1、研究生讲义肿瘤相关基因肿瘤相关基因Tumor-associated genesTumor（肿瘤）（肿瘤）Benign tumor(良性肿瘤良性肿瘤)Malignant tumor（恶性肿瘤）（恶性肿瘤）Cancer（癌症）（癌症）Carcinoma（癌）（癌）Sarcoma（肉瘤）（肉瘤）Oncology（肿瘤学）（肿瘤学）表表1 世界恶性肿瘤新病例（万）世界恶性肿瘤新病例（万）地区地区2000年年2010年年2020年年2050年年世界1006 1234 1535 2383发达国家 468 531 603 679发展中国家 538 703 932 1704非洲 63 79 104 253亚洲
2、（日本）52 61 67 65亚洲（其他）394 517 675 1074欧洲 277 306 336 364南美 83 110 148 281北美 138 165 203 261大洋洲 11 13 16 24 表表2 世界恶性肿瘤死亡病例（万）世界恶性肿瘤死亡病例（万）地区地区2000年年2010年年2020年年2050年年世界 621 770 9791600发达国家 265 302 350 407发展中国家 356 468 6291193非洲 40 51 67 167亚洲（日本）27 36 40 40亚洲（其他）271 358 479 860欧洲 171 189 213 240南美 46
3、64 87 168北美 64 77 97 128大洋洲 5 6 8 12表表3 恶性肿瘤流行病学恶性肿瘤流行病学中国（中国（1990-1992）与美国（）与美国（1987-1991）恶性肿瘤调整死亡率（）恶性肿瘤调整死亡率（1/10万）比较万）比较 中国中国 美国美国 男男 女女 男男 女女恶性肿瘤恶性肿瘤 122.35 67.61 220.2 141.1胃胃 30.78 14.52 7.0 3.1肝肝 25.73 9.55 3.5 1.5肺肺 21.68 9.03 74.9 30.5食道食道 20.22 10.32 6.0 1.5结直肠与肛门结直肠与肛门 5.09 3.74 23.6 16.
4、0白血病白血病 3.86 3.16 8.3 4.9子宫颈子宫颈 3.16 3.0乳腺乳腺 0.04 2.93 0.2 27.2脑脑 2.01 1.48 5.0 3.4鼻咽鼻咽 1.60 0.76 胰腺胰腺 1.52 1.08 10.0 7.2前列腺前列腺 0.58 25.6 卵巢卵巢 0.39 7.8黑色素瘤黑色素瘤 0.31 0.07 3.1 1.5表表4 世界恶性肿瘤高低发区调整死亡率（世界恶性肿瘤高低发区调整死亡率（ASRs）比值）比值肿瘤部位肿瘤部位性别性别高发区高发区低发区低发区ASRs 比值比值各部位男东欧南非 2.8各部位女北欧北非 2.2乳腺女北欧中国 6.2肠男澳大利亚、新西
5、兰中非15.2肠女澳大利亚、新西兰中非 7.5肺男东欧西非33.5肺女北美中非35.4前列腺男加勒比海中国31.7肝男中国北欧13.3胃男东亚美拉尼西亚 8.9宫颈女美拉尼西亚西亚 8.9食管男南非西非16.1口咽男美拉尼西亚美洲中部 9.2致癌因素致癌因素（一）化学致癌物质（一）化学致癌物质（二）生物致癌因素（二）生物致癌因素（三）物理致癌因素（三）物理致癌因素（四）遗传因素（四）遗传因素细胞分化的概念细胞分化的概念q 概念：细胞分化概念：细胞分化(cell differentiation)：在个体发育中，由：在个体发育中，由一一 种相同的细胞类型经细胞分裂后逐渐在形态、结构和功种相同的细胞
6、类型经细胞分裂后逐渐在形态、结构和功能上形成稳定性差异，产生各不相同的细胞类群的过程。能上形成稳定性差异，产生各不相同的细胞类群的过程。q 细胞分化是基因选择性表达的结果细胞分化是基因选择性表达的结果：不同类型的细胞在发：不同类型的细胞在发育过程中表达一套特异的基因，并且表达产物决定细胞的形育过程中表达一套特异的基因，并且表达产物决定细胞的形态结构和功能。态结构和功能。正调节信号正调节信号（如（如 oncogene）促进细胞增殖，抑制促进细胞增殖，抑制分化分化 负调节信号负调节信号（如（如anti-oncogene）抑制增殖，促进分抑制增殖，促进分 化、化、成熟和衰老成熟和衰老癌细胞的基本特征
7、癌细胞的基本特征肿瘤细胞（肿瘤细胞（tumor cell）：在致瘤因素作用下，基因发生在致瘤因素作用下，基因发生了改变，细胞分裂调节失控而无限增殖的细胞。了改变，细胞分裂调节失控而无限增殖的细胞。良性肿瘤良性肿瘤：生长速度缓慢，和周围的组织边界清晰。：生长速度缓慢，和周围的组织边界清晰。恶性肿瘤（癌症）恶性肿瘤（癌症）：生长速度快，具有转移能力。：生长速度快，具有转移能力。肿瘤组织由肿瘤组织由实质实质和和间质间质两部分组成，实质是肿瘤细胞，两部分组成，实质是肿瘤细胞，间质由结缔组织和血管组成。间质由结缔组织和血管组成。癌细胞的基本特征癌细胞的基本特征u形态特征：形态特征：体积和核质比明显高于正
8、常细胞；体积和核质比明显高于正常细胞；出现巨核、双核和多核，染色体非整倍性；出现巨核、双核和多核，染色体非整倍性；线粒体表现为线粒体表现为多型性、肿胀、增生多型性、肿胀、增生；细胞骨架紊乱，某些成分减少，骨架组装不正常；细胞骨架紊乱，某些成分减少，骨架组装不正常；细胞表面特征改变，产生肿瘤相关抗体。细胞表面特征改变，产生肿瘤相关抗体。u癌细胞的生理特征癌细胞的生理特征肿瘤细胞的起源肿瘤细胞的起源 1、来源于组织细胞重新失去分化而变、来源于组织细胞重新失去分化而变为幼稚细胞。为幼稚细胞。2、来源于组织内已存在的干细胞。、来源于组织内已存在的干细胞。肿瘤发生学说肿瘤发生学说1、启动阶段、启动阶段
9、在启动因子的作用下，在启动因子的作用下，细胞发生癌前期细胞发生癌前期改变的阶段（即改变的阶段（即DNA发生改变，但细胞表型发生改变，但细胞表型仍属正常）。仍属正常）。启动因子是一类在启动阶段使细胞发生癌启动因子是一类在启动阶段使细胞发生癌前期改变的因素。前期改变的因素。2、促癌阶段、促癌阶段 在启动因子和促癌因子协同作用下，使在启动因子和促癌因子协同作用下，使癌前细胞转变为癌细胞的阶段。细胞的表型改癌前细胞转变为癌细胞的阶段。细胞的表型改变，表现出癌细胞的多种恶性表型。变，表现出癌细胞的多种恶性表型。促癌因子是一类在启动因子作用的基础上，促癌因子是一类在启动因子作用的基础上，使癌前细胞转变为癌
10、细胞的因素。其本身无致使癌前细胞转变为癌细胞的因素。其本身无致癌作用。癌作用。启动因子启动因子 促癌因子促癌因子1。具有致癌作用，属致癌剂。具有致癌作用，属致癌剂 无直接致癌作用，是辅助致癌剂，无直接致癌作用，是辅助致癌剂，有些具有启动和促进双重作用有些具有启动和促进双重作用 仅具有促进作用，无启动作用仅具有促进作用，无启动作用2。其作用不可逆，可累积。其作用不可逆，可累积 其作用可逆，无累积性其作用可逆，无累积性3。有时仅作用一次即可。有时仅作用一次即可 一般需多次作用才有明显效果一般需多次作用才有明显效果4。多引起细胞。多引起细胞DNA改变改变 一般不引起细胞一般不引起细胞DNA改变改变5
11、。与。与DNA等大分子共价键结合等大分子共价键结合 多为非共价键结合多为非共价键结合3、演进阶段、演进阶段 癌变细胞进一步发展为自主分裂增殖癌变细胞进一步发展为自主分裂增殖细胞并在促癌阶段所形成的增生病灶内形成癌细胞并在促癌阶段所形成的增生病灶内形成癌病灶的阶段。病灶的阶段。表表5 5 常见的恶性肿瘤的癌前病变常见的恶性肿瘤的癌前病变 肿瘤名称 癌前病变(状态)口腔癌 口腔白斑、红斑 食管癌 食管重度增生、Barretts食管 胃癌 萎缩性胃炎、胃息肉、胃溃疡 乳腺癌 良性乳腺病、乳腺管内乳头瘤 宫颈癌 宫颈上皮非典型增生 外阴癌 外阴白斑 大肠癌 腺瘤样息肉 皮肤癌 日光性(光化性)角化病肿
12、瘤是一种基因疾病肿瘤是一种基因疾病 证据：证据：1、当肿瘤细胞分裂时，产生的两个子细胞都、当肿瘤细胞分裂时，产生的两个子细胞都是肿瘤细胞。是肿瘤细胞。2、化学致癌物质正是引起、化学致癌物质正是引起DNA损伤的物质。损伤的物质。3、癌基因转染正常细胞可转变为肿瘤细胞。、癌基因转染正常细胞可转变为肿瘤细胞。说明：遗传信息的变化是肿瘤发生的原因。说明：遗传信息的变化是肿瘤发生的原因。通常根据逆转录病毒株及其转化细胞来命名，通常根据逆转录病毒株及其转化细胞来命名，以三个斜体小写字母表示，如：以三个斜体小写字母表示，如：src avian Rous sarcoma virus（鸡（鸡Rous肉瘤肉瘤病毒
13、）病毒）erb avian erythroblastosis virus（鸡成红细（鸡成红细胞增多症病毒）胞增多症病毒）sis simian sarcoma virus（猴肉瘤病毒）（猴肉瘤病毒）三、癌基因分类三、癌基因分类 及功能及功能（一）表达产物为生长因子类的癌基因（一）表达产物为生长因子类的癌基因：癌基因癌基因 染色体位置染色体位置 表达产物表达产物 c-sis 22q12-13 PDGF-B类类hst-1 11q13.3 FGF类类 int-2 11q13.3 FGF类类 目前已知与恶性肿瘤发生有关的生长因子目前已知与恶性肿瘤发生有关的生长因子 血小板源生长因子（血小板源生长因子（P
14、DGF）成纤维细胞生长因子（成纤维细胞生长因子（FGF）表皮生长因子（表皮生长因子（EGF）转化生长因子转化生长因子-2（TGF-2）类胰岛素生长因子类胰岛素生长因子-1（IGF-1）生长因子作用模式生长因子作用模式内分泌内分泌旁分泌旁分泌自分泌自分泌生长因子受体生长因子受体膜受体膜受体胞内受体胞内受体（二）表达产物为生长因子受体的癌基因（二）表达产物为生长因子受体的癌基因癌基因癌基因 染色体位置染色体位置 表达产物表达产物 c-erbB-1 7pter-7q22 TPK,EGF受体受体erbB-2(neu)17q21 TPK,EGF受体受体 c-ros 6q22 TPK,EGF受体受体c-t
15、rk(oncD)1q25-31 TPK,EGF受体受体c-met 7q21-31 TPK,EGF受体受体 c-fms 5q33-34 TPK,CSF-1受体受体 c-kit 4q11-13 TPK,CSF-1受体受体生长因子（膜）受体结构的特点生长因子（膜）受体结构的特点 膜外区膜外区生长因子特异结合部位生长因子特异结合部位跨膜区胞内区胞内区具有具有TPK活性活性生长因子（膜）受体作用机理生长因子（膜）受体作用机理 生长因子与膜受体胞外结构域特异结合生长因子与膜受体胞外结构域特异结合受体二聚化受体二聚化受体胞内结构域显现受体胞内结构域显现TPK活性活性特定蛋白的酪氨酸残基磷酸化特定蛋白的酪氨酸
16、残基磷酸化生物效应生物效应NH2NH2COOHCOOH细胞外配体结合结构域跨膜结构域细胞内TPK结构域erbB原癌基因产物原癌基因产物erbB癌基因产物癌基因产物erbB原癌基因与癌基因蛋白产物比较原癌基因与癌基因蛋白产物比较细胞膜 v-erbB蛋白由于缺少了配基结蛋白由于缺少了配基结合域，无需与合域，无需与EGF结合就可形成二结合就可形成二聚体，表现为聚体，表现为EGF受体酪氨酸蛋白受体酪氨酸蛋白激酶的持续活性，刺激细胞的增值。激酶的持续活性，刺激细胞的增值。（三）表达产物为非受体酪氨酸蛋白激酶（三）表达产物为非受体酪氨酸蛋白激酶类的癌基因类的癌基因癌基因癌基因 染色体位置染色体位置 表达产
17、物表达产物 c-src 20q12-13 TPKc-yes 18q21.3 TPK c-fgr 1q34-36 TPKc-abl 9q34 TPK src蛋白家族的特点蛋白家族的特点1、借、借N-端结合在质膜内表面端结合在质膜内表面2、分子中的特殊结构：、分子中的特殊结构：（1）N-端的端的SH（src homology region）3结构、结构、SH2结构结构（2）酪氨酸蛋白激酶活性区）酪氨酸蛋白激酶活性区 该区域有两个酪氨酸残基起调节其激酶活性，该区域有两个酪氨酸残基起调节其激酶活性，416位的酪氨酸残基磷酸化可增强其激酶活性和细位的酪氨酸残基磷酸化可增强其激酶活性和细胞转化能力，胞转化
18、能力，527位酪氨酸残基磷酸化则可抑制其位酪氨酸残基磷酸化则可抑制其激酶活性。激酶活性。（3）C-结尾区结尾区 src蛋白的作用机理蛋白的作用机理生长因子生长因子与受体结合与受体结合受体受体二聚化二聚化受体显现受体显现TPK活活性并自身磷酸化性并自身磷酸化二聚化受体的磷酸酪氨酸残基与二聚化受体的磷酸酪氨酸残基与src蛋白蛋白SH2结构结结构结合，同时使合，同时使src蛋白蛋白416位酪氨酸残基磷酸化，激活位酪氨酸残基磷酸化，激活其激酶活性其激酶活性src蛋白通过蛋白通过SH3结构与胞内结构与胞内蛋白结合，并使他们磷酸化蛋白结合，并使他们磷酸化激活激活ras-GAP,调节调节ras信号转导信号转
19、导磷酸化磷酸化IP3与与GRB2结合，调节结合，调节ras信号转导信号转导（四）表达产物为丝氨酸（四）表达产物为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶苏氨酸蛋白激酶类的癌基因类的癌基因癌基因癌基因 染色体位置染色体位置 表达产物表达产物 c-raf-1 3p24-25 S/T.PKA-raf Xp21-q11 S/T.PK B-raf S/T.PKc-mos 8q11(22)S/T.PK raf蛋白家族结构蛋白家族结构（1）N-端调控区端调控区（2）S/T-PK区（中间）区（中间）（3）C-序列序列raf蛋白的作用蛋白的作用raf蛋白蛋白ras蛋白蛋白细胞周期素细胞周期素D1fos蛋白蛋白细胞增殖细胞增殖（五
20、）表达产物为（五）表达产物为GTP结合蛋白类的癌结合蛋白类的癌基因基因癌基因癌基因 染色体位置染色体位置 表达产物表达产物 c-H-ras 11p15.5 GTPasec-K-ras 12p12.1 GTPase c-N-ras 1p22 GTPase Ras蛋白（蛋白（P21）的作用机理）的作用机理 生长因子生长因子（EGF、PDGF等等）受体受体TPK P21 IL-2、IL-3、IL-5 非受体非受体TPK Raf蛋白蛋白 细胞周期素细胞周期素D1fos蛋白蛋白细胞增殖细胞增殖（六）表达产物为核内转录因子类的癌（六）表达产物为核内转录因子类的癌基因基因癌基因癌基因 染色体位置染色体位置
21、表达产物表达产物 c-myc 8q24 DNA结合蛋白结合蛋白N-myc 2p23-24 DNA结合蛋白结合蛋白 L-myc 1p32 DNA结合蛋白结合蛋白c-myb 6q22 DNA结合蛋白结合蛋白c-ets-1 11q23-24c-ets-2 21q22.3c-fos 14q21-24 癌基因分类癌基因分类 及表达产物及表达产物1、src家族：家族：src abl fes fgr fps fym lck kck lyn ros tkl yes。产物：产物：膜结合的膜结合的Tyr蛋白激酶。蛋白激酶。2、ras家族：有三种成员，即家族：有三种成员，即H-ras K-ras N-ras。产物：
22、产物：P21蛋白（即分子量蛋白（即分子量21kD)，也称，也称Ras蛋白或蛋白或P21ras。P21属属G蛋白类蛋白类。3、myc家族：家族：c-myc M-myc L-myc fos。产物：产物：核内转录因子。核内转录因子。4、sis家族：只有家族：只有sis 一员。一员。产物：产物：P28。P28与与DPGF同源，属生长因子类。同源，属生长因子类。5、erb家族：家族：erbA erbB fms trk。产物：产物：细胞骨架蛋白类。细胞骨架蛋白类。6、myb家族：家族：myb 和和 myb-ets两个成员。两个成员。产物：核内转录因子。产物：核内转录因子。二、癌基因活化的机制二、癌基因活化
23、的机制正常细胞正常细胞H-ras基因碱基序列基因碱基序列 ATG ACG GAA TAT AAG CTG GTG GTG GTG GGC GCC G C GGT GTG肿瘤肿瘤H-ras碱基序列碱基序列 ATG ACG GAA TAT AAG CTG GTG GTG GTG GGC GCC G C GGT GTG正常细胞正常细胞p21蛋白的蛋白的氨基酸序列氨基酸序列 Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Ala Val肿瘤肿瘤H-ras编码编码p21 Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Ala
24、 Val蛋白氨基酸序列蛋白氨基酸序列 图.H-ras基因的点突变缬氨酸甘氨酸qp8qp14814BreakBreak814H chain genesc-myc基因重排导致基因重排导致Burkitt Lymphoma（二）癌基因与肿瘤发生（二）癌基因与肿瘤发生1、ras基因变异与肿瘤发生基因变异与肿瘤发生 常见变异：常见变异：12、13、61位密码子点突变。位密码子点突变。变异变异Ras蛋白的作用：水解蛋白的作用：水解GTP能力降低，能力降低，促进细胞生长。促进细胞生长。相关肿瘤：结肠和直肠癌。相关肿瘤：结肠和直肠癌。2、myc基因变异与肿瘤发生基因变异与肿瘤发生 常见变异：常见变异：8号染色体
25、与号染色体与14号染色体与号染色体与易位易位;基因扩增。基因扩增。常见相关肿瘤：常见相关肿瘤：Burkitt淋巴瘤，小淋巴瘤，小细胞肺癌等。细胞肺癌等。3、neu（c-erbB-2）基因变异与肿瘤发生基因变异与肿瘤发生 化学致癌物诱导神经胶质瘤提取化学致癌物诱导神经胶质瘤提取 常见变异：点突变；基因扩增；过表达。常见变异：点突变；基因扩增；过表达。常见相关肿瘤：多种。常见相关肿瘤：多种。(30)4、bcl-2基因与肿瘤发生基因与肿瘤发生 25kD,抑制细胞凋亡抑制细胞凋亡常见变异：易位常见变异：易位(14q和和18q)。常见相关肿瘤：结节非霍奇金淋巴瘤。常见相关肿瘤：结节非霍奇金淋巴瘤。5、m
26、dm2基因变异与肿瘤发生基因变异与肿瘤发生 491氨基酸的具有锌指结构的蛋白质，氨基酸的具有锌指结构的蛋白质，Mdm2与与P53和和RB蛋蛋白结合，使其失活。白结合，使其失活。常见变异：多种因素影响，紫外线诱导常见变异：多种因素影响，紫外线诱导其高表达其高表达。常见相关肿瘤：多种。常见相关肿瘤：多种。第二节第二节 抑癌基因抑癌基因 一、概念一、概念 抑癌基因（抑癌基因（tumor suppressor gene）又称为抗癌基因（）又称为抗癌基因（antioncogene）是一类在正常情况下对细胞增殖有负调）是一类在正常情况下对细胞增殖有负调控作用，而在两个等位基因都缺失或失活控作用，而在两个等
27、位基因都缺失或失活时可促进肿瘤形成的基因。时可促进肿瘤形成的基因。基因名称基因名称RBRBp53p53APCAPCBRCABRCADCCDCCP16P16NF1NF1PTENPTENVHLVHL13q1413q1417p1317p135q215q2117q2117q2118q21.318q21.39p219p2117q1117q1110q23.310q23.33P253P25染色体定位染色体定位二、常见的抑癌基因二、常见的抑癌基因相关肿瘤相关肿瘤视网膜细胞瘤视网膜细胞瘤细胞核细胞核结肠癌结肠癌乳腺癌、皮肤癌乳腺癌、皮肤癌结、直肠癌结、直肠癌多种肿瘤多种肿瘤神经纤维瘤病神经纤维瘤病胶质母细胞瘤胶
28、质母细胞瘤肾癌、嗜铬细胞瘤肾癌、嗜铬细胞瘤（三）抑癌基因表达的产物（三）抑癌基因表达的产物1 1、跨膜受体、跨膜受体2 2、胞质调节因子或结构蛋白、胞质调节因子或结构蛋白3 3、转录因子和转录调节因子、转录因子和转录调节因子4 4、细胞周期因子、细胞周期因子5 5、DNADNA损伤修复因子损伤修复因子6 6、其他功能蛋白、其他功能蛋白三、抑癌基因失活与肿瘤发生三、抑癌基因失活与肿瘤发生1、Rb基因基因 RB蛋白的磷酸化状态是其调节细胞生长分化功蛋白的磷酸化状态是其调节细胞生长分化功能的调控形式能的调控形式 常见变异类型：基因缺失、基因突变、常见变异类型：基因缺失、基因突变、其他突变。其他突变。
29、常见相关肿瘤：多种。常见相关肿瘤：多种。2、p53基因基因 常见变异类型：缺失突变、点突变、常见变异类型：缺失突变、点突变、移码突变、基因重排。突变集中于移码突变、基因重排。突变集中于5-8外显子外显子 常见相关肿瘤：多种（常见相关肿瘤：多种（50）。p53的功能：的功能：（1）抑制）抑制cyclin A的表达；的表达；（2）抑制）抑制DNA聚合酶与聚合酶与DNA复制起始复合复制起始复合物的结合；物的结合；（3）激活抑制细胞分裂的基因；）激活抑制细胞分裂的基因；（4）抑制癌基因对细胞的转化。）抑制癌基因对细胞的转化。3、p16基因基因（多肿瘤抑制基因）（多肿瘤抑制基因）常见突变类型：基因缺失。常见突变类型：基因缺失。常见相关肿瘤：多种。常见相关肿瘤：多种。p16的功能的功能:与与Cdc4结合，抑制其活性。结合，抑制其活性。肿瘤发生中的多基因协同作用肿瘤发生中的多基因协同作用（一）癌基因之间的协同作用（一）癌基因之间的协同作用核内癌基因产物与胞浆癌基因产物协同核内癌基因产物与胞浆癌基因产物协同（细胞永生）（细胞永生）（改变细胞的形态以及对（改变细胞的形态以及对 生长因子和贴壁的要求）生长因子和贴壁的要求）（二）癌基因与抑癌基因之间的协同作用（二）癌基因与抑癌基因之间的协同作用。
