1、糖尿病合并心血管病变诊治研究进展（摘要）昆明市盘龙区人民医院刘 可InsulinPro20070122糖尿病和心血管疾病（糖尿病和心血管疾病（CVDCVD）心血管疾病事件是造成心血管疾病事件是造成2型糖尿病患型糖尿病患者死亡的主要原因者死亡的主要原因研究资料显示：糖尿病患者研究资料显示：糖尿病患者75%的的死亡归因于冠心病死亡归因于冠心病糖尿病患者心肌梗死的发生率相对糖尿病患者心肌梗死的发生率相对于非糖尿病患者要高出于非糖尿病患者要高出3-5倍倍在在2型糖尿病患者初诊时，约型糖尿病患者初诊时，约50%有有冠心病冠心病Haffner SM et al.N Engl J Med 1998;339:
2、229-234.芬兰人群追踪7年MI的发生率致死性或非致死性 MI（%）发生过MI18.83.545.020.2P0.001P0.001发生过发生过MI没有过没有过MI没有过没有过MI非糖尿病患者糖尿病患者(n=1373)(n=1059)糖尿病非糖尿病糖尿病及其它心血管危险因素增加死亡率十年冠心病死亡率（/1000人）Stamler J.Diabetes Care,1993,16:434-444.糖尿病非糖尿病110 120 130 140 150 160 4 5 6 7收缩压（mmHg）血脂（mmol/L）8060403010 58060403010 5n347978 随访12年Insuli
3、nPro20070122糖尿病心血管病变流行概况糖尿病心血管病变流行概况0510152025303540糖尿病糖尿病非糖尿病非糖尿病糖尿病糖尿病非糖尿病非糖尿病冠心病冠心病间歇跛行间歇跛行脑梗塞脑梗塞52095209例随访例随访2020年（年（Framingham studyFramingham study）男性男性女性女性主要心血管疾病平均每千人年发病人数主要心血管疾病平均每千人年发病人数InsulinPro20070122 糖尿病心血管病变流行概况糖尿病心血管病变流行概况 视网膜病变视网膜病变36%36%糖尿病肾病糖尿病肾病15%15%神经病变约神经病变约30%30%心血管病变心血管病变4
4、6%46%外周血管病外周血管病23%23%血脂紊乱血脂紊乱62%62%高血压高血压36%36%2 2型糖尿病初诊时合并型糖尿病初诊时合并 不稳定心绞痛不稳定心绞痛33%33%急性心肌梗死急性心肌梗死33%33%脑血管意外者脑血管意外者34%34%支架内再狭窄支架内再狭窄46%46%普查高血压病普查高血压病36%36%冠脉造影阳性冠脉造影阳性20%20%睡眠呼吸暂停睡眠呼吸暂停10%10%下列情况时合并下列情况时合并DM/IGTDM/IGT(国内会议资料荟萃国内会议资料荟萃)(Lancet.1998;43)InsulinPro20070122 糖尿病心血管病变流行概况糖尿病心血管病变流行概况糖尿
5、病冠心病患者的预期寿命为同龄人糖尿病冠心病患者的预期寿命为同龄人2/32/3糖尿病心梗后心衰发生率高于非糖尿病糖尿病心梗后心衰发生率高于非糖尿病2 2倍倍糖尿病患者糖尿病患者CABGCABG、PTCA5PTCA5年死亡率年死亡率19%19%、35%35%糖尿病心梗比无糖尿病心梗死亡率增加糖尿病心梗比无糖尿病心梗死亡率增加6 6倍倍糖尿病患者心血管病变预后差糖尿病患者心血管病变预后差（Haffner SM et al.Engl J Med.1998Haffner SM et al.Engl J Med.1998）糖尿病心血管病变流行概况糖尿病心血管病变流行概况v2005年由胡大一和潘长玉教授共同
6、组织的“中国心脏病调查”对我国7个大城市的52家三甲医院2005年6月1日2005年9月30日因冠心病住院的3513例患者的糖代谢情况调查结果表明：v 在住院的冠心病患者中糖尿病患病率52.9%，糖调节受损占24%，总的糖代谢异常患病率76.9%。糖尿病与心血管病变v由于糖尿病与心血管病变的密切关系，在冠心病的防治中糖代谢的情况越来越受到关注。1999美国心脏病学会明确提出：“糖尿病是心血管病”v2001年在美国胆固醇教育计划中糖尿病被列为冠心病的等危症。v2004年修订版仍支持糖尿病列入高危范围。v2007年指南中指出，冠心病是欧洲成年糖尿病患者最常见的死亡原因，并建议所有已知有心血管疾病而
7、无糖尿病的患者常规进行OGTT 试验。糖尿病促发心血管病变的危险因素v传统的危险因素v高龄v女性v遗传v高血糖v高血压v血脂紊乱v吸烟v肥胖v非传统危险因素v胰岛素抵抗v内皮细胞功能受损v纤溶系统异常v高级的糖基化终末产物v白蛋白尿EPIC/-rfolk 研究:心血管事件或死亡风险与HbA1C水平相关Khaw KT,et al.Ann Intern Med 2004;141:413420.HbA1c 水平与所有终点的呈直线趋向关系：水平与所有终点的呈直线趋向关系：P 0.0015.05.4%5.55.9%7.0%6.56.9%6.06.4%HbA1c 水平水平:年龄校正的相对风险度年龄校正的相
8、对风险度男性男性(n=4662)012345678冠心病事件冠心病事件 心血管病事件心血管病事件全因死亡率全因死亡率冠心病事件冠心病事件心血管病事件心血管病事件 全因死亡率全因死亡率女性女性(n=5570)血糖升高引起的病生理改变Ceriello A.Diabetes Metab Res Rev 2000Temelkova-Kurktschiev T et al.Diabetologia 1998Esposito K et al.Circulation 2002CRP:C反应蛋白反应蛋白,IL:白细胞介素白细胞介素 HDL:高密度脂蛋白高密度脂蛋白,NO:一氧化氮一氧化氮,TNF-:肿瘤坏死因
9、子肿瘤坏死因子-血管损害伴动脉粥样硬化斑块形成血管损害伴动脉粥样硬化斑块形成自由基产生自由基产生n内皮功能内皮功能 n n产生产生更有害的脂更有害的脂质质功能蛋白功能蛋白糖糖 化化nNO 释放释放n血管舒张血管舒张 n n胶原胶原n纤维细胞增生纤维细胞增生n生长因子生长因子 n n平滑肌细胞增殖平滑肌细胞增殖 粘附分子表达粘附分子表达n n胆固醇附着胆固醇附着内皮素释放内皮素释放n n内皮功能内皮功能 n n血管收缩血管收缩餐后血糖餐后血糖 炎性细胞因子炎性细胞因子n nCRP n nIL-6 n nIL-18 n nTNF-nHDL活性活性 InsulinPro20070122糖尿病动脉硬化
10、发生机理糖尿病动脉硬化发生机理血管并发症发生的共同通路血管并发症发生的共同通路6-磷酸葡萄磷酸葡萄糖糖6-磷酸果糖磷酸果糖3-磷酸甘油醛磷酸甘油醛1，3-二磷酸甘油醛二磷酸甘油醛NAD+NADH多元醇途径多元醇途径己糖胺途径己糖胺途径PKC途径途径AGE途径途径GAPDHO2-xXxxx磷酸甘油醛脱氢酶InsulinPro20070122高血糖高血糖多元醇途径多元醇途径葡萄糖自动氧化葡萄糖自动氧化AGE 形成形成氧化应激氧化应激抗氧化能力抗氧化能力高凝血状态高凝血状态:纤溶酶活性纤溶酶活性 血小板反应性血小板反应性 凝血性凝血性内皮功能异常内皮功能异常:NO 内皮素内皮素 前列环素前列环素 血
11、栓素血栓素 血细胞粘附血细胞粘附 脂质过氧化脂质过氧化 泡沫细胞形成泡沫细胞形成 TNF-血管并发症血管并发症动脉粥样硬化引起血管并发症的病理过程动脉粥样硬化引起血管并发症的病理过程高血糖造成心血管系统病变的机制v目前认为有如下几个方面 v 破坏患者的心肌缺血保护机制，即缺血预适应能力；v 诱导心肌细胞凋亡，增强缺血再灌注损伤，增大心肌梗死面积；v 损伤血管内皮细胞，降低一氧化氮水平，致异常血管反应及器官灌注。糖尿病合并冠心病的特点 病理上其特点是：v1、病程进展更为迅速，冠脉病变为多支且弥漫。v2、冠状动脉造影结果显示：多支病变及左主干病变发生率较高，且多合并远端分支病变和较重的粥样斑块负荷
12、，血管发育偏细，侧枝循环发育较差。v3、长期高血糖可致心肌细胞代谢异常，并进展成心肌病。当缺血发生时，心肌细胞易于损伤，其耐受缺血的能力明显下降，在同样缺血程度的情况下，心肌细胞更易发生坏死或凋亡。长期糖尿病可致心脏的舒张功能明显下降，患者更易于发生心肌缺血。糖尿病合并冠心病的特点 临床上其特点是：v1、发病年龄早、发病隐蔽，无痛性心肌缺血和心肌梗死的发生率高，可达24%-42%，易于漏诊和误诊；v2、急性心肌梗死发生多，病情重，预后差，且易再发，而且休克、心力衰竭、猝死等并发症也较多见，病死率也高，可达26%-58%。InsulinPro200701222 2型型糖尿病患者合并大血管病变的情
13、况糖尿病患者合并大血管病变的情况发生致死性脑卒中的危险增加23倍 3*发生致死性心脏病的危险增加24倍3*高血压2截肢的危险增加15倍4,57%18%35%4.5%患病率脑血管疾病1心电图异常2间歇性跛行1*与普通人群相比 糖尿病合并冠心病的诊断 在临床上一般根据病史和症状、体征及辅助检查诊断糖尿病心血管病变。v 有糖尿病史，曾出现心绞痛、心肌梗死或心力衰竭，隐匿性冠心病可无症状。v 心电图、心脏彩超、SPECT等有相应的心肌缺血或心肌梗死的表现。或 冠状动脉造影、血管内超声检查有管腔狭窄（50%）者。v 无症状心肌缺血要进一步检查，明确诊断，如心电图、心肌核素灌注显像、磁共振成像、多排螺旋C
14、T、冠脉造影等检查有心肌缺血的证据。糖尿病合并冠心病的防治 v 在糖尿病合并心血管病变的危险因素中，有些是不可逆转的如年龄、遗传因素；而有些危险因素是可以积极干预的，如戒烟、减轻体重、控制血糖、纠正血脂异常、降压等，纠正多种危险因素比单一治疗某一危险因素的效果更好。因此，致力于多因素的治疗研究方法，降低尽可能多的危险因素，是目前治疗糖尿病心血管病变的最优化方法。糖尿病合并冠心病的防治v糖尿病合并冠心病的治疗策略主要分两大类：v 一类是基础治疗，包括生活方式干预，血糖控制，降压，调脂，抗血栓，抗心肌缺血等；v 另一类是血运重建治疗，包括经皮冠状动脉介入治疗（PCI），冠状动脉旁路移植术（CABG
15、）InsulinPro20070122糖尿病心血管病变的防治糖尿病心血管病变的防治A-AspirinA-Aspirin：抗血小板、抗凝、溶栓、扩血管药物治疗：抗血小板、抗凝、溶栓、扩血管药物治疗B-Blood pressureB-Blood pressure：抗高血压治疗：抗高血压治疗C-CholesterinC-Cholesterin：调脂治疗：调脂治疗 D-DiabetesD-Diabetes：控制：控制HbA1CHbA1C、空腹及、空腹及 餐后血糖餐后血糖E-EducationE-Education：生活方式干预：饮食、运动、心理、戒烟：生活方式干预：饮食、运动、心理、戒烟 综综合合治治
16、疗疗基础综合治疗基础综合治疗InsulinPro20070122糖尿病心血管病变的防治糖尿病心血管病变的防治生活方式干预生活方式干预 纠正不良生活习惯纠正不良生活习惯 保持合理体重范围保持合理体重范围 戒烟限酒低盐常素戒烟限酒低盐常素 豁达开朗积极向上豁达开朗积极向上 严密观察随遇而安严密观察随遇而安 一级预防：多因素干预、强化治疗 降低T2DM患者的CVD患病风险 已有大量研究证明血糖与CVD风险之间的相关性。v 亚太队列研究协作组的统计显示，卒中和缺血性心脏病的发病风险随空腹血糖的升高而上升；v DECODE研究对非糖尿病患者校正年龄、性别和地区后，发现CVD死亡相对危险随空腹血糖及餐后血
17、糖水平而升高。一级预防：多因素干预、强化治疗 降低T2DM患者的CVD患病风险v 对于确诊的DM患者，Stamler分析发现：在任一收缩压和血清胆固醇水平，DM患者的10年CHD死亡率均大幅度高于非DM患者。v 因此EASD指南明确建议，对DM和CAD患者应进行双向筛查，以发现临床隐匿性病例，达到早诊断、早干预。二级预防：重视CAD患者的血糖 监控v 欧洲一系列临床调查数据发现著名的2/3规律，高达2/3的CAD患者合并高血糖；如果单检测空腹血糖，会漏诊2/3的高血糖人群。v GAMI研究同样印证了这一点，AMI患者分别在出院、出院3个月号12个月时接受OGTT，结果表明，高血糖人群的比例一直
18、维持在2/3的规律(分别在67%、66%和65%)。而糖代谢状态直接影响CVD患者的远期生存。因此临床医生应该重视CAD的血糖监测和控制，对改善患者的预后意义重大。HbA1C降低可给患者带来全面获益Stratton IM,et al.BMJ 2000;321:405412.1%HbA1CUKPDS 35研究研究(n=4858)每一次的“代谢扰动”都可造成内皮损害Diabetes Metab Res Rev 2000;16:125132.改善每一次的改善每一次的“代谢扰动代谢扰动”非常重要非常重要内皮内皮氧化应激氧化应激F VaLDL氧化氧化抗氧化物质的消抗氧化物质的消耗耗高甘油三酯血症高甘油三
19、酯血症动脉粥样硬化动脉粥样硬化内皮功能异常内皮功能异常高血糖高血糖早餐早餐午餐午餐晚餐晚餐严格的血糖控制对于糖尿病大血管病变及相关死亡是否有益？v 众所周知糖尿病微血管并发症与血糖升高水平相关，而强化血糖控制可大大降低微血管并发症风险。DCCT、VADT、ADVANCE等研究均进一步证实了上述结论。v 但是强化降糖对是否减少T2DM大血管并发症长期以来难有定论，近期发布的临床试验结果使人们看到了曙光。早期强化降糖，长期心血管获益vDCCT/EDIC和UKPDS研究均显示：强化血糖控制后10年，与常规治疗组相比两组间HbA1c差异已消失殆尽，但是前者非致死性心肌梗死、卒中或心血管病变死亡风险以及
20、任何糖尿病相关的终点、非致死性心肌梗死、全因死亡率及微血管事件风险仍然显著下降。早期强化降糖，长期心血管获益vSteno2后续研究结果显示：随访13.3年后强化治疗组全因死亡风险与心血管病变死亡率分别下降46%和57%，心血管病变事件发生风险下降59%。v这些结果强烈提示：早期的强化血糖控制能够给糖尿病患者带来大血管益处。v同期发布的ACCORD、VADT、ADVANCE等研究结果截然不同：v强化降糖组与常规治疗组相比未发现显著的心血管获益。ACOORD研究中强化治疗组甚至因死亡率高于标准治疗组而被迫于3.5年后终止，但是深入分析发现强化治疗组的死亡危险增高与入选患者基线特征相关，死亡风险升高
21、发生于HbA1c7%、第一年内HbA1c较基线水平没有降低的患者；而无CVD病史或HbA1c8%的患者仍然从强化治疗受益。v VADT入选的人群同样多为晚期心血管高危的老年糖尿病患者，与UKPDS研究和DCCT/EDIC相比ACCORD、VADT研究中的患者人群显然已经错失了糖尿病干预的最佳时间。ACCORD带给我们的启示 1、不能对所有的患者使用同样的治疗策略或同样的治疗目标。我们应该对不同的患者使用不同的治疗方法、药物和治疗目标。2、对于病程长、病情重的患者不宜进行过严的血糖控制，因为这样做很难逆转已经存在的并发症，危重患者强化治疗的风险非常高。InsulinPro20070122糖尿病心
22、血管病变的防治糖尿病心血管病变的防治降糖治疗要点降糖治疗要点 纠正各时段血糖异常与持续达标（纠正各时段血糖异常与持续达标（FBG+PBGFBG+PBG、HbA1cHbA1c）降糖治疗利于纠正胰岛素抵抗（降糖治疗利于纠正胰岛素抵抗（stagestage、weightweight）降糖治疗利于纠正多重危险因素（降糖治疗利于纠正多重危险因素（DBIDBI、TZDTZD）短期胰岛素治疗对高血糖毒症时胰岛功能抑制的解除短期胰岛素治疗对高血糖毒症时胰岛功能抑制的解除 注意低血糖与心血管事件症状的鉴别与合并存在注意低血糖与心血管事件症状的鉴别与合并存在InsulinPro20070122糖尿病心血管病变的防
23、治糖尿病心血管病变的防治调脂治疗要点调脂治疗要点 关注全血脂谱变化（关注全血脂谱变化（TGTG、TCTC、LDL-CLDL-C、HDL-CHDL-C）强调优先达标次序（强调优先达标次序（LDL-CLDL-C、HDL-CHDL-C、TGTG）血脂变化一般规律（血脂变化一般规律（TGTG与体重摄食血糖更密切）与体重摄食血糖更密切）兼顾全面选择药物（优先达标低密度尽量减少联合）兼顾全面选择药物（优先达标低密度尽量减少联合）高危人群进行调脂干预治疗高危人群进行调脂干预治疗糖尿病患者血脂异常不容忽视vUKPDS研究结果显示，糖尿病患者发生致死性心肌梗死的危险因素中，第一、第二分别是低密度脂蛋白胆固醇水平
24、增高和高密度脂蛋白胆固醇水平降低，其次为舒张压升高和吸烟。v大庆的调查资料显示，甘油三酯220mg/dl人群糖尿病发病率是甘油三酯62mg/dl人群的2.3倍。因此干预糖尿病患者的血脂异常在冠心病的防治中具有重要意义。调脂治疗减少糖尿病患者心血管事件风险v发表在英国医学杂志上的一项荟萃分析结果显示降脂（大部分应用他汀）可显著降低糖尿病及非糖尿病患者的心血管风险。而无论是一级预防还是二级预防，糖尿病患者获益更多。v4S研究糖尿病亚组结果显示，糖尿病患者服用他汀后冠心病风险降低55%，总死亡率降低43%。调脂治疗减少糖尿病患者心血管事件风险vHPS研究显示，辛伐他汀治疗使糖尿病患者的心血管事件危险
25、下降27%，提示对糖尿病患者积极干预血脂异常（首要目标是降低LDL-C）可延缓或预防CVD发生。vCARDS研究入选2838例伴多种心血管危险因素的2型糖尿病患者，结果显示，阿托伐他汀10mg使主要终点事件减少37%，所有心血管事件减少32%，全因死亡减少27%，卒中减少48%，说明他汀治疗利于糖尿病患者CVD的一级预防。糖尿病患者调脂药物选择v目前认为，糖尿病患者的冠心病防治仍首选他汀类药物，这类药物降低终点事件、改善大血管事件预后的作用远比贝特类药物显著。v是否应用他汀类药物不仅应遵循LDL-C阈值，更重要的是 对心血管危险因素进行全面评估。2型糖尿病患者的调脂策略-全面调脂2008年美国
26、糖尿病学会和美国心脏病学会推荐：v糖尿病伴已确诊的CVD及虽无临床CVD但伴1个或多个危险因素的患者为CVD极高危患者，LDL-C目标值应70mg/dl；v无糖尿病或临床CVD,但伴有2个或更多危险因素，有糖尿病但无其他危险因素为CVD高危人群，LDL-C目标值应为100mg/dl.2型糖尿病患者的调脂策略-全面调脂v 对轻、中度混合型血脂异常（TC 和TG同时升高），可先选用血脂康进行单药治疗。血脂康含有天然他汀及多种成分，降低TG作用强于常规剂量他汀类药物，而且可以提高糖尿病患者胰岛素敏感性，可以给糖尿病患者带来更多益处。在我国完成的CCSPS研究证实，常规剂量血脂康全面调脂可有效减少中国
27、糖尿病患者大血管并发症的发生，获益显著。InsulinPro20070122糖尿病心血管病变的防治糖尿病心血管病变的防治降压治疗要点降压治疗要点 强调强调2424小时平稳控制血压小时平稳控制血压 首选首选ACEIACEI类类/ARB/ARB类降压药类降压药 提倡小剂量联合降压治疗提倡小剂量联合降压治疗 预防与改善体位性低血压预防与改善体位性低血压 积极治疗单纯的收缩压增高积极治疗单纯的收缩压增高近期关于糖尿病合并高血压患者降压治疗的医学研究 UKPDS：T2DM合并高血压患者1148例分两组：严格控制血压组口服卡托普利(N=400)、阿替洛尔（N=358)。一般控制血压组口服其他降压药。随访8
28、.4年的结果：严格控制血压组比一般控制血压组血压仅降低10/5mmHg,就使所有糖尿病相关终点事件下降24%，糖尿病相关死亡下降32%，所有大血管病变下降34%，脑卒中下降44%。结论：降血压比降血糖的治疗成本低、效益高。近期关于糖尿病合并高血压患者降压治疗的医学研究 HOT研究：比较雷米普利10mg/d（n=1808)和安慰剂组（n=1769)平均治疗5年，在降压幅度相似情况下：舒张压80mmHg组与90mmHg组比较，心肌梗死危险下降28%，其中糖尿病亚组下降50%，所有心血管原因死亡率在糖尿病亚组下降50%。高血压诊治之新理念v 心血管高危患者接受强化降压治疗的相对获益可观，但绝对获益有
29、限。合并心血管危险因素或靶器官损害，但尚未出现心脑血管疾病的早期高血压患者应该是降压治疗的最大获益人群，故“早期干预胜于晚期治疗”已成为当前主流治疗理念。高血压诊治之新理念v “早期强化干预”提倡起始联合治疗并尽早降压达标，推荐积极筛查并选用合适的药物对亚临床把器官损害（如微量白蛋白尿和左室肥厚等）进行早期干预，从而延缓甚至逆转心血管结构与功能改变，并有效减少终点事件。美国高血压学会联合应用降压药意见书联合治疗分为三个不同的层次：v优选方案：ARB/利尿剂、ACEI/利尿剂、ARB/CCB、ACEI/CCBv二线选择方案：B受体阻滞剂/利尿剂、CCB/B受体阻滞剂、CCB/利尿剂、肾素抑制剂/
30、利尿剂、肾素抑制剂/ARB、噻嗪类利尿剂/保钾利尿剂v不推荐常规应用的联合方案：ACEI/ARB、ACEI/B受体阻滞剂、ARB/B受体阻滞剂InsulinPro20070122糖尿病合并高血压患者降压达标推荐治疗方案糖尿病合并高血压患者降压达标推荐治疗方案American Journal of Kidney Disease 2000;36(3):646-61American Journal of Kidney Disease 2000;36(3):646-61血压超过目标血压超过目标15/10mmHg15/10mmHgScrScr1.8mg/dl1.8mg/dl血压超过目标血压超过目标15/
31、10mmHg15/10mmHgScrScr1.8mg/dl1.8mg/dlACEI/ACEI/噻嗪类利剂噻嗪类利剂ACEIACEI袢利尿剂袢利尿剂仍未达标仍未达标（130/80mmHg130/80mmHg）+长效长效CCBCCB（中小剂量）（中小剂量）仍未达标仍未达标（130/80mmHg130/80mmHg）基础脉率基础脉率8484次分次分基础脉率基础脉率8484次分次分+其它其它CCBCCB类药物类药物仍未达标仍未达标（130/80mmHg130/80mmHg）+加用长效加用长效 b blockerlocker或转至高血压专科医师或转至高血压专科医师+小剂量小剂量阻滞剂阻滞剂+b b受体阻滞剂受体阻滞剂或或
