1、GMP培训培训质量风险管理质量风险管理（ICH Q9）SOP0372 风险管理制度风险管理制度 2014 2014年年1212月月质量风险管理的法规依据n第十三条质量风险管理是在整个产品生命周质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。评估、控制、沟通、审核的系统过程。险管理是在整个产品解读 1 质量风险管理与生命周期的关系；2 风险管理有前瞻式与回顾式两种；3 质量风险管理活动是指风险的评 估、控制、沟通、审核。质量风险管理的法规依据n第十四条 应应当根据科学知识及经验对应当根据科学知识及经验
2、对质量风险进行评估，以保证产品质量。质量风险进行评估，以保证产品质量。当根据科学知识及经验 对质量风险进行评估，以保证产品质量。解读 1 风险评估的方法有科学知识与经 验两种；2 风险评估的目的是保证产品质量。如何理解质量风险管理n 这是一个成熟的方法，已经在别 的领域用了很多年；n是一个质量管理的一种方法，一 个工具，并不是一个新的概念，请不要恐惧；n他不能解决所有的问题，但是他 可以起到协调解决问题的作用。ICH Q9 质量风险管理n药“药企已经意识到了质量体系的重要性，而质量风药企已经意识到了质量体系的重要性，而质量风险管理越来越明显地成为有效质量体系的重要组分。险管理越来越明显地成为有
3、效质量体系的重要组分。”n“质量风险管理的首要目的是保护病人。质量风险管理的首要目的是保护病人。”n企“药品生产、使用过程，包括药品的成分，都会不可药品生产、使用过程，包括药品的成分，都会不可避免地引入一定的风险。质量风险只是其中的一部分。避免地引入一定的风险。质量风险只是其中的一部分。在产品整个生命周期中，确保产品的质量，使得药品在产品整个生命周期中，确保产品的质量，使得药品质量方面的重要性质与临床研究中的一致，做到这些质量方面的重要性质与临床研究中的一致，做到这些是非常重要的。是非常重要的。”ICH Q9 质量风险管理n“一个有效的质量风险管理方法能通过提供前一个有效的质量风险管理方法能通
4、过提供前摄措施，确定控制研发和生产中潜在的质量问摄措施，确定控制研发和生产中潜在的质量问题，来进一步确保药品质量。当质量问题出现题，来进一步确保药品质量。当质量问题出现时，应用质量风险管理还能改善决策过程。时，应用质量风险管理还能改善决策过程。”n“质量风险管理有以下两条基本原则：质量风险管理有以下两条基本原则：n质量风险评估要以科学知识为基础，最终目的在于质量风险评估要以科学知识为基础，最终目的在于保护患者的利益。保护患者的利益。n质量风险管理程序实施的力度、形式和文件的要求质量风险管理程序实施的力度、形式和文件的要求应科学合理，并与风险的程度相匹配。应科学合理，并与风险的程度相匹配。”IC
5、H Q9 质量风险管理n什么是风险？“风险”是指危害发生的可能性和严重性的组合；质量风险管理的目的是按照一个完整的风险管理流程，使风险发生的可能性降 低或者提高风险发生时的可预测性，将 风险危害降低到可接受程度。ICH Q9 质量风险管理n对于风险，我们能做什么？风险的严重程度，我们无法降低；风险的发生可能性，我们可以通过措 施来降低风险发生的可能性；风险的可探测性，我们可以通过措施 来提高发现的机会。ICH Q9 质量风险管理n如何进行质量风险管理？制定风险管理的程序；制定风险管理的方法；执行风险分析；降低风险与风险接受；风险分析的总结、分享、回顾。质量风险流程图ICH Q9 质量风险管理n
6、什么条件下启动风险管理程序？偏差、变更、CAPA、投诉的评估；新项目/新系统/新工艺/新设备引入时；前瞻性风险分析；回顾性风险分析；关键工艺步骤；关键公用系统/设备；验证与确认。ICH Q9 质量风险管理n风险识别n关注于将会出现的风险有那些，存在那些风险或潜在的风险、提出可能发生的风险；n确定风险评估的问题/或风险提问，包括风险潜在性的有关假设；n收集和组织信息，评估相关的潜在危害源，或对人类健康影响的背景资料与信息。ICH Q9 质量风险管理n风险分析n关注于风险发生的可能性有多大？风险发生的后果是什么？n选择风险评估的工具；n确定风险的因素，如发生的可能性，危害的严重性，可测量性；n界定
7、风险因素的范围。ICH Q9 质量风险管理风险评估n是指根据预先确定的风险评价方法与评价标准对已经确认风险进行评价，即确定风险的严重程度；n应用风险评估的工具进行风险评价，风险评价可以确定风险的严重性，将已识别和分析的风险与预先确定的可接受标准比较；n风险评价的结果可以是对风险的定量评估，也可以是对风险的定性描述；n风险评估可以应用定性和定量的过程确定风险的严重性。ICH Q9 质量风险管理n风险控制 风险控制包括制定降低和/或接受风 险的决定。n风险控制的目的是降低 风险至可接受水平；包括风险降低和风险接受。ICH Q9 质量风险管理风险降低n确定风险降低的方法，当风险超过可接受的水平时，风
8、险降低将致力于减少或避免风险；n包括采取行动来降低风险的严重性或风险发生的可能性；应用一些方法和程序提高 鉴别风险的能力；n需要注意的是，风险降低的一些方法可能对系统引人新的风险或显著提高其他已存在的风险，因此风险评估必须重复进行以 确定和评估风险的可能的变化。ICH Q9 质量风险管理风险接受n确定可接受的风险的最低限度。设计理想 的QRM策略来降低风险至可接受的水平；n即使是最好的质量管理措施，某些损害的 风险也不会完全被消除。在这些情况下，可以认为已经采取了最佳的质量风险策略，质量风险已经降低至可接受水平；n 这个可接受水平由许多参数决定并应该具体情况分别对待。ICH Q9 质量风险管理
9、风险沟通 风险沟通就是决策制订者及其他人员 间交换或分享风险及其管理信息；参与者可以在风险管理过程中的任何 阶段进行交流；l如何执行？风险评估报告的分发。ICH Q9 质量风险管理n风险回顾 如何回顾 回顾那些内容 动态管理n 在整个风险管理流程的最后阶段，应该风险管理的结果进行审核。风险管理是一个持续性的质量管理过程，应当建立定期回顾检查的机制，回顾频率应基于相应的风险水平确定。风险要素风险要素风险及可检测性的关联风险及可检测性的关联基于风险的方法基于风险的方法风险评级参数风险评级参数风险的严重性量化标准（示例）风险的严重性量化标准（示例）-产品质量类产品质量类类别严重性系数标准无关紧要1对
10、产品有微小影响，可能会引起该批或该批某一部分的损失或者小的返工微小2对产品有较小影响，可能会引起目前批的损失中等3对产品有中等影响，不仅会引起当前批的损失，还会影响该班次后续批次严重4对产品有高的影响，可能会持续一段时间并严重影响产品的供应毁灭性5对产品有严重的影响，可能会持续几周，几个月，会影响到整个连续生产的所有后续批数。需要较高的成本才能消除该影响风险的严重性量化标准（示例）风险的严重性量化标准（示例）-审计缺陷类审计缺陷类类别严重性系数标准无关紧要1另有几个建议项微小2无关键的和主要缺陷项，只有几个次要缺陷项中等3有几个能够及时改正的主要缺陷项严重4有几个严重的法规不符合缺陷，有可能会
11、收到监管部门的警告性毁灭性5可能会引起法律诉讼，例如：勒令停业风险的严重性量化标准（示例）风险的严重性量化标准（示例）-客户满意度类客户满意度类类别严重性系数标准无关紧要1客户投诉率0.001%微小2客户投诉率0.001%-0.05%中等3客户投诉率0.05%-0.1%严重4客户投诉率0.11%-1%毁灭性5客户投诉率1%风险的可能性（示例）风险的可能性（示例）类别可能性系数标准罕见1事件发生的概率几乎为零不可能2事件的发生概率非常低，但可以预见可能3事件可能发生，控制措施可能被破坏很可能4事件发生的概率比较高，人们不会感到意外的事故几乎肯定5事件发生的概率非常高，频频发生，控制措施不到位风险
12、的可检测性（示例）风险的可检测性（示例）类别可检测性系数标准几乎是确定1目前的方法几乎可以确定的检测出失效模式可检测性高2目前的方法几乎可以检测出失效模式可能性大中等可检测性3目前的方法有中等可能性可以检测出失效模式可检测性小4目前的方法只有极小可能检测出失效模式几乎不可检测5完全没有有效方法可以检测出失效模式风险二维矩阵（严重性风险二维矩阵（严重性可能性）可能性）可能性可能性严重性严重性123455510152025448121620336912152246810112345通常，如果严重性和可能性的乘积为1-4为低风险（绿色区域），乘积为5-9为中风险（黄色区域），乘积为10-25为高风险
13、（红色区域）风险优先数量等级（风险指数）风险优先数量等级（风险指数）常用的质量风险管理工具常用的质量风险管理工具n失效模式与影响分析（失效模式与影响分析（FMEAFMEA）将大的复杂的过程分解成为容易处理的步骤n失败模式、影响和关键性分析（失败模式、影响和关键性分析（FMECAFMECA）将FMEA的严重性、可能性、以及可检测性连接到危险程度上。n失败树分析（失败树分析（FTAFTA）故障树的模式与逻辑的操作者的结合n危害分析和关键控制点（危害分析和关键控制点（HACCPHACCP）危害的系统的、前瞻性和预防性的方法n危害与可操作性分析（危害与可操作性分析（HAZOPHAZOP）头脑风暴技术、
14、HACCP的辅助工具n初步危害分析（初步危害分析（PHAPHA）风险事件发生的可能性n风险排序和过滤（风险排序和过滤（RRFRRF）n对每个风险连同其因素进行比较、区分基本风险管理简明方法基本风险管理简明方法 n一些通过组织数据和推动决策的简单的技巧，被普遍用于风险管理：*流程图*检查表*过程图*因果分析图（亦称Ishikawa图或鱼刺图）支持性统计工具支持性统计工具辅助工具辅助工具n控制图n实验设计（DOE）n帕累托图n概率风险评估（PRA）n工序能力分析风险类型与应用工具的选择风险类型与应用工具的选择使用方法使用方法/工具工具普通普通详细详细系统风险系统风险体系风险体系风险过程风险过程风险
15、产品风险产品风险风险排序与过滤风险排序与过滤失效模式及影响分析失效模式及影响分析危害分析与关键控制点危害分析与关键控制点工艺流程图工艺流程图流程图流程图统计工具统计工具检查表检查表常用工具应用示例常用工具应用示例应用领域应用领域推荐使用工具推荐使用工具物料和产品的放行物料和产品的放行关键性分析、控制图、关键性分析、控制图、FMECA、趋势图、过程能力分析、趋势图、过程能力分析人员组织、培训及资质人员组织、培训及资质FMECA、趋势图、鱼骨刺图、趋势图、鱼骨刺图产品召回产品召回FMECA、健康危害评估、健康危害评估法规事物过程法规事物过程FMECA、FMEA验证管理验证管理FMECA、FMEA、
16、HACCP、工艺流程图、工艺流程图清洁验证清洁验证HACCP、FMECA、FMEA、工艺流程图、工艺流程图生产过程控制生产过程控制HACCP、FMECA、趋势图、趋势图工艺验证工艺验证HACCP、FMECA、过程流程图、过程流程图工艺设备校验工艺设备校验HACCP、FMECA、FTA、趋势图、控制图、趋势图、控制图计算机系统验证计算机系统验证FMEA、FMECA、FTA生产和仓储环境控制生产和仓储环境控制FMEA、FMECA、HACCP稳定性管理稳定性管理FMECA、回归分析、趋势图、回归分析、趋势图仪器的验证与确认仪器的验证与确认FTA、趋势图、控制图、趋势图、控制图、FMECA、FMEA样
17、品控制样品控制FMECA、FMEA管理标准管理标准HACCP、FMECA、FMEA工艺系统（如水、空气、压缩空气）工艺系统（如水、空气、压缩空气）HACCP、FMECA、FMEA、HAZOP偏差事件偏差事件FMECA、HAZOP投诉处理投诉处理FMECA、HAZOPFMEA应用分析流程应用分析流程1、确定所要分析的产品、过程应达到的功能、品质特性；确定所要分析的产品、过程应达到的功能、品质特性；2 2、召集相关人员、分析可能发生的失效模式；、召集相关人员、分析可能发生的失效模式；3 3、分析失效发生的可能的影响，评估影响的严重度（、分析失效发生的可能的影响，评估影响的严重度（S S）；）；4
18、4、分析失效发生的原因，评定其发生概率（、分析失效发生的原因，评定其发生概率（P P）；）；5 5、根据现有的控制手段和检测方法，评估失效发生时的难检度（、根据现有的控制手段和检测方法，评估失效发生时的难检度（D D）；）；6 6、对风险等级进行评定；、对风险等级进行评定；7 7、根据风险等级确定应重点预防的潜在失效模式；、根据风险等级确定应重点预防的潜在失效模式；8 8、制定预防、改进措施，设立控制目标，明确措施执行的责任人；、制定预防、改进措施，设立控制目标，明确措施执行的责任人；9 9、跟踪验证所采取的措施的有效性；、跟踪验证所采取的措施的有效性；1010、经验总结、成果交流。、经验总结
19、、成果交流。FMEA分析表格分析表格产品产品/过过程功程功能能/品质品质特性特性要求要求潜在潜在的失的失效模效模式式可能可能影响影响效应效应严重严重性性失效失效模式模式的可的可能原能原因因发生发生的可的可能性能性现有现有控制控制手段手段/检检测手测手段段可发可发现性现性风险风险等级等级风风险险认认可可建议建议措施措施采取措施后的等级采取措施后的等级严重严重性性发生发生可能可能性性可发可发现性现性风险风险等级等级HACCP实施流程实施流程n1、确定要研究的对象；n2、绘制流程图；n3、列出所有潜在的危害进行危害分析；n4、确定工艺中每个步骤的预防措施；n5、确定关键控制点（CCPS）；n6、为各
20、CCP确定关键限度；n7、建立系统以监控关键控制点（CCP）；n8、建立所要采用的整改措施；n9、建立证实HACCP有效实施的系统；n10、建立记录保存系统。HACCP分析表格分析表格质量危害关键控制点CCP目标水平关键限度预防措施监测CCP系统可能的纠正措施（假设CCP超出控制）验证保留记录风险管理案例偏差偏差处处理中理中风险风险管理工具的管理工具的应应用用偏差的分类n偏差的分类 1.微小偏差：微小的对法规或SOP的偏离，且不会影响到产品的质量，原因明显，不用深入调查，但须记录在批记录上或其他文件上。比如现场记录未及时填写、损耗过多导致收率偏低等 2.重大偏差：可能对产品的质量产生实际或潜在
21、的影响，必须深入调查，查明原因的偏差。比如部分产品装量偏离标示量、部分产品受到污染等 3.严重偏差：对产品的质量产生严重影响的，或导致产品报废的，必须深入调查，查明原因的偏差。比如产品微生物检查不合格、含量低于法定标准等n偏差的发现；偏差的发现；n偏差的紧急处理；偏差的紧急处理；n偏差的分级；偏差的分级；n对受影响物料的处置对受影响物料的处置；n调查根本原因调查根本原因；n根据调查的根本原因制定并执行相应的纠正及预防措施根据调查的根本原因制定并执行相应的纠正及预防措施；n偏差终审人员根据纠正及预防措施实施的效果对相关物料做出最终的处偏差终审人员根据纠正及预防措施实施的效果对相关物料做出最终的处
22、理意见理意见；n偏差关闭。偏差关闭。风险管理在偏差处理流程中的应用阶段风险管理在偏差处理流程中的应用阶段 n对受影响物料的处置，提出可行性的方案，即风险识别和风险评估的过程；n制定并实施相应的纠正及预防措施，即风险降低的过程；n偏差终审人员根据纠正及预防措施实施的效果对相关物料做出最终的处理意见，即风险接受的过程。风险识别n对受影响物料的处置意见进行分析找出能够找出的风险点；即关注如果使用这些方法将会出现的问题是什么？n 基本要求：基于科学与经验的专业人员进行有效的识别找出能够找出的风险点。n 一线员工和风险评估专业人员共同参与，使用有效的分析工具进行寻找。风险识别 风险识别工具：风险识别工具
23、：1.流程图法。将整个处理流程分解为每个细小的阶段。再逐渐的根据这些阶段将风险点找出。2.分解分析法。指将一复杂的事物分解为多个比较简单的事物，将大系统分解为具体的组成要素，从中分析可能存在的风险及潜在损失的威胁。例如：水分超标的风险，分解为1.干燥时间过短的风险；2.干燥过程中供热不足的风险；3.生产及储存环境湿度较高的风险；4.药品内包装后不密封的风险等。风险分析即定性的分析风险点的三个特征：n 严重性即关注问题发生的后果有多严重；n 可能性关注问题发生的可能性有多大；n 可检测性关注问题发生之后能够被检查出来的可能性有多大。风险分析1.严重性（S）类别分数标准微小1对产品质量有较小的影响
24、，可能会引起该批的较小损失，例如总混后在物料装载的过程中，物料洒落一部分在地上，对产品质量无任何影响但影响了产品的收率重大2对产品质量有中等或较大的影响，不但对本批有影响，可能还会影响其他批次。例如：筛网与摇摆式颗粒机不配套，造成药粉颗粒不均，影响产品装量差异严重3对产品质量有严重影响，造成产品报废，例如产品相关质量指标超过法定范围风险分析2.可能性（O）3.可检测性（D）类别分数标准较少出现1事件发生的概率很低，即一两年内没有发生过可能2事件可能发生，一年之内发生过非常可能3事件发生的频率很高类别分数标准可能性大1目前的方法很可能检测出失败模式，例：检查一批的微生物限度项目中等可能性2目前的
25、方法可能会检测出失败模式，例：检查80批的微生物限度项目可能性小3目前的方法很难检测出失败模式，例：将一瓶微生物限度超标的样品混入一万瓶合格药品中风险评价n 风险评价 根据风险分析的结论对风险点的风险等级进行评价，即确认风险的高低。风险优先级 RPN=S x O x D14低可以接受，无需采取措施69中一定程度上接受，但应按风险优先级采取措施尽可能降低1227高不能接受，尽快采取措施降低风险降低n对不能接受的风险等级制定相应的纠正及预防措施降低风险的等级。根据风险评级的结果对评级为中和高的级别的风险点制定出有效的措施，降低风险点的严重性、可能性、可检测性中一个或多个的分数，从而降低或消除风险点
26、的等级。并且避免在控制风险的过程中带来新的风险。风险降低我们平常主要从以下几个方面来制定降低风险的措施：1.消除风险发生的根本原因（例如产品密封性不合格，逐调整热封的温度，保证封口严密）2.使风险发生的严重性降低（例如某日下午会蒸汽管路维修，但有批药品要在规定的时间内干燥，逐安排这批药品提前生产，将干燥工序提前到上午进行）3.减少风险发生的可能性（例如单人称量有风险，我就安排双人称量）4.增加风险被发生的可能性（采用更为先进的方法检验）风险降低n风险控制中的注意事项：风险控制中的注意事项：1.需要为制定的措施设定明确的行动方案、负责人、完成日期，并需要制定专人对措施的完成情况进行追踪，以确认所
27、有的措施必须完成到位。2.如制定的措施不能按时完成必须对所造成的影响以及是否会引入新的风险进行评估。（有的物料放置过久有可能造成微生物限度超标，或有关物质超标）风险接受n通过制定的措施将风险已经消除或减小到可以接受的范围。n 当通过纠正及预防措施将风险消除或下降到可以接受的等级，就可以接受它，对偏差终审之后就可以将偏差关闭；n 如未能消除或降低风险等级，就应重新制定纠正及预防措施，将风险降低之后再评估能否接受，否则偏差是不能够关闭的。n 这个需要决策者判断并找寻利益、风险之间的平衡点在哪。供应商审计的范围和频次：1）供应商质量风险管理活动的结果；2）供应商整体合规性及其和历史合规情况；3）工厂
28、的复杂性；4）生产工艺的复杂性；5）产品的复杂性和其临床意义的显著性；6）质量缺陷的数量和严重程度（如，召回）；7）以往审计/检查的结果；8）厂房，设备，工艺，关键人员的重大变化；9）某一产品的生产史（如频率，产量，批数）；10）官方实验室的测试结果。产品研发中的质量风险管理1.设计产品的质量和生产工艺；2.加强对产品性能的理解，甚至包括物料的性质（如：粒度分布，水分，流动性）、工艺选择和工艺参数；3.评估原辅料、包装材料的关键质量属性；4.建立适当的质量标准、定义关键工艺参数和建立生产控制措施（使用从产品质量属性的临床意义研究及工艺控制能力方面获取的信息）；5.减少质量属性的波动；6.减少产
29、品和物料的缺陷；7.减少生产的缺陷；8.评估关于工艺放大与技术转移的额外研究的必要性（如生物等效性，稳定性试验）。关键工艺参数的确认失效模式与影响分析(FMEA)干燥工艺RPN:风险优先数=S P D过程潜在失效模式潜在原因SPDPRN1设置污染操作着长衣不整洁设备没有充分清洗2开始干燥污染空气入口过滤器损坏产品降解温度计损坏3维持温度长时间干燥供应空气量不稳定高干燥失重计时器损坏低干燥失重高结露点干燥失重不均匀温度分布不均匀失效模式与影响分析(FMEA)干燥工艺过程潜在失效模式潜在原因SPDPRN1设置污染操作着长衣不整洁258120设备没有充分清洗7281122开始干燥污染空气入口过滤器损
30、坏736126产品降解温度计损坏733633维持温度长时间干燥供应空气量不稳定24540高干燥失重计时器损坏2228低干燥失重高结露点33327干燥失重不均匀温度分布不均匀35345当RPN大于100时采取措施 当严重性大于5采取措施采取措施后剩余关键参数;需要进一步控制过程潜在原因PRN推荐措施SPDPRN1设置 操作着长衣不整洁120使用长手套与护目镜32848设备没有充分清洗112变更清洗程序724562开始干燥空气入口过滤器损坏126变更维护周期72684温度计损坏63变更校验周期72342供应空气量不稳定40-24540计时器损坏8-2228高结露点27-3332735345问题n何时需要启动风险评估？n质量风险评估流程包括哪些？n风险评估主要考虑哪三个因素？答案1.n偏差、变更、CAPA、投诉的评估；新项目/新系统/新工艺/新设备引入时；前瞻性风险分析；回顾性风险分析；关键工艺步骤；关键公用系统/设备；验证与确认。2.风险评估-风险识别、风险分析、风险评价；风险识别-风险降低、风险接受；风险审核-风险总结、分享、回顾。3.严重性、可能性、可检测性Thanks！The end
