1、 济南市传染病医院济南市传染病医院 王耀宗王耀宗世界上世界上 20亿人亿人 感染过感染过 HBV约约 4亿亿 慢性慢性HBV感染者感染者75%为亚洲人为亚洲人25-33%患肝硬化或肝患肝硬化或肝癌癌每年约每年约100万人死于万人死于HBV感感染染 其中其中50-85%为中国人为中国人 HBV感染的严重性感染的严重性 人类死亡原因的第人类死亡原因的第9位位 HBV 的异质性的异质性 临床疾病谱的多样性临床疾病谱的多样性 免疫清除过程的复杂性免疫清除过程的复杂性 适当评价目前的治疗水平适当评价目前的治疗水平Partially double-stranded DNAA(n)附着和侵入？附着和侵入？(
2、-)-DNA分泌？分泌？mRNAcccDNA的形成？的形成？DNA polRT核心包装？核心包装？HBV移行？移行？外外膜膜装装配配？HBV的感染过程的感染过程 HBV 的肝外的肝外“庇护所庇护所”胆管上皮细胞胆管上皮细胞肾小球系膜和血管襻内皮细胞肾小球系膜和血管襻内皮细胞胰岛细胞胰岛细胞外周血单个核细胞（外周血单个核细胞（PBMC）作用：慢性作用：慢性 HBV 感染的发展、感染的再活动、感染的发展、感染的再活动、移植肝的再感染、抗病毒治疗后的复发移植肝的再感染、抗病毒治疗后的复发 Shaw T,et al.Gastroenterology 2002;123(6):2135 HBV cccDN
3、A 感染肝细胞核中有稳定的感染肝细胞核中有稳定的 cccDNA 池池，形成微小染色体形成微小染色体(Minichromosome)调节机制不明调节机制不明 当前尚无任何药物能直接作用于当前尚无任何药物能直接作用于cccDNA 抑制抑制HBV复制的药物即使长期应用也不复制的药物即使长期应用也不 能清除能清除 cccDNA 即使即使 HBsAg 血清转换，肝脏内仍有血清转换，肝脏内仍有 cccDNA 和和 HBV DNA Blackberg J et al.J Hepatology 2000;33(6):992 Komori M et al.J Hepatology 2001;35(6):798
4、Lewin S et al.Antiviral Research 2002;55:381 HBV 的异质性的异质性 基因型基因型Chu CJ et al.Hepatology 2002;35:1274 Hannoun C et al.JID 2002;186:752 Conjeevaram HS et al.J Hepatol 2003;38:S90 HBV 基因型的临床意义基因型的临床意义 自发性自发性 HBeAg 血清转换血清转换 B 型早于型早于 C 型型 肝病活动性及进展为肝硬化、肝癌的危险性肝病活动性及进展为肝硬化、肝癌的危险性 C 型高于型高于 B 型型(45岁岁）对干扰素治疗应答
5、对干扰素治疗应答 A 型优于型优于 D 型型 B 型优于型优于 C 型型 Conjeevaram HS et al.J Hepatol 2003;38:S90 Sumi H,et al.Hepatology 2003;37(1):19 Yuen MF,et al.Hepatology 2003;37(3):562 HBV 的异质性的异质性 变异变异和和突变突变 Lok ASF et al.Gastroenterology 2001;120:1828 具有临床意义的突变株之一具有临床意义的突变株之一124137139147 G145R 空间构型改变，与空间构型改变，与 抗抗HBs 的亲和力降低的
6、亲和力降低HBV 外膜外膜具有临床意义的突变株之具有临床意义的突变株之二二SPCXHBeAg阴性慢乙肝阴性慢乙肝 Lok ASF et al.Gastroenterology 2001;120:1828具有临床意义的突变株之具有临床意义的突变株之三三YMDD核苷酸核苷酸 高亲和力高亲和力HBV-多聚酶多聚酶负股负股DNA Y=酪氨酸酪氨酸M=蛋氨酸蛋氨酸 D=天冬氨酸天冬氨酸 拉米夫定拉米夫定具有临床意义的突变株之具有临床意义的突变株之三三核苷酸核苷酸亲和力降低亲和力降低HBV-多聚酶多聚酶负股负股DNA I=异亮氨酸异亮氨酸V=缬氨酸缬氨酸 拉米夫定拉米夫定YI/VDD 可能发生临床耐药可能
7、发生临床耐药Lok ASF et al.Gastroenterology 2001;120:1828 HBV 的异质性的异质性 临床疾病谱的多样性临床疾病谱的多样性 免疫清除过程的复杂性免疫清除过程的复杂性 正确估价当前的治疗水平正确估价当前的治疗水平 HBV感染的不同血清学类型感染的不同血清学类型 1型型：围产或幼龄期感染，见于亚洲和大洋洲，：围产或幼龄期感染，见于亚洲和大洋洲，免疫耐受期长，免疫耐受期长，HBeAg 血清转换晚血清转换晚 2型型：儿童期获得性感染（接触传播）：儿童期获得性感染（接触传播）,主要见主要见 于南部非洲、阿拉斯加及地中海地区，于南部非洲、阿拉斯加及地中海地区，HB
8、eAg 血清转换发生于青春期前后血清转换发生于青春期前后 3型型：成人期获得性：成人期获得性HBV感染（性传播），主要感染（性传播），主要 见于发达国家见于发达国家 Lok ASF et al.Hepatology 2001;34(6):1225 国人感染国人感染HBV起始于围产或幼龄期起始于围产或幼龄期 幼龄感染幼龄感染 成年感染成年感染90%慢性化慢性化 10%清除病毒清除病毒 急性肝炎急性肝炎 105cps/ml 105cps/ml 免疫耐受期免疫耐受期 Lok ASF et al.Hepatology 2001;34(6):1225 Lok ASF et al.Gastroentero
9、logy 2001;120(7):1828非活动性非活动性HBsAg携带状态的鉴别携带状态的鉴别肝活检肝活检 大多正常大多正常 陈旧病变或陈旧病变或 活动病变活动病变 轻微炎症（轻微炎症（HAI 4）慢性慢性HBV感染感染 HBsAg+HBsAg HBeAg+HBeAg 抗抗HBc+抗抗HBc HBeAg+HBeAg 非活动性非活动性 抗抗HBs 抗抗HBs+抗抗HBs 慢乙肝慢乙肝 慢乙肝慢乙肝 携带者携带者 (Occult HBV Infection)DNA阳性率高阳性率高 HBsAg 很低很低 DNA阳性率中等阳性率中等 可能已恢复可能已恢复仍有低水平仍有低水平DNADNA阳性率低阳性率
10、低 感染已恢复感染已恢复 标志物消失标志物消失极少为变异株极少为变异株不产生标志物不产生标志物Conjeevaram HS et al.Hepatology 2001;34(1):204Lok ASF et al.Gastroenterology 2001;120:1828Hu KQ.J viral Hepatitis 2002;9(4):243 疾病谱的多样性疾病谱的多样性 疾病谱与血清疾病谱与血清HBV DNA 水平水平 HBV 的异质性的异质性 临床疾病谱的多样性临床疾病谱的多样性 免疫清除过程的复杂性免疫清除过程的复杂性 正确估价当前的治疗水平正确估价当前的治疗水平弱弱 免免 疫疫 清
11、清 除除 力力 强强HBV DNA最低检测水平最低检测水平 PCR 巢式巢式PCRHBeAgHBsAg慢乙肝慢乙肝 非活动性携带状态非活动性携带状态隐匿性乙肝隐匿性乙肝 恢复恢复免疫清除力与临床疾病谱免疫清除力与临床疾病谱 Torbenson M et al.Lancet Infect Dis 2002;2:479高高低低CD8+CTL 巨噬细胞巨噬细胞 NKNK细胞细胞CD4+ThTh1-IFN、TNF、IL-2Th2-IL-4、5、6、9、10 CD95L（fasL）TNF 溶细胞性溶细胞性清清 除除 HBV 的的 复复 杂杂 性性细胞凋亡细胞凋亡非溶细胞性非溶细胞性感染感染HBV的肝细胞
12、的肝细胞 变性变性 坏死坏死 小叶支架塌陷小叶支架塌陷 纤维化纤维化 假小叶假小叶 肝硬化肝硬化 HBV 复制复制 免疫清除免疫清除 功能性肝细胞功能性肝细胞 纤维瘢痕组织纤维瘢痕组织 门静脉压力门静脉压力免免 疫疫 清清 除除 的的 双双 刃刃 性性 反复发作反复发作 病人病人存活率存活率 (%)100 806040200 1 2 3 4 5 年年代偿性肝硬化代偿性肝硬化失代偿性肝硬化失代偿性肝硬化14%55%终末期乙肝的唯一有效治疗终末期乙肝的唯一有效治疗肝移植肝移植 提示应早期抗病毒治疗提示应早期抗病毒治疗 De Jongh et al.Gastroenterology 1992;103
13、:1630 HBV 的异质性的异质性 临床疾病谱的性临床疾病谱的性 免疫清除过程的复杂性免疫清除过程的复杂性 正确估价当前的治疗水平正确估价当前的治疗水平“保肝保肝”、降酶治、降酶治疗疗具有不同程度的降酶、缓解肝脏炎症作用具有不同程度的降酶、缓解肝脏炎症作用 适用于急性肝炎、不宜抗病毒治疗或抗病毒适用于急性肝炎、不宜抗病毒治疗或抗病毒 治疗无效者治疗无效者部分病人经降酶等综合措施治疗可以康复部分病人经降酶等综合措施治疗可以康复*大多缺乏基础药理研究，临床治疗试验不规范大多缺乏基础药理研究，临床治疗试验不规范 转氨酶降低失去判断病情尺度后的肝脏病变：转氨酶降低失去判断病情尺度后的肝脏病变：缓解？
14、继续进展？缓解？继续进展？目前尚无特别有效的目前尚无特别有效的“保肝保肝”药药肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 已证明治疗慢乙肝弊多利少已证明治疗慢乙肝弊多利少 撤药后的抗病毒治疗不宜推荐撤药后的抗病毒治疗不宜推荐胸腺肽胸腺肽 活性成分为活性成分为thymalfasinthymalfasin（日达仙）（日达仙）诱导诱导T T细胞的成熟和分化细胞的成熟和分化 单一治疗慢乙肝效果不显著单一治疗慢乙肝效果不显著 正在进行全球性正在进行全球性IIIIII期抗病毒联合期抗病毒联合 治疗试验治疗试验免免 疫疫 调调 节节 剂剂 Liao YF et al.Hepatology 2000;32(3):604 P
15、errillo RP.Hepatology 2000;32(3):663 抗病毒治疗抗病毒治疗 控制慢性控制慢性HBV感染的主导措施感染的主导措施 HBV复制复制 炎症启动因子炎症启动因子保肝降酶保肝降酶暂时缓解炎症暂时缓解炎症 抗纤维化抗纤维化 炎症损伤修复炎症损伤修复 免疫调节免疫调节 尚难人为尚难人为 慢性炎症后果慢性炎症后果 肝硬化肝硬化 肝衰竭肝衰竭 肝癌肝癌 抗病毒治疗抗病毒治疗 控制慢性控制慢性HBV感染的主导措施感染的主导措施 HBV复制复制 炎症启动因子炎症启动因子 抗纤维化抗纤维化 免疫调节免疫调节 慢性炎症后果慢性炎症后果 肝硬化肝硬化 肝衰竭肝衰竭 肝癌肝癌保肝降酶保肝
16、降酶实施抗病毒治疗的难度实施抗病毒治疗的难度 目目 的的 1998年前年前 清除清除 HBV cccDNA 1998-2001年年 病毒、生化、组织学完全应答病毒、生化、组织学完全应答 2002年年-最大限度地抑制最大限度地抑制HBV复制复制 阻止肝脏的炎症坏死继续进展阻止肝脏的炎症坏死继续进展 认识问题认识问题 病人不理解病人不理解 满足于满足于“保肝保肝”、降酶治疗、降酶治疗 医生的期望值与现实不符：医生的期望值与现实不符：过高或过低过高或过低实施抗病毒治疗的难度实施抗病毒治疗的难度 现实问题现实问题 效果有限效果有限 只能抑制不能清除病毒只能抑制不能清除病毒 最终效果取决于宿主的免疫状态
17、最终效果取决于宿主的免疫状态 可能需要反复进行可能需要反复进行 适应症局限适应症局限 治疗前的治疗前的ALT/AST水平水平 肝组织有明显炎症活动肝组织有明显炎症活动 经济问题经济问题 Perrillo RP et al.Hepatology 2002;36(1):186 实施抗病毒治疗的难度实施抗病毒治疗的难度 正确认识正确认识 HBeAg 的血清转换的血清转换 HBeAg 消失与消失与 HBeAg 血清转换（血清转换（515%/y）可自然发生，或在抗病毒治疗中发生可自然发生，或在抗病毒治疗中发生 作为判定疗效指标的不足之处作为判定疗效指标的不足之处 只能用于只能用于 HBeAg 阳性者阳性
18、者 后果后果1 疾病终止疾病终止 后果后果2 非活动性非活动性HBsAg携带状态携带状态 后果后果3 HBeAg 阳转，肝炎再发阳转，肝炎再发 后果后果4 HBeAg 阴性慢乙肝阴性慢乙肝 Hsu YS et al.Hepatology 2002;35(6):1522 Hoofnagle JH.EASL International Consensus Conference on Hepatitis B.2002 血清血清HBV DNA水平与肝脏病变水平与肝脏病变 并非线性相关并非线性相关 当前还难以限定和临床相关的当前还难以限定和临床相关的HBV DNA的抑制程度和时间的抑制程度和时间 HBV
19、 DNA的改变能否反映病人的的改变能否反映病人的 临床转归临床转归 HBV DNA的定量检查方法必须标的定量检查方法必须标 准化准化正确认识血清正确认识血清HBV DNA的水平的水平 Alberti A.Hepatology 2003;38(1):18-20 IFN 治疗后治疗后HBeAg 清除者，随访清除者，随访48年年 80%90%维持应答维持应答 继继HBeAg 消失后，可出现消失后，可出现 HBsAg 血清转换血清转换 肝脏失代偿者显著减少肝脏失代偿者显著减少 存活率提高存活率提高 IFN 治疗者治疗者 vs 未治疗者，随访未治疗者，随访8年年 HCC 的发病率分别为的发病率分别为 1
20、.5%vs 12%，p 0.05 存活率分别为存活率分别为 98%vs 57%，p 0.02 干扰素的远期疗效干扰素的远期疗效 lau DT et al.Gastroenterology 1997,113:1660 Lin SM ET AL.Hepatology 1999,29(3):971 10 20 080 7060 5040302010LAM治疗治疗3 3年后的肝组织学改变年后的肝组织学改变显著改善显著改善恶恶 化化炎症坏死炎症坏死 桥状纤维化桥状纤维化 无无YMDD变异变异 YMDD变异变异 n=63 n=19 n=22 n=41 56%11%9%5%63%77%44%15%（Knod
21、ell:Histologic Activity Index,HAI)Dienstag JL,et al.Gastroenterology 2003,124(1):105 不足三分之一获得持续应答不足三分之一获得持续应答 干扰素干扰素 拉米夫定拉米夫定注射给药注射给药 需长期用药需长期用药不良反应较多见不良反应较多见 最佳疗程不明最佳疗程不明肝功失代偿者忌用肝功失代偿者忌用 病毒耐药变异病毒耐药变异免疫抑制者忌用免疫抑制者忌用价格较贵价格较贵 派罗欣治疗派罗欣治疗HBeAg阳性慢乙肝阳性慢乙肝 慢乙肝治疗的新动向慢乙肝治疗的新动向302010 0 12%n=51 28%n=46 治疗治疗24周周
22、随访随访24周后周后综合应答率综合应答率*Roferon 4.5 MIU tiw Pegasys 180 mcg/w*HBeAg 消失；消失；HBV DNA Cooksley WG,et al.J Viral Hepat 2003;10(4):298 综合应答率综合应答率%派罗欣和干扰素对下降HBeAg定量的作用时间（周）时间（周）平均平均 HBeAg(PEIU/mL)020040060080010001200140048121624基线基线20慢乙肝治疗的新动向慢乙肝治疗的新动向派罗欣治疗派罗欣治疗HBeAg阳性慢乙阳性慢乙肝肝 与常规罗荛素相比与常规罗荛素相比 1.综合应答率明显提高综合应
23、答率明显提高 2.耐收性良好耐收性良好 3.HBeAg 和和 HBV DNA 下降迅速、显著下降迅速、显著 4.基线基线ALT低水平、低水平、HBV DNA高水平高水平 和有肝硬化者，疗效较好和有肝硬化者，疗效较好 Cooksley WG,et al.J Viral Hepat 2003;10(4):298 Angus P et al.Gastroenterology.2003;125(2):292 1.围产期及幼龄感染者围产期及幼龄感染者 2.基线基线ALT呈低水平者呈低水平者 3.治疗前高水平治疗前高水平HBV DNA 4.HBV基因基因C型型 5.已有肝硬化者已有肝硬化者 6.IFN 无
24、应答无应答 LAM 耐药耐药(ADF?)难 治 性 慢 乙 肝 抗病毒联合治疗抗病毒联合治疗 干扰素干扰素 +拉米夫定拉米夫定聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素 +拉米夫定拉米夫定 拉米夫定拉米夫定 +阿德福韦阿德福韦 日达仙、泛昔洛韦、利巴韦林、日达仙、泛昔洛韦、利巴韦林、细胞因子（细胞因子（IL-2、IL-12、GM-CSF）现有经验达不到现有经验达不到相加相加更谈不上更谈不上协同协同作用作用 难以推荐难以推荐 Lewin S et al.Antiviral Research 2002;55:381联合治疗有待解决的问题联合治疗有待解决的问题 适应症适应症？如何联合如何联合？（同时（同时？序贯序
25、贯？间隔时间间隔时间？）剂量剂量？疗程疗程？终止治疗的指标终止治疗的指标？药物之间的相互作用药物之间的相互作用？毒副反应增加毒副反应增加？能否引起能否引起HBV多重耐药多重耐药？成本（费用）成本（费用）-效益分析效益分析？远期疗效远期疗效？Lok ASF et al.Hepatology 2001;34(6):1225 Conjeevaram HS,et al.J Hepatol 2003;38:S90-103 As is the case for all scientific As is the case for all scientific investigations,the more
26、we know,investigations,the more we know,the more we know about what we the more we know about what we dont know;as mystery is made clear,dont know;as mystery is made clear,even greater mysteries are created.even greater mysteries are created.Blumberg BS 任何科学研究都是如此，当我们懂了一点儿后，任何科学研究都是如此，当我们懂了一点儿后，却发现我们不懂的东西更多；就像一个谜团刚解开，却发现我们不懂的东西更多；就像一个谜团刚解开，等待我们的却是更多更大的谜团。等待我们的却是更多更大的谜团。国人的乙肝难治 治疗国人乙肝的医生们 迎接挑战 不辱使命 钻研、探索 进步、提高结 束 语 谢谢 谢谢 各各 位位 ！Thank you for your attention and not sleeping!
