1、主要内容主要内容 作用机制作用机制 临床临床 不良反应值不良反应值 结论结论 作用机制阻阻断断2受体受体血管平滑肌血管平滑肌受体占主导，受体占主导，内脏血管收缩内脏血管收缩阻阻断断1受体受体心率下降，心心率下降，心脏脏收收缩缩力下力下受体阻滞剂受体阻滞剂临临床疗疗效许多临床研究表明非选择性许多临床研究表明非选择性beta受体阻滞剂预防肝硬受体阻滞剂预防肝硬化门脉高压食管胃底静脉曲张的病人初次及再次曲张化门脉高压食管胃底静脉曲张的病人初次及再次曲张静脉破裂出血有效。静脉破裂出血有效。1.Propranolol in the prevention of first upper gastrointe
2、stinal tract hemorrhage in patients with cirrhosis of the liver and esophageal varices.NEJM 1987;317:856-861.2.Nadolol can prevent the first gastrointestinal bleeding in cirrhotics:a prospective,randomized study.HEPATOLOGY 1988;8:6-9.3.Nadolol for prophylaxis of gastrointestinal bleeding in patients
3、 with cirrhosis.A randomized trial.J Hepatology 1988;7:118-125.4.The Italian Multicenter Project for Propranolol in Prevention of Bleeding.Propranolol prevents first gastrointestinal bleeding in non-ascitic cirrhotic patients.Final report of a multicenter randomized trial.J Hepatology 1989;9:75-83.5
4、.Evolving consensus in portal hypertension report of the Baveno IV consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension.J Hepatol.2005;43:167176.近几年的研研究发现发现 Timolol（108）Placebo（105）结局事件为胃底食管静脉曲张或胃底食管静脉曲张破裂出结局事件为胃底食管静脉曲张或胃底食管静脉曲张破裂出血，胃镜及血，胃镜及HVPG（肝静脉压力梯度）每年一次，中位（肝静脉压力梯度）每
5、年一次，中位随访时间为随访时间为54.9月。结局事件发生率在月。结局事件发生率在timolol组及组及placebo组之间差异无统计学意义（组之间差异无统计学意义（39%和和40%，P=0.89），腹水、肝性脑病、肝移植及死亡的发生率之），腹水、肝性脑病、肝移植及死亡的发生率之间的差异也无统计学意义。间的差异也无统计学意义。治疗组严重不良反应发生率高于治疗组严重不良反应发生率高于安慰剂组安慰剂组临临床疗疗效 nadolol（83）Placebo（78）Nadolo剂量调整至降低心率剂量调整至降低心率25%，平均剂量为，平均剂量为62 25mg/d。中位随访时间为。中位随访时间为36月。每年行内
6、镜检查月。每年行内镜检查1次。结局次。结局事件为微小曲张静脉（事件为微小曲张静脉（F1）发展为大的曲张静脉（）发展为大的曲张静脉（F2orF3）。Nadolol组及组及placebo组结局事件发生率差异有统计学意义组结局事件发生率差异有统计学意义（20%和和51%，P 0.001）。食管胃底静脉曲张破裂出血）。食管胃底静脉曲张破裂出血率前者也低于后者率前者也低于后者(P=0.02)。但生存率无差异。不良反应事。但生存率无差异。不良反应事件发生前者多于后者（件发生前者多于后者（9vs1，P=0.01）临临床疗疗效（二级预级预防）beta-blocker（34）cyanoacrylate inje
7、ction（33）中位随访时间中位随访时间26月。胃底曲张静脉再出血率前者高于后月。胃底曲张静脉再出血率前者高于后者（者（55%vs 15%,p=0.004），死亡率也是前者高），死亡率也是前者高于后者于后者(25%vs 3%,p=0.026)。临临床疗疗效（二级预级预防）propranolol（50）EVL（51）在近在近6周内的有过曲张静脉破裂出血史的病人随机分为周内的有过曲张静脉破裂出血史的病人随机分为propranolol组（组（50人，剂量调至降低心率至人，剂量调至降低心率至55次次/分或最分或最大剂量大剂量320mg/d）及）及EVL组（组（51人，每人，每3周行套扎一次），周行套
8、扎一次），中位随访时间为中位随访时间为23月，两组再出血率差异无统计学意义（月，两组再出血率差异无统计学意义（18%和和23.5%，P=0.625）临临床疗疗效Propranolol+EVL（89）EVL（88）有出血史静脉曲张病人随机分为有出血史静脉曲张病人随机分为2组：前组行套扎加用心得安剂组：前组行套扎加用心得安剂（心率降至（心率降至55次次/分）及单硝酸异山梨酯（分）及单硝酸异山梨酯（40 mg/day），后组进行套扎。后组进行套扎。2年内再出血率为年内再出血率为27%VS31%（P=0.682），二者死亡人数无明显差异（），二者死亡人数无明显差异（2vs3，P=0.682）其中肝硬化
9、患者）其中肝硬化患者2年再出血率分别为年再出血率分别为24%vs30%（P=0.72）,Gastroenterology，2009；137（3）；892-901临临床疗疗效Nadolol+EVL+sucralfate（62）EVL（62）中位随访时间中位随访时间21月，结局事件为曲张静脉再出血。再出血率两月，结局事件为曲张静脉再出血。再出血率两组分别为组分别为23%vs47%（p=0.005）。）。vHepatology 2000;32:461465临临床疗疗效Nadolol+EVL（43）EVL（37）纳入对象随机分为纳入对象随机分为2组，组，EVL10-12天一次直至曲张静脉消失天一次直至
10、曲张静脉消失，Nadolol剂量调至使心率降低剂量调至使心率降低25%。中位随访时间。中位随访时间16月（月（1-24月），结局事件为曲张静脉再出血。再出血率两组分别为月），结局事件为曲张静脉再出血。再出血率两组分别为14%vs38%（p=0.006）。死亡率分别为）。死亡率分别为10.8%和和11.6%。Hepatology，2005；41（3）；572-578不良反应应Propranolol（77）No Propranolol（74）肝硬化伴顽固性腹水病人根据其是否服用心得安分为肝硬化伴顽固性腹水病人根据其是否服用心得安分为2组。中位组。中位随访时间为随访时间为8月（月（1-47月）。月）
11、。1年生存率分别为年生存率分别为19%vs64%，2年生存率分别为年生存率分别为9%vs45%，中位生存时间分别为，中位生存时间分别为5月月vs20月（月（P0.0001）。）。Hepatology，2010；52（3）；）；1017-1022Chart DocumentsChart Documents非选择性非选择性beta受体阻滞剂用于预防肝硬化曲张静脉出血受体阻滞剂用于预防肝硬化曲张静脉出血存在不足存在不足降低心率、心脏收缩力降低心率、心脏收缩力降低心输出量降低心输出量降低门脉血流量降低门脉血流量及肝动脉血量及肝动脉血量降低肝脏血供降低肝脏血供肝功下降肝功下降肝硬化血容量重新分布肝硬化血
12、容量重新分布血液淤积于门脉系统血液淤积于门脉系统有效血容量不足有效血容量不足心输出量降低心输出量降低肝静脉回流动力下降肝静脉回流动力下降门脉血回流动力下降门脉血回流动力下降血血液进一步淤积液进一步淤积非选择性非选择性beta受体阻滞剂的副作用使其在一些病人身上受限受体阻滞剂的副作用使其在一些病人身上受限禁忌证：禁忌证：Child C级患者级患者：普萘洛尔通过减少肝动脉血液灌注和：普萘洛尔通过减少肝动脉血液灌注和门静脉血液灌注而发挥作用，会因肝脏血液灌注减少而门静脉血液灌注而发挥作用，会因肝脏血液灌注减少而加重肝脏损害；加重肝脏损害；窦性心动过缓、支气管哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、心窦性心动过缓、
13、支气管哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、心功能衰竭、低血压、房室传导阻滞、胰岛素依赖性糖尿功能衰竭、低血压、房室传导阻滞、胰岛素依赖性糖尿病、外周血管病变、急性出血期。病、外周血管病变、急性出血期。肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治共识（肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治共识（2008，杭州），杭州）非选择性非选择性beta受体阻滞剂预防肝硬化门脉受体阻滞剂预防肝硬化门脉高压食管胃底静脉曲张的病人初次及再次曲张静高压食管胃底静脉曲张的病人初次及再次曲张静脉破裂出血有效，效果相当于或不及内镜下治疗，脉破裂出血有效，效果相当于或不及内镜下治疗，与其联合可进一步降低出血率。但在现有文献存与其联合
14、可进一步降低出血率。但在现有文献存在争议，在临床使用时应注意病人的选择。在争议，在临床使用时应注意病人的选择。1、没没有静静脉曲张张的肝硬化患者，不推荐用非选择选择性阻断剂预断剂预防静静脉曲张张的出现现2、对静对静脉曲张较张较小且没没有出血的肝硬化患者，如果符合出血风险风险升高的标标准（Child B/C级级或曲张静张静脉存在红红色征)，应该应该用非选择选择性阻断剂来预断剂来预防首次静静脉曲张张出血 (Class a，Level C)3、对对中等/大的静静脉曲张张的患者，如果没没有出血但是具有出血的高风险风险（Child B/C 级级或内镜检查内镜检查曲张静张静脉存在红红色征），推荐给给予非选
15、择选择性阻断剂断剂（普萘萘洛尔 或纳纳多洛尔）或EVL 来预来预防首次静静脉曲张张出血(Class I，Level A)；4、对对中等/大的静静脉曲张张的患者，如果没没有出血且没没有出血的高风险风险（Child A 级级病人且无红红色征），首选选使用非选择选择性阻断剂断剂（普萘萘洛尔或纳纳多洛尔）；当当存 在阻滞剂滞剂的禁忌症、不耐受或服药药依从从性不好时时，应应考虑虑行EVL(Class I，Level A)；5、非选择选择性阻断剂断剂加EVL联联合治疗疗是静静脉曲张张出血二级预级预防的最佳选择选择(Class I，Level A)；10AASLD 实践指南20071、不推荐无静静脉曲张张者
16、使用非选择选择性-受体阻滞剂预滞剂预防出血（，B）。2、轻轻度静静脉曲张张者若出血风险较风险较大（Child-Pugh B、C级级或红红色征阳阳性），推荐 使用非选择选择性-受体阻滞剂预滞剂预防首次静静脉曲张张出血（a，C）。出血风险风险不大时时，使 用非选择选择性-受体阻滞剂滞剂的长长期益处并处并未得到证实证实（III，B）3、对对于肝硬化伴中、重度静静脉曲张张但从从未出血者，若出血风险较风险较大（Child-Pugh B、C级级或红红色征阳阳性），推荐使用非选择选择性-受体阻滞剂滞剂或行内镜内镜下套扎治疗预疗预 防首次静静脉曲张张出血（I，A）。若出血风险风险不大（Child-Pugh A
17、级级或红红色征阴阴性），推荐使用非选择选择性-受体阻滞剂滞剂而不行内镜内镜下治疗疗。对对于那些有-受体阻滞剂滞剂禁忌证证 或不能耐受者可考虑内镜虑内镜下套扎治疗疗。有高危出血风险风险者也可进进行内镜内镜下硬化剂剂注射 治疗疗（EIS）。4、对对于未接受一级预级预防者，建议议使用非选择选择性-受体阻滞剂滞剂、套扎 治疗疗、硬化治疗疗或药药物与内镜联与内镜联用（，A）进进行二级预级预防。对对于已接受非选择选择性-受体阻滞剂进滞剂进行一级预级预防者，二级预级预防建议议加行套扎和硬化治疗疗（，A）。肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治共识（肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治共识（2008，杭州），杭州）
