1、第二章第二章 临床药物代谢动力学临床药物代谢动力学 临床药理学临床药理学血液系血液系统统组织组织靶靶器官器官排泄排泄药药物物药药物物效效应应药动学药动学药药效效学学第第1节节 概述概述n概念概念：应用动力学原理与数学模型，定量应用动力学原理与数学模型，定量地描述药物的地描述药物的吸收、分布、代谢和排泄吸收、分布、代谢和排泄过过程随时间变化的动态规律，研究体内药物程随时间变化的动态规律，研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系。的存在位置、数量与时间之间的关系。第第1节节 概述概述临临床床药动学应药动学应用用指导临床合理用药：最大疗效、最小不良反应。指导临床合理用药：最大疗效、最小不良反应。
2、(治疗方案设计、治疗方案个体化治疗方案设计、治疗方案个体化)指导新药研究指导新药研究(药动学、剂型改造、生物等效性药动学、剂型改造、生物等效性)上市后再评价。上市后再评价。抗高血压药 米贝拉地尔(mibefradil),上市11个月（1997.8-1998.6）Mibefradil Mibefradil 为瑞士罗氏公司开发是一种新型抗为瑞士罗氏公司开发是一种新型抗高血压药，能选择作用于钙离子高血压药，能选择作用于钙离子T T通道，为选通道，为选择性作用于择性作用于T T通道的第一个药物，起初认为是通道的第一个药物，起初认为是一个相当有前途的一个药物，但上市不久，发一个相当有前途的一个药物，但上
3、市不久，发现其可与多达现其可与多达2525种药物发生致命性的药动学相种药物发生致命性的药动学相互作用，这是由于这药物抑制互作用，这是由于这药物抑制CYP3A4CYP3A4。n第第2 2节节 药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程n一、吸收一、吸收n药物由给药部位进入血液循环的过程药物由给药部位进入血液循环的过程n常见给药途径：常见给药途径：n（一）消化道吸收（一）消化道吸收：口服给药口服给药、舌下给药舌下给药、直肠给药直肠给药n（二）消化道外吸收（二）消化道外吸收：从皮肤黏膜吸收、从：从皮肤黏膜吸收、从注射部位吸收、从鼻粘膜、支气管或肺泡吸注射部位吸收、从鼻粘膜、支气管或肺泡
4、吸收收药物的体内过程药物的体内过程n1 1、口服给药：吸收部位是胃肠道口服给药：吸收部位是胃肠道n影响因素影响因素：n药物方面：理化性质和剂型等。药物方面：理化性质和剂型等。n机体方面：胃肠内机体方面：胃肠内PHPH值，排空速度和肠蠕动值，排空速度和肠蠕动，肠内容物和首关效应等。，肠内容物和首关效应等。l可以避免首关效应的给药方可以避免首关效应的给药方法有哪些？法有哪些？首关效应（首关效应（first pass effectfirst pass effect）：）：口服药物首先通过口服药物首先通过肠壁或肝脏时被其中的酶所代谢，使体循环药量减肠壁或肝脏时被其中的酶所代谢，使体循环药量减少的现象。
5、少的现象。如硝酸甘油的首过效应可灭活约如硝酸甘油的首过效应可灭活约90%90%。药物的体内过程药物的体内过程增加剂量、舌下、吸入、鼻内增加剂量、舌下、吸入、鼻内以及注射等以及注射等蛋白类（如胰岛素）不能作为口服制剂来达到全身吸收，蛋白类（如胰岛素）不能作为口服制剂来达到全身吸收，其根本原因是什么？其根本原因是什么？2.2.舌下给药舌下给药优点：优点：血流丰富、吸收较快、避免首关效应血流丰富、吸收较快、避免首关效应，药物破坏较少。，药物破坏较少。缺点：缺点：舌下面积小，吸收量有限舌下面积小，吸收量有限3.3.直肠给药直肠给药优点优点：防止药物对上消化道的刺激、：防止药物对上消化道的刺激、部分药物
6、可避开首关消除部分药物可避开首关消除缺点缺点：因吸收面积小、肠腔液体量少、：因吸收面积小、肠腔液体量少、PHPH为为8.08.0左右，对许多药物溶解不利，吸收不如口服给药左右，对许多药物溶解不利，吸收不如口服给药迅速和规则。迅速和规则。药物的体内过程药物的体内过程n二、分布二、分布n药物吸收后随血液循环到各组织器官的过程。药物吸收后随血液循环到各组织器官的过程。n药物作用的快慢和强弱，取决于药物分布进药物作用的快慢和强弱，取决于药物分布进入靶器官的速度和浓度。入靶器官的速度和浓度。n药物消除的快慢，取决于药物分布进入代谢药物消除的快慢，取决于药物分布进入代谢和排泄器官的速度。和排泄器官的速度。
7、n影响药物分布的因素众多：影响药物分布的因素众多：n1.1.血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率n2.2.细胞膜屏障细胞膜屏障n3.3.器官血流量与膜的通透性器官血流量与膜的通透性n4.4.体液的体液的pHpH和药物的离解度和药物的离解度n5.5.药物与组织的亲和力药物与组织的亲和力n6.6.药物转运体药物转运体药物的体内过程药物的体内过程n如图所示，在相同药物浓度（如图所示，在相同药物浓度（10g/ml10g/ml）的抗生素平皿试验中，水中的）的抗生素平皿试验中，水中的抑菌圈为什么大于血清中的抑菌圈。抑菌圈为什么大于血清中的抑菌圈。n影响因素：影响因素：1.1.血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率n结合型药
8、物无药理活性，游离型药物有药理活结合型药物无药理活性，游离型药物有药理活性。性。血血清清中的抗生素中的抗生素水中的抗生素水中的抗生素药物的体内过程药物的体内过程n临床意义临床意义n当一个药物结合达到当一个药物结合达到饱和饱和以后，再继续增加药物剂量，以后，再继续增加药物剂量，游离型药物可迅速增加，导致游离型药物可迅速增加，导致药物作用增强或不良反应药物作用增强或不良反应发生发生n在血浆蛋白结合部位上药物之间可能发生在血浆蛋白结合部位上药物之间可能发生相互竞争相互竞争，使，使其中某些药物游离型增加，药理作用或不良反应明显其中某些药物游离型增加，药理作用或不良反应明显n当当血液中血浆蛋白过少血液中
9、血浆蛋白过少（如慢性肾炎、肝硬化）时，与（如慢性肾炎、肝硬化）时，与药物结合的血浆蛋白下降，也容易发生药物作用的增强药物结合的血浆蛋白下降，也容易发生药物作用的增强和中毒。和中毒。药物的体内过程药物的体内过程n举例举例n如果药物如果药物A A（95%95%结合）和结合）和B B（50%50%结合）分别有结合）分别有5%5%被另一被另一药物从结合位点置换出来，比较药物从结合位点置换出来，比较A A和和B B药的游离浓度变化。药的游离浓度变化。药物药物置换前置换前 置换后置换后游离药物增加百分数游离药物增加百分数%药物药物A A结合药物百分数结合药物百分数95959090+100+100游离药物百
10、分数游离药物百分数5 51010药物药物B B结合药物百分数结合药物百分数50504545+10+10游离药物百分数游离药物百分数50505555药物的体内过程药物的体内过程n影响因素：影响因素：2.2.细胞膜屏障（血脑屏障和胎盘屏障）细胞膜屏障（血脑屏障和胎盘屏障）血血脑屏障：血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞外液脑屏障：血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞外液间的屏障和由脉络丛形成的血浆与脑脊液间的屏障。间的屏障和由脉络丛形成的血浆与脑脊液间的屏障。这种结构使药物转运仅以被动扩散为主，取决于药物脂溶性和这种结构使药物转运仅以被动扩散为主，取决于药物脂溶性和解离度。解离度。n磺胺噻唑与
11、血浆蛋白结合率高，很难进入脑脊液。磺胺磺胺噻唑与血浆蛋白结合率高，很难进入脑脊液。磺胺嘧啶与蛋白结合率低，进入脑脊液多，故为治疗化脓性嘧啶与蛋白结合率低，进入脑脊液多，故为治疗化脓性脑膜炎首选。脑膜炎首选。胎盘屏障胎盘屏障 n胎儿与母体循环系统之间的屏障称为胎盘胎儿与母体循环系统之间的屏障称为胎盘屏障。屏障。n脂溶性物质如乙醇、氯丙嗪、乙醚等易脂溶性物质如乙醇、氯丙嗪、乙醚等易透过屏障转运到胎儿体内，分子量透过屏障转运到胎儿体内，分子量10001000以上的水溶性药物基本不能透过屏障，以上的水溶性药物基本不能透过屏障，n孕妇服药应非常慎重孕妇服药应非常慎重n三、代三、代谢谢：药物进入体内后，发
12、生化学结构上药物进入体内后，发生化学结构上的变化，这就是药物代谢过程，也可称为生物转的变化，这就是药物代谢过程，也可称为生物转化。化。n药物被代谢后：药物被代谢后：n多数可能转化为无活性物质；多数可能转化为无活性物质；n也可能从原来无药理活性的物质转变为有活性也可能从原来无药理活性的物质转变为有活性的代谢物；的代谢物；n有时生成不同活性的代谢物；有时生成不同活性的代谢物；n甚至有时可能生成有毒物质。甚至有时可能生成有毒物质。n代谢过程不等于解毒过程代谢过程不等于解毒过程药物的体内过程药物的体内过程n1.1.转化步骤转化步骤n相：氧化、还原、水解反应（细胞色素相：氧化、还原、水解反应（细胞色素P
13、 P450450）n相：主要与葡萄糖醛酸结合反应，生成易溶相：主要与葡萄糖醛酸结合反应，生成易溶与水且极性高的代谢物与水且极性高的代谢物 ，易于排出体外。，易于排出体外。n2.2.转化部位及催化酶转化部位及催化酶n主要部位主要部位：肝脏：肝脏n参加转化的酶参加转化的酶：n（1 1）专一性酶：胆碱酯酶、单胺氧化酶）专一性酶：胆碱酯酶、单胺氧化酶n（2 2）非专一性酶：存在于肝细胞内质网，促进数）非专一性酶：存在于肝细胞内质网，促进数百种药物转化，又称肝药酶百种药物转化，又称肝药酶药物的体内过程药物的体内过程n3.3.影响因素影响因素n遗传因素：强代谢型和弱代谢型遗传因素：强代谢型和弱代谢型n环境
14、因素环境因素:酶的诱导和酶的抑制酶的诱导和酶的抑制 许多药物对肝药酶具有诱导或抑制作用，直接关系许多药物对肝药酶具有诱导或抑制作用，直接关系到药物的清除速率，改变药物作用的持续时间与强到药物的清除速率，改变药物作用的持续时间与强度。度。n生理因素：生理因素：年龄及昼夜节律年龄及昼夜节律 胎儿和新生儿肝微粒体中药物代谢酶活性很低，对胎儿和新生儿肝微粒体中药物代谢酶活性很低，对药物的敏感性比成人高，常规剂量就可能出现很强药物的敏感性比成人高，常规剂量就可能出现很强毒性。老年人药物代谢功能也会降低。毒性。老年人药物代谢功能也会降低。n病理因素：病理因素：肝炎肝炎n四、排泄四、排泄n药物及其代谢物通过
15、排泄器官被排出体外的过程药物及其代谢物通过排泄器官被排出体外的过程n主要经肾排泄：主要经肾排泄：肾小球滤过、肾小管重吸收及肾小肾小球滤过、肾小管重吸收及肾小管分泌的总和管分泌的总和n（1 1）肾小球滤过：）肾小球滤过：n肾小球毛细血管通性大，分子量低于肾小球毛细血管通性大，分子量低于2000020000的物的物质均能通过，因而除了与血浆蛋白结合的药物质均能通过，因而除了与血浆蛋白结合的药物外，游离药物及药物的代谢物均通过肾小球滤外，游离药物及药物的代谢物均通过肾小球滤过进入肾小管。过进入肾小管。药物的体内过程药物的体内过程n（2 2）肾小管分泌：）肾小管分泌：n肾近曲小管分泌药物是一主动转运过
16、程，包括两肾近曲小管分泌药物是一主动转运过程，包括两个主动转运系统，一个主动分泌弱酸性药物，一个主动转运系统，一个主动分泌弱酸性药物，一个分泌弱碱性药物。若有两个分泌机制相同的药个分泌弱碱性药物。若有两个分泌机制相同的药物合并应用，可发生竞争性抑制。物合并应用，可发生竞争性抑制。如丙磺舒使青如丙磺舒使青霉素浓度增高，疗效增强霉素浓度增高，疗效增强n注意：许多药物与主动转运系统的亲和力大于与注意：许多药物与主动转运系统的亲和力大于与血浆蛋白的亲和力，所以肾小管排泌药物不受蛋血浆蛋白的亲和力，所以肾小管排泌药物不受蛋白结合率影响。白结合率影响。n(3)(3)肾小管的重吸收：肾小管的重吸收：n肾小管
17、是脂类屏障，其重吸收主要是简单扩散。肾小管是脂类屏障，其重吸收主要是简单扩散。n脂溶性大的药物易被再吸收，排泄缓慢；脂溶性大的药物易被再吸收，排泄缓慢；n药物代谢物极性通常大于原形药，易被排泄；药物代谢物极性通常大于原形药，易被排泄；n尿液尿液pHpH影响药物的解离度，进而影响药物重吸影响药物的解离度，进而影响药物重吸收。收。碱化尿液使酸性药物在尿中离子化，酸化尿碱化尿液使酸性药物在尿中离子化，酸化尿液使碱性药物在尿中离子化，阻止药物重吸收，液使碱性药物在尿中离子化，阻止药物重吸收，从而可加速药物排泄，这是药物中毒常用的解毒从而可加速药物排泄，这是药物中毒常用的解毒方法。方法。如水杨酸中毒就可
18、以通过碱化尿液解毒。如水杨酸中毒就可以通过碱化尿液解毒。n胆汁排泄胆汁排泄n肝肠循环：药物肝细胞与葡萄糖醛酸等结合后肝肠循环：药物肝细胞与葡萄糖醛酸等结合后排入胆汁，随胆汁到达小肠后被水解，游离药排入胆汁，随胆汁到达小肠后被水解，游离药物被重吸收。物被重吸收。n肠道排泄肠道排泄n其它途径其它途径：唾液、乳汁、汗液、泪液等：唾液、乳汁、汗液、泪液等药物的体内过程药物的体内过程n开放性一室模型：该模型假定机体由一个房室组成开放性一室模型：该模型假定机体由一个房室组成，给药后药物可立即均匀地分布在整个房室（全身，给药后药物可立即均匀地分布在整个房室（全身体液和组织），并以一定速率从该室消除。体液和组
19、织），并以一定速率从该室消除。n开放性二室模型：假定身体由两个房室组成，即中开放性二室模型：假定身体由两个房室组成，即中央室与周边室。药物首先进入中央室，并在该室瞬央室与周边室。药物首先进入中央室，并在该室瞬间均匀地分布，而后才较慢地分布到周边室。间均匀地分布，而后才较慢地分布到周边室。第第3节节 药动学的基本原理药动学的基本原理三、药动学的基本原理三、药动学的基本原理n半衰期（半衰期（t t1/21/2）n血浆药物浓度降低一半所需的时间。血浆药物浓度降低一半所需的时间。n表述药物在体内消除快慢的重要参数。表述药物在体内消除快慢的重要参数。n制定给药方案的依据，有助于设计最佳给药间制定给药方案
20、的依据，有助于设计最佳给药间隔、预计停药后药物从体内消除时间及预计连隔、预计停药后药物从体内消除时间及预计连续给药后达到稳态血药浓度的时间。续给药后达到稳态血药浓度的时间。nt t1/21/2=0.693/K=0.693/Ke e n(K(Ke e：消除速率常数，一级动力学消除）：消除速率常数，一级动力学消除）三、药动学的基本原理三、药动学的基本原理常用药物按其半衰期长短主要分为四类：常用药物按其半衰期长短主要分为四类：超快消除超快消除：T T1/21/2=1h=1h，此类药物给药次数较频繁，指，此类药物给药次数较频繁，指数大的药物以静脉给药为宜。数大的药物以静脉给药为宜。快速消除快速消除：T
21、 T1/21/2=14h,=14h,同超快消除同超快消除中等消除中等消除：T T1/21/2=48h824h,824h,可每日给药一次可每日给药一次三、药动学的基本原理三、药动学的基本原理钱鑫,临床合理用药,2010,3(8):101-102n表观分布容积（表观分布容积（VdVd）n指体内药物总量按血浆药物浓度推算时所需的指体内药物总量按血浆药物浓度推算时所需的体液总体积。体液总体积。nV Vd d=D/C=D/C（D D为体内总药量，为体内总药量，C C为药物在血浆与为药物在血浆与组织间达到平衡时的血浆药物浓度）组织间达到平衡时的血浆药物浓度）n推测药物在体内的分布程度和组织中的摄取程推测药
22、物在体内的分布程度和组织中的摄取程度。度。nV Vd d35L 35L 表示药物分布于血液中并与血浆蛋白结合表示药物分布于血液中并与血浆蛋白结合nV Vd d1020L 1020L 表示药物分布于血浆和细胞外液表示药物分布于血浆和细胞外液nV Vd d40L 40L 表示药物分布于血浆、细胞外液和细胞内液表示药物分布于血浆、细胞外液和细胞内液三、药动学的基本原理三、药动学的基本原理举例：举例：A A药药10mg iv10mg iv，血药浓度，血药浓度 1mg/L1mg/L，V Vd d=10L=10L 说明药物可能分布血浆和细胞外液；说明药物可能分布血浆和细胞外液；B B药药10mg iv10
23、mg iv，血药浓度，血药浓度10mg/L 10mg/L，V Vd d=1L=1L 说明药物可能只在血中（血浆蛋白结合高）；说明药物可能只在血中（血浆蛋白结合高）；C C药药10mg iv10mg iv，血药浓，血药浓 度度0.1mg/L0.1mg/L，V Vd d=100L=100L 说明药物浓集到某脏器（血浆蛋白结合低、与组说明药物浓集到某脏器（血浆蛋白结合低、与组织结合高）织结合高）n血药浓度血药浓度-时间曲线下面积（时间曲线下面积（AUCAUC）n指血药浓度数据（纵坐标）对时间（横坐标）指血药浓度数据（纵坐标）对时间（横坐标）作图，所得曲线下的面积。作图，所得曲线下的面积。n反映进入体
24、循环药物的相对量，是计算生物利反映进入体循环药物的相对量，是计算生物利用度的基础数值。用度的基础数值。三、药动学的基本原理三、药动学的基本原理l米索前列醇是一个合成的前列腺素米索前列醇是一个合成的前列腺素E1E1类似物。根据类似物。根据厂家的资料，下表与抗酸剂或高脂早餐同时服用时厂家的资料，下表与抗酸剂或高脂早餐同时服用时的数据：的数据：l说明这些因素是如何影响药物吸收速度和程度的？说明这些因素是如何影响药物吸收速度和程度的？条件条件C Cmaxmax(pg/ml)(pg/ml)AUCAUC024h024h(pgh/ml)(pgh/ml)T Tmaxmax(min)(min)空腹时空腹时811
25、81131731741741713513514148 8与抗酸剂同服与抗酸剂同服 689689315315349349108108*20201414服用高脂早餐服用高脂早餐 303303176176*37337311111164647979*n生物利用度（生物利用度（F F）n指药物活性成分从制剂释放吸收进入血液循环指药物活性成分从制剂释放吸收进入血液循环的程度和速度。吸收程度用的程度和速度。吸收程度用AUCAUC表示，而其吸表示，而其吸收速度是以用药后到达最高血药浓度的时间来收速度是以用药后到达最高血药浓度的时间来表示。表示。n绝对生物利用度：同一药物血管外用药和静脉绝对生物利用度：同一药物
26、血管外用药和静脉注射的注射的AUCAUC之比。之比。n相对生物利用度：试验药物与临床应用的标准相对生物利用度：试验药物与临床应用的标准品的品的AUCAUC相比。相比。三、药动学的基本原理三、药动学的基本原理l例：以例：以1212名志愿者进行新药的生物利用度研究。每个受试者名志愿者进行新药的生物利用度研究。每个受试者分别给予含有分别给予含有200mg200mg药物的单剂口服片，含有药物的单剂口服片，含有200mg200mg药物的药物的5m5ml l水溶液或含有水溶液或含有50mg50mg药物的单剂静脉推注。给药后，定期取血药物的单剂静脉推注。给药后，定期取血浆样品至给药后浆样品至给药后4848小
27、时，并分析药物浓度。计算小时，并分析药物浓度。计算1 1、药片对口、药片对口服液的服液的 相对利用度；相对利用度；2 2、药片中药物的绝对利用度。、药片中药物的绝对利用度。l1 1、相对生物利用度、相对生物利用度=89.5/86.1=1.04=89.5/86.1=1.04三、药动学的基本原理三、药动学的基本原理药品药品剂量（剂量（mgmg）AUC(gh/ml)AUC(gh/ml)口服片口服片20020089.589.5口服液口服液20020086.186.1静脉推注静脉推注505037.837.837.8/5037.8/5089.5/20089.5/200=0.59 1=0.59 1=2 2、
28、绝对生物利用度、绝对生物利用度u例：例：u双黄连中的双花、黄芩的主要有效成分绿原酸和黄双黄连中的双花、黄芩的主要有效成分绿原酸和黄芩苷均有紫外吸收（芩苷均有紫外吸收（324nm324nm和和276nm276nm），作为测定指），作为测定指标。标。u采用静脉滴注、栓剂、微型灌肠剂（给药剂量相同）采用静脉滴注、栓剂、微型灌肠剂（给药剂量相同）l 双黄连栓剂释放、吸收较慢，但吸收量较大，可作为白天滴双黄连栓剂释放、吸收较慢，但吸收量较大，可作为白天滴注用药的追加剂量使用，并可在白天用药后给予，以保证夜间注用药的追加剂量使用，并可在白天用药后给予，以保证夜间病人的血药浓度在一定水平上。病人的血药浓度在
29、一定水平上。l 微型灌肠剂吸收慢，吸收量小，主要由于药物浓度过大，剂微型灌肠剂吸收慢，吸收量小，主要由于药物浓度过大，剂型粘稠，使药物在肠内释放困难。型粘稠，使药物在肠内释放困难。n总体清除率，又称血浆清除率（总体清除率，又称血浆清除率（CLCL）n指体内诸消除器官在单位时间内消除药物的血指体内诸消除器官在单位时间内消除药物的血浆容积，即单位时间内有多少毫升血浆中所含浆容积，即单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除。药物被机体清除。nCL=VCL=Vd d*K Ke e三、药动学的基本原理三、药动学的基本原理例：红霉例：红霉 素素 能能 降低降低 茶碱茶碱 的的 清除率清除率 。如有人对
30、如有人对 八个八个不不 吸烟吸烟 的的 健康健康 成人志成人志 愿愿 者者 ,每天每天 口服红霉口服红霉 素碱素碱 的肠的肠 衣片衣片 四四 次次 ,每每 次次 25 0 m g,25 0 m g,在在 第七第七 天或天或 七七 天天 以后以后 静静脉脉 注入茶注入茶 碱碱 ,其结果其结果 表明表明 ,茶碱清茶碱清 除率的降除率的降 低与低与 红红 霉霉 素素 的的 稳态峰稳态峰 浓度成浓度成 正正 比比 。n稳态血药浓度（稳态血药浓度（CssCss）n随着给药次数增加，体内总药量的蓄积率逐渐减慢随着给药次数增加，体内总药量的蓄积率逐渐减慢，直至在剂量间隔内消除的药量等于给药剂量，从，直至在剂量间隔内消除的药量等于给药剂量，从而达到平衡，此时的血药浓度称为稳态血药浓度。而达到平衡，此时的血药浓度称为稳态血药浓度。n达到达到CssCss的时间与半衰期有关，与剂量、给药间隔的时间与半衰期有关，与剂量、给药间隔及给药途径无关。及给药途径无关。三、药动学的基本原理三、药动学的基本原理
