1、学习目标学习目标掌握掌握首过消除、半衰期、生物利用度的药理学意首过消除、半衰期、生物利用度的药理学意义及肝药酶对药物的影响。义及肝药酶对药物的影响。熟悉熟悉药物的吸收、分布、代谢与排泄的概念及药物的吸收、分布、代谢与排泄的概念及其影响因素。其影响因素。1第三章第三章 药物代谢动力学药物代谢动力学23了解了解药物跨膜转运的主要形式和特点。药物跨膜转运的主要形式和特点。情景导入情景导入导入情景：导入情景：刘先生，刘先生，5050岁。在医院检查后，发现血液粘稠岁。在医院检查后，发现血液粘稠度高，有血栓栓塞，遵医嘱，服用小剂量华法林治疗度高，有血栓栓塞，遵医嘱，服用小剂量华法林治疗，最近冬季寒冷，风湿
2、性关节炎发病，未遵医嘱自行，最近冬季寒冷，风湿性关节炎发病，未遵医嘱自行同时服用双氯芬酸钠，服药后发生严重出血现象。同时服用双氯芬酸钠，服药后发生严重出血现象。请思考：请思考：1 1.华法林和双氯芬酸钠属于哪类药物？华法林和双氯芬酸钠属于哪类药物？2 2.同时服用双氯芬酸钠后，为何会发生出血现象？同时服用双氯芬酸钠后，为何会发生出血现象？第三章第三章 药物代谢动力学药物代谢动力学一被动转运一被动转运指药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧进行跨膜转运指药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧进行跨膜转运类型：滤过、简单扩散、易化扩散类型：滤过、简单扩散、易化扩散 特特 点：点：转运速度与脂溶度成正比转运速度
3、与脂溶度成正比顺浓度差，不耗能。顺浓度差，不耗能。转运速度与浓度差成正比转运速度与浓度差成正比转运速度与药物转运速度与药物解离度解离度 (pKa)(pKa)有关有关酸性药物在酸性条件下解离度减小，在碱性条件下增加酸性药物在酸性条件下解离度减小，在碱性条件下增加碱性药物在碱性条件下解离度减小，在酸性条件下增加碱性药物在碱性条件下解离度减小，在酸性条件下增加3-1 3-1 药物的跨膜转运药物的跨膜转运 某人过量服用苯巴比妥（酸性某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周，并从尿内排出？排至外周，并从尿内排出？问问 题题1、快速输液 静滴5%-10
4、%葡萄糖溶液或生理盐水，24h输液量应达2000-3000ml，心功能不全者应减少输液量。2、利尿脱水 快速静滴20%甘露醇250ml，15-20min滴完，或于甘露醇中加入呋塞米20-40mg静滴。应注意及时补钾，并观察血清钾、钠和心功能的情况。3、导泻 洗胃后由胃管注入硫酸钠15-20g，或注入生大黄煎液30g，或注入药用活性炭浮悬液，以促进毒物排泄。禁用硫酸镁，以避免镁离子吸收后加重中枢神经系统抑制。4、血液透析 清除毒物效果比利尿剂大15-30倍，如无条件可行腹膜透析。5、碱化尿液碱化尿液,增加解离度，减少苯巴比妥吸收增加解离度，减少苯巴比妥吸收 静滴5%碳酸氢钠，维持尿液pH值为7.
5、8-8.0时，可使毒物排出量增加10倍。苯巴比妥中毒时用碳酸氢钠进行解救是使碳酸氢钠碱化尿液，减少肾小管对巴比妥类药物的重吸收，加速其排泄。因为,苯巴比妥是酸性的,使用碳酸氢钠碱化尿液就是中和苯巴比妥的毒性.医院抢救的全程二主动转运二主动转运逆浓度梯度，耗能逆浓度梯度，耗能特异性（选择性）特异性（选择性）饱和性饱和性竞争性竞争性需依赖细胞膜内特异性载体转运需依赖细胞膜内特异性载体转运如：如：5-5-氟脲嘧啶、甲基多巴等氟脲嘧啶、甲基多巴等特点特点：3-1 3-1 药物的跨膜转运药物的跨膜转运药物的药物的体内过程体内过程 吸收吸收 Absorption 分布分布 Distribution 代谢代
6、谢 Metabolism 排泄排泄 Excretion从给药部位进入全身循环从给药部位进入全身循环 1 1、口服给药口服给药 (oral ingestion)(oral ingestion)吸收部位，主要在吸收部位，主要在小肠小肠l停留时间长，经绒毛吸收面积大停留时间长，经绒毛吸收面积大l毛细血管壁孔道大，血流丰富毛细血管壁孔道大，血流丰富lpH 5pH 58 8，对药物解离影响小，对药物解离影响小一、吸收一、吸收(Absorption)(Absorption)3-2 3-2 药物的体内过程药物的体内过程l肠黏膜吸收面积最大可达肠黏膜吸收面积最大可达100 100 m m2 2胃肠道各部位吸收
7、面积胃肠道各部位吸收面积(m(m2 2)l 口腔口腔 0.50.5l.0l.0l 直肠直肠 0.020.02l 胃胃 0.10.10.20.2l 小肠小肠 100100l 大肠大肠 0.040.040.070.073-2 3-2 药物的体内过程药物的体内过程首过消除首过消除(first pass eliminaiton)(first pass eliminaiton)药物经肝静药物经肝静脉入全身循脉入全身循环环上腔静脉上腔静脉药物经肝门药物经肝门静脉入肝脏静脉入肝脏小肠吸收药小肠吸收药物物3-2 3-2 药物的体内过程药物的体内过程首过消除：首过消除：由胃肠道吸收的药物，经门静脉由胃肠道吸收的
8、药物，经门静脉进入肝脏，有些药物首次通过肠黏膜和肝脏进入肝脏，有些药物首次通过肠黏膜和肝脏时即被转化灭活，使进入体循环的药量减少时即被转化灭活，使进入体循环的药量减少，药效降低，这种现象称为首过消除，药效降低，这种现象称为首过消除(首关效首关效应或首过效应或第一关卡效应）应或首过效应或第一关卡效应）。2舌下给药舌下给药：舌下黏膜血流丰富，但吸收面积较小，适用于脂溶性较高，用量较小的药物。此法吸收迅速，给药方便，且可避免首过消除。3直肠给药：直肠给药：药物经肛门灌肠或使用栓剂置入直肠或结肠，由直肠或结肠黏膜吸收，起效快，也可避开首过消除。4吸入给药和经皮给药吸入给药和经皮给药第三章 药物代谢动力
9、学5.5.肌内注射和皮下注射肌内注射和皮下注射 脂溶度脂溶度 局部局部 pH pH 和药物离解度和药物离解度毛细血管通透性毛细血管通透性组织通透性组织通透性转运蛋白量转运蛋白量血流量和组织大小血流量和组织大小 血浆蛋白和组织结合血浆蛋白和组织结合体内屏障体内屏障影响分布的因素影响分布的因素3-2 3-2 药物的体内过程药物的体内过程二分布二分布 (Distribution)(Distribution)药物从血液循环向组织器官转运的过程称为药物的分布药物从血液循环向组织器官转运的过程称为药物的分布（一）血浆蛋白结合（一）血浆蛋白结合(plasma protein binding)(plasma
10、protein binding)白蛋白、白蛋白、-球蛋白、酸性糖蛋白等。球蛋白、酸性糖蛋白等。游离型游离型（free drug）动态平衡动态平衡疏松，可逆疏松，可逆结合型结合型（bound drug）发挥药理作用发挥药理作用跨膜转运跨膜转运代谢排泄代谢排泄暂时失活，贮库；暂时失活，贮库；药物作用时间延长；药物作用时间延长；饱和性，竞争和排饱和性，竞争和排挤。挤。3-2 3-2 药物的体内过程药物的体内过程血脑屏障(blood brain barrier)胎盘屏障胎盘屏障(placental barrier)血眼屏障血眼屏障(blood eye barrier)（二）体内特殊屏障（二）体内特殊屏
11、障3-2 3-2 药物的体内过程药物的体内过程胎盘将母体与胎儿血液分开，也起屏障作用，故称胎盘胎盘将母体与胎儿血液分开，也起屏障作用，故称胎盘屏障。屏障。药物通过胎盘的转运方式主要是简单扩散。药物通过胎盘的转运方式主要是简单扩散。大多数药物均能进入胎儿。大多数药物均能进入胎儿。胎盘屏障胎盘屏障（placental barrierplacental barrier）3-2 3-2 药物的体内过程药物的体内过程 代谢：是指药物在体内发生化学结构的改变及代谢：是指药物在体内发生化学结构的改变及 药物的转化药物的转化(transformation)(transformation)或称生物或称生物 转化
12、转化(biotransformation)(biotransformation)。代谢的场所：代谢的场所：肝脏肝脏、肠、肾、肺、肠、肾、肺 三、代谢（三、代谢（metabolismmetabolism）3-2 3-2 药物的体内过程药物的体内过程转化的结果转化的结果 （1）失活（失活（inactivation）（2）活化（活化（activation）（3）仍保持活性，强度改变仍保持活性，强度改变3-2 3-2 药物的体内过程药物的体内过程药物代谢酶（药物代谢酶（drug metabolizing enzymesdrug metabolizing enzymes）专一性酶（专一性酶（特异性酶特异
13、性酶）AChE AChE 非专一性酶（非专一性酶（非特异性酶非特异性酶）肝脏微粒体混合功能酶系统，主要为细胞色素肝脏微粒体混合功能酶系统，主要为细胞色素P450P450（CYPCYP）（肝药酶肝药酶）3-2 3-2 药物的体内过程药物的体内过程药物代谢酶的特性药物代谢酶的特性 Content Title Content Title选择性低选择性低变异性较大变异性较大易受外界因素诱导或抑制易受外界因素诱导或抑制3-2 3-2 药物的体内过程药物的体内过程药物代谢酶的诱导与抑制药物代谢酶的诱导与抑制 酶诱导剂酶诱导剂 (enzyme inducer)enzyme inducer)：能够增强酶活性的
14、药物能够增强酶活性的药物 酶抑制剂酶抑制剂(enzyme inhibiter)enzyme inhibiter)：能够减弱酶活性的药物能够减弱酶活性的药物 自身诱导作用自身诱导作用 （苯巴比妥，加速自身代谢）苯巴比妥，加速自身代谢）3-2 3-2 药物的体内过程药物的体内过程 常用的药酶诱导剂及受影响的药物常用的药酶诱导剂及受影响的药物 诱导剂诱导剂 受受 影影 响响 的的 药药 物物 巴比妥类巴比妥类 巴比妥类、巴比妥类、氯丙嗪、氯丙嗪、香豆素类、香豆素类、地高辛地高辛、多西环、多西环 素、素、苯妥英钠、可的松苯妥英钠、可的松 、奥美拉唑、奥美拉唑 苯妥英钠苯妥英钠 可的松、地高辛、硝苯地平
15、、地西泮可的松、地高辛、硝苯地平、地西泮 利福平利福平 香豆素类、地高辛、糖皮质激素类香豆素类、地高辛、糖皮质激素类、美沙酮、美沙酮、美托洛尔、口服避孕药、普萘洛尔、奥美拉唑美托洛尔、口服避孕药、普萘洛尔、奥美拉唑 3-2 3-2 药物的体内过程药物的体内过程 常用药酶抑制剂及受影响的药物常用药酶抑制剂及受影响的药物 抑抑 制制 剂剂 受受 影影 响响 的的 药药 物物 氯霉素、氯霉素、异烟肼异烟肼 双香豆素、丙磺舒、甲苯磺丁脲双香豆素、丙磺舒、甲苯磺丁脲 西咪替丁西咪替丁 氯氮氯氮、地西泮、地西泮、华法林、华法林3-2 3-2 药物的体内过程药物的体内过程 排泄排泄是指药物及其代谢物经机体的
16、排泄器官或分泌器官排是指药物及其代谢物经机体的排泄器官或分泌器官排出体外的过程。出体外的过程。肾排泄（肾排泄（肾肾是主要排泄器官）是主要排泄器官）胆汁排泄胆汁排泄 肠道、肺，乳腺、唾液腺、汗腺及泪腺等也可排泄某些药物肠道、肺，乳腺、唾液腺、汗腺及泪腺等也可排泄某些药物四、排泄四、排泄3-2 3-2 药物的体内过程药物的体内过程(1)肾排泄肾排泄1.方式方式:肾小球滤过和肾小管排泌肾小球滤过和肾小管排泌2.肾小管重吸收的多少与药物的脂溶性、解离度、尿液的肾小管重吸收的多少与药物的脂溶性、解离度、尿液的pH值有关值有关 弱酸性药物在碱性尿液中解离增多，重吸收减少；在酸弱酸性药物在碱性尿液中解离增多
17、，重吸收减少；在酸性尿液中解离减少，重吸收增多。弱碱性药物与之相反。性尿液中解离减少，重吸收增多。弱碱性药物与之相反。药物在肾小管内随尿液的浓缩其浓度逐渐升高药物在肾小管内随尿液的浓缩其浓度逐渐升高,肾功能不肾功能不全时，应禁用或慎用对肾有损害的药物全时，应禁用或慎用对肾有损害的药物3.由肾小管主动分泌排泄，相互间有竞争性抑制现象由肾小管主动分泌排泄，相互间有竞争性抑制现象肾单位肾单位肾肾小小体体肾小球肾小球肾小囊肾小囊肾肾小小管管近端小近端小管管髓袢细段髓袢细段远端小管远端小管髓袢升支细髓袢升支细段段髓袢升支粗髓袢升支粗段段远曲小远曲小管管髓袢降支粗髓袢降支粗段段近曲小近曲小管管髓袢降支细髓
18、袢降支细段段 弱酸性药物弱酸性药物 弱碱性药物弱碱性药物 阿司匹林阿司匹林 吗啡吗啡 头孢噻啶头孢噻啶 哌替啶哌替啶 呋塞米呋塞米 氨苯蝶啶氨苯蝶啶 青霉素青霉素 多巴胺多巴胺 噻嗪类利尿药噻嗪类利尿药 丙磺舒丙磺舒 一些由肾小管主动分泌排泄的弱酸性药物和弱碱性药物一些由肾小管主动分泌排泄的弱酸性药物和弱碱性药物3-2 3-2 药物的体内过程药物的体内过程2.2.胆汁排泄胆汁排泄 肝肠循环肝肠循环（hepatoenteral circulationhepatoenteral circulation）:是指自胆是指自胆汁排入十二指肠的结合型药物，在肠中经水解后再吸收的汁排入十二指肠的结合型药物，
19、在肠中经水解后再吸收的过程。过程。使药物作用时间延长。使药物作用时间延长。3.3.其他途径其他途径 乳汁、经肺呼出、粪便、唾液等乳汁、经肺呼出、粪便、唾液等3-2 3-2 药物的体内过程药物的体内过程学习目标学习目标掌握掌握首过消除、首过消除、意意义及肝药酶对药物的影响。义及肝药酶对药物的影响。熟悉熟悉药物的吸收、分布、代谢与排泄的概念及药物的吸收、分布、代谢与排泄的概念及其影响因素。其影响因素。1第三章第三章 药物代谢动力学药物代谢动力学23了解了解药物跨膜转运的主要形式和特点。药物跨膜转运的主要形式和特点。中毒浓度中毒浓度血血药药浓浓度度（C）有效浓度有效浓度2（Tmax）时间（时间（T）
20、164387059（Cmax）潜伏期潜伏期持续期持续期残留期残留期血药浓度血药浓度-时间曲线时间曲线起效起效代谢排泄代谢排泄吸收分布吸收分布一、药一、药-时曲线时曲线3-3 3-3 药代动力学重要参数药代动力学重要参数稳态血药浓度稳态血药浓度1.1.按照一级消除动力学的规律，连续给药按照一级消除动力学的规律，连续给药5 5个（个（4 46 6）t t1/21/2血浆血浆中药物浓度达到稳态浓度（中药物浓度达到稳态浓度（C CSSSS ）坪值坪值2.2.达到达到C CSSSS时，给药速度与消除速度相等时，给药速度与消除速度相等 3-3 3-3 药代动力学重要参数药代动力学重要参数二、药物消除动力学
21、二、药物消除动力学 用药后，进入血液循环的药物，由于分布，代谢和排泄过程用药后，进入血液循环的药物，由于分布，代谢和排泄过程可使血药浓度衰减，这就是药物自血浆的消除。可使血药浓度衰减，这就是药物自血浆的消除。一级消除动力学（一级消除动力学（first-order kineticsfirst-order kinetics）零级消除动力学（零级消除动力学（zero-order kineticszero-order kinetics）3-3 3-3 药代动力学重要参数药代动力学重要参数一级消除动力学（一级消除动力学（first-order kineticsfirst-order kinetics）d
22、Cdt=-KCC：原始浓度原始浓度药物消除速率与血药浓度成正比，体内药物按药物消除速率与血药浓度成正比，体内药物按恒比恒比消除。消除。二、药物消除动力学二、药物消除动力学3-3 3-3 药代动力学重要参数药代动力学重要参数一级消除动力学的特点：一级消除动力学的特点：u单位时间内消除的药量与血药浓度成正比；消单位时间内消除的药量与血药浓度成正比；消除的药量不恒定；除的药量不恒定；ut t1/21/2恒定；为等比消除，消除速率不变恒定；为等比消除，消除速率不变；u纵坐标取对数时，时量关系消除呈直线；纵坐标取对数时，时量关系消除呈直线；u大多数药物属此类消除。大多数药物属此类消除。二、药物消除动力学
23、二、药物消除动力学3-3 3-3 药代动力学重要参数药代动力学重要参数 指药物消除速率与血药浓度无关，血药浓度按恒速（恒指药物消除速率与血药浓度无关，血药浓度按恒速（恒量）进行消除，也称为定量消除量）进行消除，也称为定量消除。零级消除动力学零级消除动力学(z zero order ero order elimination kinetics)elimination kinetics)=keC0dCdt3-3 3-3 药代动力学重要参数药代动力学重要参数二、药物消除动力学二、药物消除动力学零级消除动力学的特点：零级消除动力学的特点：u单位时间内消除的药量恒定、不变，与血药浓度无单位时间内消除的药
24、量恒定、不变，与血药浓度无关，以最大消除量消除关，以最大消除量消除 ut t1/21/2不恒定，随给药量而改变不恒定，随给药量而改变u消除曲线是直线，纵坐标取对数时变为曲线消除曲线是直线，纵坐标取对数时变为曲线3-3 3-3 药代动力学重要参数药代动力学重要参数二、药物消除动力学二、药物消除动力学 血浆半衰期血浆半衰期（half life time，t1/2），即血浆药物浓度下降，即血浆药物浓度下降一半所需要的时间一半所需要的时间。它反映药物在体内的消除速度。它反映药物在体内的消除速度。三三.半衰期（半衰期（half-life,thalf-life,t1/21/2）3-3 3-3 药代动力学重
25、要参数药代动力学重要参数意义：意义：可确定给药间隔时间可确定给药间隔时间 可预测药物达稳态血药浓度的时间可预测药物达稳态血药浓度的时间 可作为药物分类的依据（长效、中效、短效）可作为药物分类的依据（长效、中效、短效）指血管外给药后其中能被吸收进入体循环的药物相对分量及指血管外给药后其中能被吸收进入体循环的药物相对分量及速度，以吸收的百分数表示。速度，以吸收的百分数表示。公式为：公式为：AUC（静脉给药）（静脉给药）AUC（血管外给药）（血管外给药）100%绝对生物利用度绝对生物利用度F=AUC（标准制剂）（标准制剂）AUC（受试制剂）（受试制剂）100%相对生物利用度相对生物利用度F=F=AD
26、100%四四.生物利用度生物利用度 (bioavailability),F(bioavailability),F3-3 3-3 药代动力学重要参数药代动力学重要参数绝对生物利用度：绝对生物利用度：评价同一药物不同给药途径的评价同一药物不同给药途径的吸收利用程度；吸收利用程度；相对生物利用度：相对生物利用度：评价不同厂家的同一制剂或同评价不同厂家的同一制剂或同一厂家的不同批号药品的吸收情况。一厂家的不同批号药品的吸收情况。生物利用度的意义：生物利用度的意义：课堂练习课堂练习1 1、药物的肝肠循环主要影响、药物的肝肠循环主要影响()()A.A.药物作用快慢药物作用快慢 B.B.药物作用持续时间药物
27、作用持续时间 C.C.药物作用强弱药物作用强弱 D.D.药物吸收多少药物吸收多少 E.E.药物分布快慢药物分布快慢2 2药物的血浆半衰期是指（药物的血浆半衰期是指（）A A有效血药浓度下降一半所需的时间有效血药浓度下降一半所需的时间 B B血浆药物浓度下降一半所需的时间血浆药物浓度下降一半所需的时间C C药物与血浆蛋白结合下降一半所需的时间药物与血浆蛋白结合下降一半所需的时间 D D稳态血药浓度下降一半所需的时间稳态血药浓度下降一半所需的时间E E以上均不是以上均不是 3 3在酸性尿液中，弱酸性药物（在酸性尿液中，弱酸性药物（）A A脂溶性高，重吸收少，排泄快脂溶性高，重吸收少，排泄快 B B脂溶性高，重吸收多，排泄慢脂溶性高，重吸收多，排泄慢C C脂溶性低，重吸收少，排泄快脂溶性低，重吸收少，排泄快 D D脂溶性低，重吸收多，排泄慢脂溶性低，重吸收多，排泄慢E E脂溶性低，重吸收多，排泄快脂溶性低，重吸收多，排泄快4 4.药物生物转化的主要部位是药物生物转化的主要部位是()()A.A.肺肺 B.B.肝肝 C.C.肾肾 D.D.肠壁肠壁 E.E.骨骼肌骨骼肌
