稳定性心绞痛的应用临床应用中的主要问题临床应用中的主要问题Imdur-0007-29临床治疗临床治疗 Immediate goal:急性期治疗急性期治疗 Longer-term goal:长期治疗长期治疗 2007年美国心脏学会年美国心脏学会/美国心脏病学会美国心脏病学会(AHA/ACC)、欧洲心脏、欧洲心脏学会学会(ESC)相继颁布或更新了急性冠脉综合征指南，其中涉及相继颁布或更新了急性冠脉综合征指南，其中涉及有机硝酸酯类药物抗缺血的部分无明显变化。急性期治疗的有机硝酸酯类药物抗缺血的部分无明显变化。急性期治疗的主要目标是迅速缓解心肌缺血和预防严重血管事件主要目标是迅速缓
21、解心肌缺血和预防严重血管事件Imdur-0007-30硝酸酯药物的在急诊治疗时的硝酸酯药物的在急诊治疗时的I 类推荐类推荐 -进行性缺血：舌下含服进行性缺血：舌下含服 NTG:0.4mg 0.4mg 0.4mg 然后评估静脉用药的必要性然后评估静脉用药的必要性 -对进行性缺血、高血压和肺淤血的病人予以对进行性缺血、高血压和肺淤血的病人予以NTG静脉治疗静脉治疗 起始剂量：起始剂量：5-10 g/min(非吸附性输液器非吸附性输液器)；25 g/min(聚乙烯输液器聚乙烯输液器)递增剂量：递增剂量：5-20 g/min（每（每3-5min递增一次）递增一次）起始剂量：起始剂量：12mg/h，根据
22、个体需要调整剂量，最，根据个体需要调整剂量，最 大剂量不超过大剂量不超过810mg/h 剂量调整的参考：缺血症状的改善及血压效应剂量调整的参考：缺血症状的改善及血压效应 AHA/ACC和中国和中国ACS 治疗指南治疗指南急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗Imdur-0007-31急性期硝酸酯药物应用的注意事项急性期硝酸酯药物应用的注意事项 若缺血症状或体征减轻，无须为达血压效应而增加剂量若缺血症状或体征减轻，无须为达血压效应而增加剂量 若无减轻，则逐渐增加剂量直至出现血压效应若无减轻，则逐渐增加剂量直至出现血压效应 一旦出现部分血压效应，则剂量增幅减小，并延长增加剂量时限
23、一旦出现部分血压效应，则剂量增幅减小，并延长增加剂量时限 既往血压正常患者，既往血压正常患者，SBP降至降至110mmHg，或基础为高血压者平，或基础为高血压者平 均均MBP下降已超过下降已超过25%，则不应再递增剂量，则不应再递增剂量 常用的最大剂量常用的最大剂量200 g/min 若缺血症状或体征消失达若缺血症状或体征消失达12-24小时，即应逐渐减少静脉剂量，并小时，即应逐渐减少静脉剂量，并 向口服药过渡向口服药过渡 AHA/ACC的的ACS 治疗指南治疗指南Imdur-0007-32 连续静脉给药连续静脉给药24小时，即产生耐药性小时，即产生耐药性 若需连续若需连续24小时以上静点，则
24、应小剂量间断给小时以上静点，则应小剂量间断给 若缺血症状或体征消失，持续静脉使用若缺血症状或体征消失，持续静脉使用NTG是不正确的是不正确的 若在连续静脉若在连续静脉NTG过程中出现缺血复发，增加给药剂量可恢复过程中出现缺血复发，增加给药剂量可恢复 药物反应；症状控制数小时后，再试图增加硝酸酯无效药物反应；症状控制数小时后，再试图增加硝酸酯无效 对稳定的患者，持续静脉对稳定的患者，持续静脉NTG24小时内，即过渡为非耐药制小时内，即过渡为非耐药制 剂的口服药剂的口服药 急性期硝酸酯药物应用的注意事项急性期硝酸酯药物应用的注意事项AHA/ACC的的ACS 治疗指南治疗指南Imdur-0007-3
25、3硝酸酯药物在住院治疗中的推荐硝酸酯药物在住院治疗中的推荐最初最初48小时内，对持续缺血、高血压和心衰的病人予以静脉治疗，小时内，对持续缺血、高血压和心衰的病人予以静脉治疗，但应同时合用降低病死率的药物但应同时合用降低病死率的药物-阻滞剂和阻滞剂和ACEI等（等（I-B）48小时后对复发缺血、持续心衰的病人仍应予以静脉、口服或局部小时后对复发缺血、持续心衰的病人仍应予以静脉、口服或局部 的硝酸酯药物，但仍需与的硝酸酯药物，但仍需与-阻滞剂和阻滞剂和ACEI等合用（等合用（II-B）24小时或小时或48小时后，对无缺血复发或持续缺血及心衰的病人，使用小时后，对无缺血复发或持续缺血及心衰的病人，使
26、用 硝酸酯仍可能获益，只是也许获益幅度较小硝酸酯仍可能获益，只是也许获益幅度较小,在目前实践中难于确在目前实践中难于确 定（定（II-b）SBP90mmHg或低于基线或低于基线30mmHg、HR100bpm及右室及右室 梗死者不宜使用硝酸酯梗死者不宜使用硝酸酯(III-C)AHA/ACC的的ACS 治疗指南治疗指南Imdur-0007-34硝酸酯治疗可否改善心梗预后硝酸酯治疗可否改善心梗预后J Am Coll Cardiol,2004;44:632-634 支持支持1988年年Yusuf等等.荟荟萃分析死亡率降低萃分析死亡率降低35%.GISSI-3亚组分析亚组分析70岁老人和妇女岁老人和妇女
27、死亡率降低死亡率降低 不支持不支持GISSI-3、ISIS-4死亡率降低无统计死亡率降低无统计学意义学意义但是：但是：对照组硝酸酯对照组硝酸酯60%频繁给药频繁给药观察时间观察时间5周周77000例Imdur-0007-35ISIS-4选择依姆多作为初始硝酸酯类用药选择依姆多作为初始硝酸酯类用药选择依姆多反映了其在治疗心绞痛中具有独特的治疗益处选择依姆多反映了其在治疗心绞痛中具有独特的治疗益处依姆多国际心肌梗塞生存研究依姆多国际心肌梗塞生存研究-4(ISIS-4)(ISIS-4 Lancet 1995)Imdur-0007-36 ISIS-4：一项评价：一项评价3种治疗的强效试验种治疗的强效试
28、验超过超过58,000例患者入选例患者入选30个国家的个国家的1100个研究中心个研究中心观察观察5周的总死亡率、再梗等事件周的总死亡率、再梗等事件2 x 2 x 2析因设计，对于下列因素随机分析：析因设计，对于下列因素随机分析：-口服单硝酸酯类（依姆多）口服单硝酸酯类（依姆多）-血管紧张素转化酶抑制剂（卡托普利）血管紧张素转化酶抑制剂（卡托普利）-静脉注射镁剂静脉注射镁剂ISIS-4 Lancet 1995Imdur-0007-37ISIS-4：评估：评估3种治疗的析因设计种治疗的析因设计初始抗血小板治疗及早期溶栓治疗初始抗血小板治疗及早期溶栓治疗(如第如第1小时小时)后立即开始后立即开始单
29、硝酸酯或安慰剂：单硝酸酯或安慰剂：-依姆多依姆多初始用量初始用量30 mg -10-12 小时小时 30 mg -60 mg 1次次/天，连用天，连用4周周卡托普利或安慰剂卡托普利或安慰剂 -初始用量初始用量6.25 mg，2小时加至小时加至12.5 mg -10-12小时加至小时加至25 mg -50 mg 2次次/天，连用天，连用4周周 镁剂或开放对照：镁剂或开放对照：-硫酸镁硫酸镁 8mmol 静推静推15min -继以继以72mmol，静脉内给药，静脉内给药，24小时以上小时以上ISIS-4 Lancet 1995Imdur-0007-38ISIS-4：结果：结果天随机化后的时间安慰剂
30、依姆多患者死亡数20002500714212835150010005000(ISIS-4 Lancet 1995)ns依姆多依姆多35天患者死亡率天患者死亡率轻度降低，但无显著差异轻度降低，但无显著差异Imdur-0007-39依姆多依姆多早期治疗的显著益处早期治疗的显著益处死亡时间 依姆多 安慰剂O-E方差依姆多 安慰剂 较好 较好0天220(0.80%)240(0.88%)-9.9114.01天255(0.93%)353(1.29%)-48.8150.32-7天770(2.81%)771(2.81%)-0.1374.48-35天668(2.44%)617(2.25%)25.9313.7总死
31、亡率0-35天1913(6.98%)1981(7.22%)-32.9 904.4 各随访时间段的死亡数或患者数 优势比和99%Cl （总体的95%CI）3.6%SD3.3 比数减少ns0.51.01.5(ISIS-4 Lancet 1995)Imdur-0007-40Although nitrates do not appear to dramatically improve overall mortality in infarction patients,they favorably influence many other end points.Chest pain is clearly
32、and safely ameliorated,but additionally,left ventriculary function is improved,ischemic injury and infarct size are limited,.Thus,nitrates remains a cornerstone of therapy for acute infarctions,especially those complicated by ventricular dysfunction or ongoing ischemia.-Richard L Mueller,M.DCardiova
33、scular Drug Therapy,2002硝酸酯类药物仍然是治疗急性心肌梗死的基石Imdur-0007-41内内 容容硝酸酯类药物的作用机制硝酸酯类药物的作用机制硝酸酯类药物的分类硝酸酯类药物的分类 硝酸酯类药物在急性冠脉综合征的应用硝酸酯类药物在急性冠脉综合征的应用硝酸酯类药物在慢性稳定性心绞痛的应用硝酸酯类药物在慢性稳定性心绞痛的应用临床应用中的主要问题临床应用中的主要问题Imdur-0007-42慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南 2003-2006-20072003-2006-2007ACC/AHA/ESC/中华医学会心血管学分会中华医学会心血管学分会/
34、中华心血管病杂志编委会中华心血管病杂志编委会Imdur-0007-43慢性稳定性心绞痛治疗目的慢性稳定性心绞痛治疗目的改善症状改善症状 改善预后改善预后受体阻滞剂受体阻滞剂 受体阻滞剂受体阻滞剂钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂 调脂药物调脂药物硝酸盐类硝酸盐类 抗栓药物抗栓药物 ACE抑制剂抑制剂 The main goal of antianginal therapy,however,is to reduce symptoms of cardiac ischemia and thus improve physical function and quality of life.The most eff
35、ective agents for relieving ischemia and angina are beta-blockers,calcium antagonists and nitrates.ACC/AHA 2003 Guideline update for the management of patients with chronic stable anginaImdur-0007-44AHA/ACCAHA/ACC的慢性稳定性心绞痛治疗指南的慢性稳定性心绞痛治疗指南药物治疗：预防药物治疗：预防MI和死亡，减轻症状的药物推荐和死亡，减轻症状的药物推荐 -无禁忌症使用阿斯匹林（无禁忌症使用
36、阿斯匹林（I-A）-无论之前有无无论之前有无MI，只要无禁忌症，只要无禁忌症，-阻滞剂作为首要选择阻滞剂作为首要选择(I-A)-糖尿病和糖尿病和/或或LV失调的所有失调的所有CAD病人，用病人，用ACEI(I-A)-有有CAD的病人，使用降的病人，使用降LDL-胆固醇的药物（胆固醇的药物（I-A）-舌下含服或喷用舌下含服或喷用NTG，用于即刻终止心绞痛发作，用于即刻终止心绞痛发作(I-B)-阻滞剂存在禁忌症时，首选钙拮抗剂或长效硝酸酯控制症状阻滞剂存在禁忌症时，首选钙拮抗剂或长效硝酸酯控制症状(I-B)-单用单用-阻滞剂效果不佳时，合用钙拮抗剂或长效硝酸酯阻滞剂效果不佳时，合用钙拮抗剂或长效硝
37、酸酯(I-B)-若若-阻滞剂出现不良反应，钙拮抗剂或长效硝酸酯作为替代阻滞剂出现不良反应，钙拮抗剂或长效硝酸酯作为替代(I-C)Imdur-0007-45稳定性心绞痛诊疗指南稳定性心绞痛诊疗指南(ESC 2006)(ESC 2006)降低症状和缺血的药物降低症状和缺血的药物 -短效短效/长效硝酸酯类长效硝酸酯类(IB)-受体拮抗剂受体拮抗剂(IA)-钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂(IC)-钾通道开放剂钾通道开放剂/窦房结阻滞剂窦房结阻滞剂(IIa)改善预后的药物改善预后的药物 -阿司匹林阿司匹林(IA)、-他汀类他汀类(IA)、-ACEI(IA)、-口服口服-受体阻滞剂受体阻滞剂(IA)Imdur-
38、0007-46中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南(2007)(2007)使用短效硝酸甘油缓解和预防心绞痛急性发作使用短效硝酸甘油缓解和预防心绞痛急性发作(I-B)使用使用-受体阻滞剂并逐步增加至最大耐受剂量，选择的剂型及给药受体阻滞剂并逐步增加至最大耐受剂量，选择的剂型及给药次数应能次数应能24小时抗心肌缺血小时抗心肌缺血(I-A)当不能耐受当不能耐受-受体阻滞剂或受体阻滞剂或-受体阻滞剂作为初始治疗药物效果不受体阻滞剂作为初始治疗药物效果不满意时，可使用钙拮抗剂满意时，可使用钙拮抗剂(I-A)、长效硝酸酯类、长效硝酸酯类(I-C)或尼可地尔或尼可地尔(I-C
39、)作为减轻症状的治疗药物作为减轻症状的治疗药物 当当-受体阻滞剂作为初始治疗药物效果不满意时，联合使用长效二受体阻滞剂作为初始治疗药物效果不满意时，联合使用长效二氢吡啶类钙拮抗剂或长效硝酸酯氢吡啶类钙拮抗剂或长效硝酸酯(I-B)合并高血压的冠心病患者可应用长效钙拮抗剂作为初始治疗药物合并高血压的冠心病患者可应用长效钙拮抗剂作为初始治疗药物(I-B)Imdur-0007-47AHA/ACC指南推荐的硝酸酯的抗心绞痛剂量指南推荐的硝酸酯的抗心绞痛剂量药物名称药物名称给药途径给药途径 药物剂量药物剂量作用持续时间作用持续时间 NTG舌下含服舌下含服0.3-0.6mg 最大最大 1.5mg 1-7mi
40、n 静脉静脉 5-200 mcg/min Tolerance in 7-8h ISDN 口服口服 5-80mg,2 or 3 次次/天天 Up to 8 h口服，缓释口服，缓释静脉静脉 40mg,1-2 次次/天天 1.25-5.0 mg/h Up to 8 hTolerance in 7-8h ISMN 口服口服 20mg,2次次/天天 12-24 h口服，缓释口服，缓释 60-240mg,1次次/天天 12-24h Imdur-0007-48 硝酸酯类的作用：硝酸酯类的作用：-血管扩张效应：心脏前、后负荷和血管扩张效应：心脏前、后负荷和LV舒张末期容积舒张末期容积 下降，心肌氧耗量下降下降
41、，心肌氧耗量下降 -扩张冠脉，改善侧枝循环扩张冠脉，改善侧枝循环 硝酸酯类的副作用硝酸酯类的副作用 -增加交感紧张度增加交感紧张度 -引起反射性心动过引起反射性心动过 硝酸酯类的耐药性硝酸酯类的耐药性-受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗Imdur-0007-49 的副作用：的副作用：-显著减慢心率后，可能增加显著减慢心率后，可能增加LV容量容量 舒张末期压力和室壁张力舒张末期压力和室壁张力 -心肌需氧量增加心肌需氧量增加 -受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗硝酸酯类可以中和两者相互取长补短，相得益彰两者相互取长补短，相得益彰I
42、mdur-0007-50冠心病普遍存在心绞痛和无痛缺血冠心病普遍存在心绞痛和无痛缺血欧洲心脏调查欧洲心脏调查56195619例冠脉造影明确诊断冠心病：例冠脉造影明确诊断冠心病：53%53%有稳定心绞痛有稳定心绞痛无症状心肌缺血（无症状心肌缺血（SI)SI)：大约一半心绞痛病人有：大约一半心绞痛病人有SISI经过治疗的心绞痛病人：大约经过治疗的心绞痛病人：大约1/31/3或或1/41/4有有SISIEuropean Heart Journal 2006Imdur-0007-511.00.80.60.40.20.00200400600800100012001400SI无SI无心血管死亡生存概率至H
43、olterP=0.002SI 患者心血管死亡率增加患者心血管死亡率增加International Journal of Cardiology 71(1999)167178Imdur-0007-52长效硝酸酯长效硝酸酯+长效长效受体阻滞剂受体阻滞剂（最常用）（最常用）长效二氢吡啶长效二氢吡啶CCB+受体阻滞剂受体阻滞剂长效硝酸酯长效硝酸酯+CCB(不能耐受不能耐受受体阻滞剂或有禁忌症受体阻滞剂或有禁忌症)SI治疗常需联合用药治疗常需联合用药Imdur-0007-53内内 容容硝酸酯类药物的作用机制硝酸酯类药物的作用机制硝酸酯类药物的分类硝酸酯类药物的分类 硝酸酯类药物在急性冠脉综合征的应用硝酸酯
44、类药物在急性冠脉综合征的应用硝酸酯类药物在慢性稳定性心绞痛的应用硝酸酯类药物在慢性稳定性心绞痛的应用临床应用中的主要问题头痛和耐药临床应用中的主要问题头痛和耐药Imdur-0007-54硝酸盐的头痛问题硝酸盐的头痛问题 发生率发生率20-30%，头痛是硝酸盐起作用的一个标志，头痛是硝酸盐起作用的一个标志 头痛与剂量有关，长期使用可逐渐消失。因此，初始治疗可从小头痛与剂量有关，长期使用可逐渐消失。因此，初始治疗可从小 剂量开始，几天后调高至目标剂量剂量开始，几天后调高至目标剂量 阿斯匹林缓解单硝酸异山梨酯引起的头痛，而又不损害后者的抗阿斯匹林缓解单硝酸异山梨酯引起的头痛，而又不损害后者的抗 心绞
45、痛作用心绞痛作用为避免头痛而改变单硝酸异山梨酯治疗方案，很可能同时放弃了为避免头痛而改变单硝酸异山梨酯治疗方案，很可能同时放弃了 硝酸盐的抗心绞痛效益硝酸盐的抗心绞痛效益头痛消失并不意味着抗心绞痛作用丧失头痛消失并不意味着抗心绞痛作用丧失 NEJM 98,338:520 Physicians Desk Reference.50 ed,1996:1323-5Imdur-0007-55 心室低充盈状态心室低充盈状态 -右室梗死右室梗死 -心包填塞心包填塞/缩窄性心包炎缩窄性心包炎 -循环容量不足：低血压等循环容量不足：低血压等血管过度扩张状态血管过度扩张状态 -与磷酸二酯酶抑制剂（西地那非等）合用
46、禁忌与磷酸二酯酶抑制剂（西地那非等）合用禁忌 -颅内压升高颅内压升高/青光眼青光眼 加重梗阻的情形加重梗阻的情形 -重度主动脉瓣狭窄重度主动脉瓣狭窄 -梗阻型肥厚性心肌病梗阻型肥厚性心肌病 血管迷走反射：低血压、晕厥血管迷走反射：低血压、晕厥临床其他需注意的问题临床其他需注意的问题Imdur-0007-56 巯基耗竭巯基耗竭 鸟苷酸环化酶敏感性下降鸟苷酸环化酶敏感性下降 神经内分泌异常激活神经内分泌异常激活 氧自由基的增加破坏氧自由基的增加破坏NO的生成的生成硝酸酯类药物产生耐药性的可能原因硝酸酯类药物产生耐药性的可能原因Imdur-0007-57每天需有每天需有10-12h的的“a nitr
47、ate-free or nitrate-low interval ISDN普通片普通片消心痛消心痛（作用时间作用时间4-5h）：）：10mg-40mg tid 或或 qid 5-ISMN普通片普通片欣康欣康(t1/2=5h)：20-40 mg，bid 第一天第一天 间隔间隔 10-10-12 h12 h 第二天第二天 7:00-11:00-15:00-19:00-7:007:00-11:00-15:00-19:00-7:00 7:00-12:00-17:00-7:00 7:00-12:00-17:00-7:00 7:00-14:00-7:00 7:00-14:00-7:00如何克服硝酸酯类药物
48、的耐药性如何克服硝酸酯类药物的耐药性Imdur-0007-58 冠脉痉挛性心绞痛患者患者分为组，硝酸甘油（冠脉痉挛性心绞痛患者患者分为组，硝酸甘油（GNT）ARB组组21例：皮下注射例：皮下注射GNT（(10mg/d）坎地沙坦（）坎地沙坦（8mg/d）；）；GNT组组19例：例：皮下注射皮下注射GNT（10mg/d）安慰剂；对照组）安慰剂；对照组18例：安慰剂贴膜安慰例：安慰剂贴膜安慰剂片剂，治疗天剂片剂，治疗天超声技术观察肱动脉对超声技术观察肱动脉对GNT的反应的反应 结果：治疗前组患者动脉直径随着结果：治疗前组患者动脉直径随着GNT剂量增加而增加。治疗后，剂量增加而增加。治疗后，GNT组动
49、脉直径的变化幅度明显减小，对照组和组动脉直径的变化幅度明显减小，对照组和GNT ARB组则与组则与治疗前一样。治疗后治疗前一样。治疗后GNT组患者的血浆硫氧化还原蛋白（一种氧化负组患者的血浆硫氧化还原蛋白（一种氧化负荷指标）水平升高（荷指标）水平升高（P0.01），对照组和），对照组和GNT ARB组则没有变化组则没有变化这提示血管紧张素这提示血管紧张素受体激活所诱导的氧化负荷增加可能在硝酸甘油受体激活所诱导的氧化负荷增加可能在硝酸甘油耐药性中起一定作用。耐药性中起一定作用。ARB可降低硝酸甘油耐药性可降低硝酸甘油耐药性 Nobutaka,et al.Circulation,2003,108:
50、1446Imdur-0007-59采用更先进剂型的采用更先进剂型的5-ISMN缓释剂依姆多缓释剂依姆多5-单硝酸异山梨酯缓释片：单硝酸异山梨酯缓释片：30mg,60mgImdur-0007-60 药物控释技术一般分为两种类型药物控释技术一般分为两种类型:基质系统和膜系统，依姆多采用的基质系统和膜系统，依姆多采用的Durules技术属于前者，为多孔的基质骨架结构，活性药物技术属于前者，为多孔的基质骨架结构，活性药物5-ISMN非非均匀地分散在基质骨架中，透过孔向外扩散释放。骨架外围药物分均匀地分散在基质骨架中，透过孔向外扩散释放。骨架外围药物分布密度高，释放速度快，包埋在深层的则相反，药物分布密
