1、非脊髓灰质炎肠道病毒感染简阳市人民医院新生儿科 张林本文内容源至：曾玫，刘湘云.肠道病毒感染.M.诸福棠实用儿科学.8th邵肖梅，叶鸿瑁.实用新生儿学.M.4thJacks S.Remington，Jerome O.Klein，Christopher B.wilson.M.Infectious Diseases of the fetus and Newborn Infant.7th ed.王亚莉.新生儿肠道病毒感染临床特点和病原学研究.D.吉林大学.2012年朱艳菊.2009-2010年云南省肠道病毒相关无菌性脑炎的分子流行学研究.D.北京协和医学院.2015年背景 肠道病毒感染广泛分布于世界
2、各地，人群隐性感染甚为普遍，引起临床表现复杂多样，大多数为轻症，但重症病例出现：心肌炎、脑干脑炎、无菌性脑膜炎、脑炎及弛缓性瘫痪性疾病等，可危及生命，尤其在小儿。时间时间地点地点诊断诊断病例病例死亡死亡病毒血清型病毒血清型1956欧洲大陆肠道病毒感染涉及数十万1969世界范围急性出血性眼结膜炎肠道病毒701979-1980肠道病毒感染埃可病毒11型1998台湾手足口病和疱疹性咽峡炎12910678住院病人EV71检出率59.6%20007山东招远市手足口病3960614主要病原体EV71、其次为埃可病毒3、柯萨奇病毒A162008安徽阜阳手足口病爆发流行EV71背景 2008年5月2日手足口病
3、纳入法定传染病488955115552517746691618706216873712635390550956701002003004005006007008009001000050000010000001500000200000025000002008年2009年2010年2011年2012民年死亡人数报告病例数时间2008-2012年全国手足口病报告及死亡情况报告手足口病病例数死亡人数遥遥远远熟熟悉悉学习内容 肠道病毒病原学 发病机制 流行病学 临床表现 实验室检查 诊断及鉴别诊断 治疗 新生儿肠道病毒感染临床表现 重症手足口病分期及诊治疗 预防和预后病原学 属于小RNA病毒科，单链RNA
4、 成熟病毒颗粒为球形，二十面体，直径17-30nm 病毒由核酸+衣壳组成。衣壳由VP1、VP2、VP3、VP4四条多肽组成，其中VP1位于核酸衣壳最外侧包含主要的中和抗原，为免疫优势衣壳蛋白。VP4位于最内侧。病原学 病毒RNA基因组呈线状，链长度约为7.5kb，其5端和3端为非编码区，中间部分约长6.6kb，为一连续开放阅读框架（ORF）。5核酸序列高度保守，在小RNA病毒科同源性可达90%,在5端的起始点共价连接着一个由病毒基因编码的蛋白VPg，由22-27个氨基酸组成，在肠道病毒高度保守，是启动RNA合成必须的。ORF分P1-P3区，其中P1区编码VP1-VP4，P2、P3编码非结构蛋白
5、。肠道病毒结构及基因组成示意图肠道病毒结构及基因组成示意图病原学 早期根据肠道病毒在人和灵长类动物细胞上的增殖能力、致病机理、抗原差异性等，最初将肠道病毒分为三种：脊髓灰质炎病毒（Poliovirus），柯萨奇病毒组（Coxsackievirus A）和柯萨奇病毒组（Coxsackievirus B）、埃可病毒（Echovirus）。后来越来越多的发现生物学特性的交叉重叠，故不再进行脊髓灰质炎、柯萨奇和埃可病毒的划分，将新发现的肠道病毒68型开始统一按发现序号命名。人肠道病毒属及其分型属属组组血清型血清型人肠道病毒ACV-A2-8，10，12，14，16EV71，76，89-91，114，11
6、9BCV-A9CV-B1-6E-1-7，9，11-21，24-27，29-33EV-69，73-75，77-88，93，97，98，100，101，106，107CCV-A1，11，13，17，19-22，24PV1-3EV95，96，99，102，104，105，109，113，116，118DEV68，70，94EV：entervirus，肠道病毒；CV：coxsackievirus，柯萨奇病毒；E：echvirus，埃可病毒；PV：poliovirus，脊髓灰质炎病毒病原学肠道病毒 酸（pH3.5），70%酒精，5%来苏水，低温1%过锰酸钾，1%双氧水，含氯消毒剂高温（56半小时）干燥紫
7、外线不敏感敏感发病机制 病毒由呼吸道或口腔至消化道入侵局部粘膜，病毒与宿主细胞蛋白受体结合，数分钟内完成插入、脱衣壳和释放RNA基因入宿主细胞质中进行装配和复制。粘膜下淋巴组织复制 远端淋巴结、肝脾、骨髓（此阶段为轻微病毒血症，第一次病毒血症）心、中枢神经系统、肺、肝、肌肉、胰腺（此阶段为严重病毒血症）淋巴通道扩散肠道病毒感染过程示意图侵入门户出生时或新生儿期感染经口或呼吸道咽或下消化道扁桃体、深颈部淋巴结、肠道集合淋巴组织及肠系膜淋巴结先天性感染(轻微病毒血症)中枢神经心肝、胰、肾上腺呼吸道皮肤和粘膜严重病毒血症抗体出现，病毒血症停止，继发感染部位病毒含量减少(轻微病毒血症)多数感染者多数感
8、染者（儿童感染（儿童感染者中约者中约90%）少数感染者少数感染者流行病学 传染源：有症状的患者及无症状或隐性感染者，呼吸道排毒1-3周，消化道排毒2-3月，早期可在血液、胸水、尿、骨髓中检出病毒。传播途径：主要途径 粪口 次要途径 呼吸道分泌物 间接接触污染物（玩具、衣物等）特殊途径 经胎盘垂直传播宫内感染、母乳传播、接触含病毒的阴道及宫颈分泌物 宿主：人是肠道病毒唯一的天然宿主。易感人群：所有人群均可发生感染，但小年龄儿童受感染多、发生严重感染几率高，特别是1岁以内婴儿、新生儿。（可能与新生儿、小婴儿体液免疫不成熟及家庭成员间密切接触机会多有关；学前及学龄期儿童可能与幼儿园或学校内接触频繁及
9、不良卫生习惯有关）我国台湾地区对家庭内EV71感染的调查：EV71传播间隔平均3天（1-15天）成人继发感染37%儿童继发感染84%（其中21%并发中枢神经系统感染或心肺衰竭）儿童是高危人群 流行季节：温带夏秋季流行、热带全年均可发病 免疫：感染后有型特异性中和抗体及补体结合抗体（IgG、IgA、IgM），病后1周可出现，3-4周达高峰，对同型病毒具有较持久的免疫力。不同型别的肠道病毒感染后不能提供交叉免疫保护，故可重复感染。母亲抗体可通过胎盘、母乳对胎儿和新生儿产生保护。潜伏期：一般7-14天（2-35天）。全世界每年有10亿人次感染，其中90%无症状。病理学 中枢神经系统、心肌、肝、肾、肾
10、上腺、胰腺、骨骼肌等受感染后表现为局灶性坏死及急性炎症反应。临床表现 非特异性急性发热：3月龄以下小婴儿非特异性发热最常见原因，或伴有易激惹、嗜睡、纳差、呕吐、腹泻、出疹、上呼吸道症状，一半婴儿感染肠道病毒后发生无菌性脑膜炎，但没有明显脑膜刺激征。呼吸道感染：上呼吸道卡他症状、咽炎、肺炎 出疹性疾病：急性非特异性皮疹，疱疹性咽峡炎，手足口病急性非特异性皮疹：皮疹形态多样性（斑丘疹、斑疹、水疱疹、荨麻疹、瘀点），无痒感，经半日至2-3日消退，皮疹可同时或分批出现，大多数在发热时出现，也有热退疹出。出疹顺序可类似麻疹，可有融合。容易误诊幼儿急疹、麻疹疱疹性咽峡炎：台湾研究显示症状性EV71感染其中
11、10%表现为疱疹性咽峡炎。手足口病：手足掌背面均可出现，也可见于臂、腿、臀部皮肤 3-7mm，较水痘小，质较硬 口腔舌、颊粘膜、硬腭、软腭、牙龈、扁桃体、咽部均可出现 中枢神经系统感染：无菌性脑膜炎，脑炎，脑干脑炎，脊髓灰质炎样疾病，其他（吉兰-巴雷综合征，急性横断性脊髓炎）我国台湾一项对333名肠道病毒中枢神经系统感染的儿童调查：无菌性脑膜炎84.7%，脑炎13.2%，脑脊髓炎或脊髓灰质炎样伴瘫痪2.1%。主要表现：发热97.9%、头痛和呕吐89%、脑膜刺激征70%、颈部阻抗64%、意识障碍16.6%、惊厥5.4%、肌阵挛2.1%肠道病毒感染后有无神经系统症状患儿临床症状表现对比图肠道病毒感
12、染后有无神经系统症状患儿临床症状表现对比图Wen Yi Thong,Audrey Han,S J Furene Wang,et al.Enterovirus infections in Singaporean children:an assessment of neurological manifestations and clinical outcomes.J.Singapore Med.2017 Apr;58(4):189195.腹泻恶心、呕吐 心肌炎 心音低顿、心脏扩大、心包摩擦音、奔马律、心动过速、ECG中T波倒置及ST低平，迅速出现心力衰竭（心肌坏死+神经源性肺水肿双重因素）。一般婴
13、儿病变广泛而严重，年长者多为良性心肌炎或心包炎。病理表现：心脏扩大，广泛间质性心肌炎，心包可受累，心脏瓣膜大多数正常。EV-A、EV-B、EV-C组病毒均可引起 流行性胸痛、肌痛发热，阵发性肌痛，可涉及全身各处肌肉，以胸腹部多见，尤其是膈肌和肋肌最易受累。急性出血性结膜炎 肠道病毒感染与型糖尿病肠道病毒与胰岛细胞抗原相似可诱发自身免疫反应新生儿肠道病毒感染临床表现 轻微的无特异性的发热 脓毒症样疾病 呼吸系统疾病：疱疹性咽峡炎、喉气管支气管炎、肺炎 胃肠症状：呕吐、腹泻、NEC、肝炎、胰腺炎 心血管症状 神经系统表现 皮疹：非特异性皮疹 脓毒症样疾病 注意与细菌感染性疾病鉴别。有研究提示1/3
14、新生儿肠道病毒感染发生脓毒症样疾病。Lake等研究27例肠道感染新生儿，发现白细胞计数对于鉴别细菌感染无帮助，因为白细胞总数、中性粒细胞计数及杆状粒细胞在多数病例都升高。注意病史采集鉴别：细菌感染有关的因素包括PROM、早产。心肌炎以厌食、发热、精神萎靡为特征病程进展迅速2天内可发生循环衰竭其他表现同前45例新生儿柯萨奇病毒例新生儿柯萨奇病毒B心肌炎临床表现心肌炎临床表现症状及体征症状及体征发生率（发生率（%）喂养困难84萎靡81心脏体征81呼吸窘迫75青紫72发热70咽炎64肝（脾）大53双相病程35中枢神经系统体征27出血13黄疸13腹泻8 神经系统表现发热、厌食、嗜睡，少见呼吸暂停、发抖
15、、肌张力增高。新生儿感染非脊髓灰质炎肠道病毒时脑脊液变化经常与细菌性脑膜炎的脑脊液改变相似，大约10%肠道病毒感染引起的脑膜炎新生儿有脑脊液糖分过少。需注意与结核性脑膜炎、化脓性脑膜炎、单纯疱疹病毒性脑炎等鉴别。实验室检查 病毒分离 PCR 恢复期血清学抗体滴度上升4倍以上（IgM？肠道病毒IgM抗体测试不能买到）Jacks S.Remington，Jerome O.Klein，Christopher B.wilson.M.Infectious Diseases of the fetus and Newborn Infant.7th ed.诊断 流行病学因素：发病时间、暴露因素、潜伏期、地理位
16、置（是否在流行病区）临床症状 特殊的临床表现：疱疹性咽峡炎、急性心肌炎、流行性胸痛或肌痛。（满足上述条件可临床考虑肠道病毒感染可能）结合实验室检查可明确患者体液或组织中检测出病毒可确诊感染（心、脑、肝、脾，血液、胸水、脑脊液、疱浆液）恢复期（起病3-4周后）抗体效价增高4倍以上无其他已知病原体引起此类疾病，从咽试或粪便中重复分离到同一种病毒，周围患同样疾病者也能检出相同病毒此病毒 在患者中的分离率高于未接触患者的正常人群（同年龄、同地区、同时期）由于健康人群粪便中可带有肠道病毒，因此相关解释时应该注意区别鉴别诊断 乙型脑炎：发病季节7-9月，与肠道病毒脑膜脑炎好发季节重叠，主要病原学检查鉴别。
17、流行性脑脊髓膜炎：脑膜刺激征较重，中毒症状重，好发春季。结核性脑膜炎：结合接触病史，流行病区，典型的发热规律、盗汗、消瘦等临床表现，脑脊液改变（磨玻璃样、低糖低氯、涂片及培养出结核杆菌）、特异性胸片表现、结核菌素试验、T-SPOT试验。化脓性脑膜炎：细菌学检查，脑脊液检查可能交叉重叠。治疗 一般治疗：休息、护理及对症处理，板蓝根冲剂、维生素C。台湾回顾性研究大剂量给于丙种球蛋白1-2g/kg治疗重症EV71感染在自主神经系统功能失调期尚未发生肺水肿时期的患儿是有益的。心肌炎伴心力衰竭：绝对卧床休息利尿，镇静镇痛（吗啡）小剂量洋地黄（此时心肌敏感避免中毒）强心免疫抑制（危重症：泼尼松2mg/kg
18、.d分 3次1-2周后逐渐减量，或甲泼尼龙10mg/kg 3天冲击治疗）丙种球蛋白2g/kg 单剂 24小时匀速输入（避免过快加重心衰）正性肌力药物维生素C100-200mg/kg.d加入葡萄糖液20-50ml静脉注射，3-4周为1疗程营养心肌无特效抗病毒药物可试用：利巴韦林、-干扰素预防 由于肠道病毒型别众多，且各型别无交叉免疫，故目前未有全面预防的疫苗，但已开始部分病毒型疫苗（EV71）使用 洗手、卫生宣教、培养儿童良好的卫生习惯、避免接触感染患者 流行期间隔离患者2周预后 我国台湾地区对EV71感染并发中枢神经系统受累的患儿3年随访：并发脑炎、脊髓炎、脑脊髓炎的患儿后遗症的发生率为21%
19、，大部分为肢体无力或萎缩，个别有面神经麻痹；并发无菌性脑膜炎的患儿预后好，们后遗症。少数严重心肌炎患儿遗留左室功能障碍、扩张型心肌病。感染性心肌炎、脑炎和脓毒症样疾病的新生儿死亡率很高。重症手足口病分期及早期识别 我国原卫生部2011年发布了“肠道病毒71型（EV71）感染重症病例临床救治专家共识”期：手足口出疹期期：神经系统受累期（合并脑膜炎、脑炎、脑干脑炎、脑脊髓炎、弛缓性麻痹）期：心肺功能衰竭前期期：心肺功能衰竭期期：恢复期 神经源性肺水肿发生机制：EV71侵入脑干，损伤脑干尤其是延髓组织，激活交感神经致儿茶酚胺大量释放，导致体循环收缩，心脏后负荷增加，大量血液向心分布，同时由于全身强烈
20、炎症导致肺血管渗透性增加，共同促进了神经源性肺水肿的发生，并最终导致“心肺功能衰竭”。早期识别重症手足口病 只要有中枢受累、可能发生神经源性肺水肿、可能存在自主神经功能障碍之一即为重症，临床诊断期以上均为重症。中枢受累危险因素：4岁以下患儿、发热3天、热峰39、头痛、呕吐、嗜睡、惊厥、肌阵挛（脑干脑炎症状）、高血糖。神经源性肺水肿危险因素：高血糖、外周白细胞增多、肢体无力、心率增快、气促、呼吸节律异常、血压增高、末梢毛细血管再充溢时间延长。自主神经功能失调临床可表现为：超高热（体温40）、出冷汗、皮肤花纹、心动过速、气促、暂时性高血压、高血糖、失眠、麻痹性肠梗阻、神经源性膀胱、惊恐、惊跳反射重症手足口病的治疗 IVIG（1-2g/kg）米力农 增加心肌收缩力、扩张外周血管 糖皮质激素
