1、中国血液净化领域领航者维持性血液透析并发症与组合型人工肾尿毒症概况1尿毒症毒素2组合型人工肾的临床应用4 血液净化方式概述3目录尿毒症 1.1840年德国的医生首先提出，用来描述肾功能衰竭症候群，至今已有160余年 2.尿毒症最初的含义，“尿（的毒素）留在血液中”或“血液被尿液污染”3.肾脏病学、病理生理学领域的学者长期一直在研究尿毒症的发病机制，尿毒症毒素是研究最多的内容之一 4.各种毒素的积聚是引起尿毒症维持性血透患者各种并发症的主要原因中国尿毒症概况3.引自中华医学会肾脏病学分会2014学术年会报告 1.引自2010年第六次全国人口普查主要数据公报1232.引自陈香美院士2011年南京肾
2、脏病年会报告 33万万美国终末期肾病替代治疗人数血液透析(2006:327,574)腹膜透析(26,082)移植(151,502)移植等待名单(68,576)患者人数（单位：千人）2001年 2002年307003386037534511204135045650650741181022005年2003年2004年2006年2007年2008年我国终末期肾病维持性血液透析治疗人数2012年2700002013年330214长期透析并发症营养不良营养不良矿物质和骨代谢异常皮肤瘙痒皮肤瘙痒顽固性高血压顽固性高血压心血管疾病心血管疾病睡眠不好睡眠不好u皮肤瘙痒皮肤瘙痒透析患者皮肤瘙痒无时无处不在Nie
3、lsen等 报道ESRD患者难治性瘙痒的发生率为85Ponticelli C等 发现50 90的透析人群存在皮肤瘙痒症Gilchrest 报道血液透析患者瘙痒的发生率为19 90 Pico等 发现血液透析患者的发生率高于腹膜透析者(42 VS 32)Tahle-Back-dahl等调查不同程度瘙痒的发生率，重度瘙痒占8，中度瘙痒占24，轻度瘙痒占66Dar等报道规律血液透析患者有48轻度瘙痒、17中度瘙痒、27重度瘙痒、8顽固性瘙痒Nielsen T，Andersen KE，Kristiansen JDan Med Bull，1980，27：269-271 Pontieelli C，Benci
4、ni PLNephron，1992，60(1)：1Gilehrest BA，Stem RS，Steinman TI，et a1Arch Dermatol 1982，118(3)：154Pico MR，Lugo-Somolinos A，Sanchez JL，et a1Int J Dermatol，1992，31(12)：860StahleBaekdahl M，Hagermark O，Lins LEActa Med Scand，1988，224(1)：55Dar MR，Akhter AJ Coil Physicians Surg Pak，2006，16(2)：94-96透析患者皮肤瘙痒无时无处不在
5、复旦大学附属中山医院肾脏科发现190例血透患者中93例(489)合并皮肤瘙痒，轻度、中度、重度瘙痒分别为31例(33.3)、36例(38.7)、26例(28.0)；北京安贞医院透析科发现59例透析患者，在透析过程中发生不同程度瘙痒者42例，占总例数的71%。王一梅,丁小强，陈利明,等.复旦学报（医学版）,2007,34(2):292-295.项青，褚小玲,孙立元,等.临床皮肤科杂志,31(7):430-431.透析患者皮肤瘙痒无时无处不在透析前尿毒症瘙痒的发生率约为36.1%,而透析后瘙痒的发生率可达到60%90%。1999 年Pauli-Magnus 等报道UP 的发病率有下降趋势(22%)
6、,并认为可能与透析充分性及透析膜生物相容性的改善有关。2006 年,一项来自欧洲的关于UP 的流行病学研究显示,341 例透析患者中177 例(51.9%)在调查期间有瘙痒症状,97 例(28.4%)此前发生过瘙痒,UP 发生率的下降趋势并不明显。Idit FS,Adrian I.Urimic pruritus.Nephrol Dial Transplant,1999,14:834-839Szepietowski JC,Sikora M,Kusztal M,et al.Uremic pruritus:a clinical study of maintenance hemodialysis pa
7、tients.J Dermatol,2002,29(10):621-627.Pauli-Magnus C,Mikus G,Alscher DM,et al.J Am Soc Nephrol,2000,11(3):514-519.Mistik S,Utas S,Ferahabs A,et al.J Eur Acad Dermatol Venereol,2006,20:672-678.第 11 页尿毒症瘙痒的发病机制u矿物质和骨代谢异常透析患者肾性骨病极为常见几乎所有的终末期肾病患者都会出现矿物质和骨异常。在终末期肾病未透析患者中发现约 62的患者有骨组织异常改变继发性甲状腺功能亢进引起的高转化性
8、肾性骨病占肾性骨病高达67.5。万力,杨林终末期肾病患者矿物质和骨异常的诊治进展.医学综述，2014，20（4）：691-695.贾俊亚,林珊矿物质与骨代谢紊乱增加慢性肾脏病患者病死率.中华肾脏病杂志，2012，28(5)：413-416郝丽慢性肾脏病矿物质-骨代谢异常临床肾脏病杂志,2012，12(12)：540-542钙8.4 mg/dl磷4.6 mg/dliPTH65 pg/mlGFR水平（ml/min/1.73m2）CKD患者血钙、血磷和血iPTH异常的患病率随疾病进展而升高常见临床表现骨痛与骨折、关节炎或关节周围炎、皮肤瘙痒、肌病和肌无力、骨骼畸形和生长迟缓、钙化防御第 5 页 终末
9、期肾脏病高血压患者经联合应用足够剂量3 种或3 种以上降压药血压仍不能控制在正常水平者，临床上称之为难治性高血压。难治性高血压(resistant hypertension,RH)第 6 页难治性高血压临床常见难治性高血压病的患病率约为530。高血压发病率：eGFR 60 ml/min 者为90.2%，其中eGFR30 ml/min者为96.4%维持性血液透析的患者中大约80%90%伴发高血压。难治性高血压发病率约占尿毒症高血压患者的 3%5%。Schmieder RE，Redan J，Grassi G，et a1ESH position paper：renal denervation-an
10、interventional therapy of resistant hypertension J Hypertens，2012，30：837-841张建国主编.肾脏疾病临床及药物研究.重庆：西南师范大学出版社，2002，182夏运风.尿毒症难治性高血压的发生机制.山西医科大学学报，2002,33(5):479-481.第 8 页难治性高血压的发病机制尿毒症概况1尿毒症毒素2组合型人工肾的临床应用4 血液净化方式概述3尿毒症毒素1000余种毒素有明确的理化性质与分子结构与特异的尿毒症症征明确相关尿毒症患者浓度水平明显高于正常人1.2.3.尿毒症症状 机体代谢紊乱细胞与组织器官结构损伤与功能失
11、常可在动物模型再现尿毒症症征或组织细胞损伤现象4.清除该物质时可减轻或缓解尿毒症症状5.毒素5大特性游离的游离的水溶性水溶性小分子小分子中分子中分子毒素毒素与蛋白质与蛋白质 结合毒素结合毒素尿毒症毒素胍类草酸不对称二甲胺酸尿素、肌酐微量元素（磷、铝）H+低分子尿毒症毒素如尿素、尿酸、肌酐、胍类、酚类，约45种其相对分子量500D，能被低、高通量透析器清除游离的小分子水溶性毒素尿毒症毒素AGE修饰的蛋白质和多肽抑制免疫细胞活性的蛋白质和多肽补体成分D因子甲状旁腺激素氨甲酰化蛋白质终末氧化蛋白产物中大分子尿毒症毒素均为多肽或细胞因子，共 22 种；分子质量555Da-3.2KDa；在体内呈多室分布
12、常规HD不能清除；高通量透析器能不同比例部分清除，但清除速率远小于其产生速率，不能将之维持在正常范围多肽类：2MG、PTH、Leptin等细胞因子：TNF-a，肾素及血管紧张素(MW4000Da)，IL-6，IL-1等中大分子毒素尿毒症毒素中大分子毒素的毒性作用（PTH、2MG、Leptin）PTH 血透病人可达正常人的50倍 引起淀粉样变及腕管综合征Leptin2MG 尿毒症的主要毒素之一 可引起肾性骨营养不良、软组织钙化、皮肤瘙痒、神经传导障碍、透析脑病参与营养不良的发生尿毒症毒素均是由免疫细胞和相关细胞产生的高活性、多功能小分子蛋白质分子量IL-1 为17.5kDa，IL-6 为26kD
13、a，TNF-为17kDa单体多与相对分子量为2733kDa的可溶性受体结合，具有活性的TNF以三聚体形式存在在细胞分化发育、免疫调节、炎症反应、造血功能中发挥重要作用IL-1、IL-6、TNF-肾功能减低时毒素储留氧化应激液体超负荷 透析生物不相容机体免疫应答改变刺激细胞合成与释放炎性细胞因子促炎症状态肾小球滤过率降低12全身微炎症状态 清除减少炎症因子可以抑制白蛋白、肌肉蛋白质的合成，增加骨骼肌的分解代谢还通过抑制食欲和改变进食行为，促进营养不良的发生 IL-1 IL-6 TNF-尿毒症毒素周围神经病变肾性贫血抑制免疫功能抑制血小板的粘附和聚集可能与尿毒症的血小板功能缺陷有关未发现的肌球蛋白
14、：导致肾小管损伤D因子：参与补体活化粒细胞抑制蛋(GIP）：抑制粒细胞晚期氧化蛋白产物(AOPP)甲氨酰化蛋白质中大分子毒素的毒性作用尿毒症毒素糖基化终末产物马尿酸同型半胱氨酸酚类吲哚类多胺蛋白结合类尿毒症毒素共45种，多数具有疏水/亲脂性不能被低通量透析器清除；高通量透析能部分清除，但仍然有很多完全不能被清除，如吲哚和呋喃丙酸蛋白结合类尿毒症毒素 随着蛋白结合类毒素对心血管系统的影响被逐渐认识，加之以往透析手段对该类毒素清除率不理想，其更为人们所关注 素清除率不理想，其更为人们所关注尿毒症毒素同型半胱氨酸（Hcy）-是一种含巯基的非必需氨基酸，是由甲硫氨酸脱氨基后形成的，本身是小分子物 质，
15、但在人体与蛋白质结合。-Hcy可以促进炎症的发生发展，是心血管疾病一个独立的危险因素。蛋白结合类尿毒症毒素终末糖基化产物（AGEs）-是体内多种蛋白质的氨基酸、脂质和脂蛋白经非酶促糖基化反应产生的终末产物。-AGEs可刺激细胞产生活性氧物质，激活单核细胞，引发炎症，而炎症又可以使 AGEs的产生增加。尿毒症概况1尿毒症毒素2组合型人工肾的临床应用5 血液净化方式概述3血液透析的发展史l血液透析（HD）血液滤过（HF）血液透析滤过（HDF）腹膜透析血液灌流（HP）19世纪的苏格兰化学家Thomas Graham（托玛斯格雷安）首先提出“透析”这个概念血液透析迄今已有80年的历史，而其它疗法的出现
16、约20年左右HA灌流器血液透析血液滤过血液灌流尿毒症毒素清除 常规血液透析不能清除；高通量透析器能够不同比例的部分清除，但清除速率远小于其产生速率，不能将之维持在正常范围。中大分子毒素物质如何选择血液净化方式尿毒症概况1尿毒症毒素2组合型人工肾的临床应用4 血液净化方式概述3组合型人工肾2004年，加拿大麦吉尔大学张明瑞教授在“世界血液灌流的现状和新技术”学术报告中提出了：Hybrid Artificial Kidney 组合型人工肾（HD+HP）组合型人工肾（HD+HP）两种治疗方式结合起来，优势互补，全面清除终末期肾病的代谢产物、毒物、致病因子以及调节水、电解质平衡，从而达到内环境的平衡。
17、组合型人工肾血液灌流（血液灌流（HP）血液透析（血液透析（HD）HP不能调节水电解质、酸碱平衡 HP对中分子毒素及 蛋白结合类毒素有良好 的清除作用 HD清除水溶性、蛋白低的物质，调节水电解质紊乱 HD不能解决中大分子毒素蓄积HD+HP完美结合优势互补组合型人工肾的临床应用MMS AGEs PTH Hcy 2-MG Leptin 内皮素 肾素 CRP.HD+HP文献更多文献证明HD+HP能够有效清除尿毒症毒素，改善症状，提高生活质量136篇181篇54篇11篇清除物/方式 清除方式 小分子毒素 蛋白结合毒素 中大分子毒素低流量透析 弥散 高 无 低至无高流量透析 弥散 中到高 低 低血液滤过
18、对流 中到高 低 低血液透析滤过 弥散对流 高 低 稍高血液灌流 吸附 不一 高 高生物人工肾 弥散对流代谢 高 待研究 高不同血液净化方式对蛋白结合毒素的清除作用透析灌流 弥散吸附 高 高 高陈香美,初启江.不同血液净化方式对蛋白结合类毒素的清除作用.中国血液净化,2005,4(11):581-591.组合型人工肾对生存质量的影响张庆芳，任野平，刘畅,等.不同血液净化方式与尿毒症患者生存质量的关系.中国血液净化,2006,5(1):10-12.哈尔滨医科大学第二临床医学院的临床试验结论：应用HD+HP可以明显改善尿毒症患者的生存质量，尤其在改善躯体疼痛方面。SF-36评分（生存质量）P0.0
19、5 组合型人工肾对中大分子毒素的影响陈舜杰,陆玮,季刚,等.维持性血液透析联合血液灌流：一种安全有效的模式.中华肾脏病杂志,2011,27(1):7-11.100152025300.511.52HP+HD组HD组（年）瘦素（g/L）50101520250.511.52HP+HD组HD组（年）hsCRP（mg/L）10002003004005000.511.52HP+HD组HD组（年）PTH（pg/L）6007080901000.511.52HP+HD组HD组（年）IL-6（ng/L）上海交通大学医学院附属新华医院的临床试验结论：HD+HP组瘦素、hsCRP、PTH、IL-6、2-MG、TNF-
20、水平在2年研究期间都比HD组低；结束时HD+HP组全下降，HD组则全上升，各指标比较，差异有统计学意义。项目HP+HD组（n=41）HD组（n=30）P值生理功能58.4820.0557.3219.450.8028生理职能38.6421.8436.5619.430.6703躯体疼痛64.6227.5444.3121.450.0009总体健康48.4818.2940.4310.780.0415活力56.8221.5949.3620.110.0321社会功能58.6915.7455.3512.570.0641情感职能56.8815.1951.1612.220.0257精神健康65.0920.245
21、5.2321.470.0463总分59.7619.4641.0915.520.0069组合型人工肾对生活质量的影响SF-36量表的8个维度值和总分（生活质量）陈舜杰,陆玮,季刚,等.维持性血液透析联合血液灌流：一种安全有效的模式.中华肾脏病杂志,2011,27(1):7-11.上海交通大学医学院附属新华医院的临床试验结论：治疗后HP+HD组与HD组在躯体疼痛、总体健康、活力、情感职能、精神健康、总分等6项得分值差异均有统计学意义。组合型人工肾对生活质量的影响存活情况上海交通大学医学院附属新华医院的临床试验结论：2年观察期间，HP+HD组共6例患者死亡，病死率12.77%；HD组共有14例患者死
22、亡，病死率31.82%,见Kaplan-Meier生存曲线。HP+HD组具有生存优势，P0.01。陈舜杰,陆玮,季刚,等.维持性血液透析联合血液灌流：一种安全有效的模式.中华肾脏病杂志,2011,27(1):7-11.000.250.500.75100200300400累积生存率500600700800（d）1.00HD组HP+HD组随访时间组合型人工肾的治疗方案 治疗原则：预防为主 治疗为辅中大分子毒素、蛋白结合毒素的致病作用是一个长期蓄积的结果，毒素引起的并发症普遍在35年左右发生，故对尿毒症相关的中大分子毒素、蛋白结合毒素宜早期进行干预以延缓并发症的发生、改善预后。组合型人工肾的治疗方案
23、对终末期肾病患者进行常规HD的基础上，根据患者的病情选择以下两种治疗方案的其中一种进行HDHP。常规治疗方案维持治疗方案使用的第1个月每周治疗1次；持续1个月后每2个星期治疗1次，病情得到完全控制后可改为维持治疗方案；适合：透析年数较长（大于1年）出现并发症(如营养不良、皮肤瘙痒、周围神经病变）的患者 治疗方案每2-4周治疗1次；适合：透析年数较短（小于1年）尚未出现并发症的（预防性治疗）；经常规治疗后病情已稳定患者（维持 性治疗）组合型人工肾的治疗方案HP+HD治疗ESRD必由之路组合型人工肾已经成为清除尿毒症毒素的首选血液透析的同时应用HA130型树脂吸附血液灌流器联合治疗，能够更加有效清除尿毒症毒素，减少患者的近期和远期并发症，改善生存质量、提高长期存活率是治疗终末期肾病(ESRD)的必由之路。提高长期存活率
