1、制药用水及蒸汽指南制药用水及蒸汽指南 良好的工程管理规范良好的工程管理规范中国医药设备工程协会 2009.02.北京2引言适用范围水的质量标准 不同级别的水在药品生产中的应用 制水系统的设计 储罐及环路的设计 制药用水材料及安装工艺要求 水系统的试运行与验证 水系统的日常监控 水系统日常运行及维护保养 实验室用水 取样制药用蒸汽 目目 录录3引言适用范围水的质量标准 不同级别的水在药品生产中的应用 制水系统的设计 储罐及环路的设计 制药用水材料及安装工艺要求 水系统的试运行与验证 水系统的日常监控 水系统日常运行及维护保养 实验室用水 取样制药用蒸汽 目目 录录4引言：新理念，新模式引言：新理
2、念，新模式“以风险为基础的”概念与原则Q8Q9Q105什么是什么是I CH?International Conference on Harmonization of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use以人用药品注册为目的的有关技术需求的国际协调机构6ICH 成员成员 注册机构 EMEA 欧盟 MHLW 日本 FDA 美国 贸易协会 EFPIA 欧洲 JPMA 日本 PhRMA 美国7ICH 技术议题技术议题-质量(化学及制剂QA)如：Q1,稳定性考察-安全性(体外及临床前体内试
3、验)S1,致癌性试验-效价(人体临床研究)E6,GCP-跨学科研究(交叉学科)M1,医学术语 8ICH 质量专题检索质量专题检索 Q1-Stability稳定性Q1A(R)Stability of new Drugs&ProductsQ1B Photostability testingQ1C Stability testing for New Dosage FormsQ1D Bracketing&matrixing designs for stab testing Q1E Evaluation of stability dataQ1F Stab data pack for registrati
4、onQ2-Analytical Validation分析验证Q2A Validation of analytical proceduresQ2A MethodologyQ3-Impurities杂质Q3A(R)Impurities in New Drug SubstancesQ3B(R)Impurities in New Drug ProductsQ3C Impurities:Residual solventsQ4-Pharmacopeias药典Q4 Pharmacopeial harmonizationQ4B(Project)Pharmacopeial InterchangeabilityQ
5、5-Biotechnological Quality生物技术质量Q5A Viral safety evaluationQ5B Genetic stabilityQ5C Stability of productsQ5D Cell substrateQ5E Changes in manuf.processQ6-Specifications质量标准Q6A Chemical substances Decision treesQ6B Biotechnological substancesQ7-GMPQ7A GMP for Active Pharmaceutical IngredientsQ8-Devel
6、opment研发Q8 DevelopmentQ9-Quality Risk风险评估Q9 Quality Risk ManagementQ10-Quality Systems质量体系Q10(2007)Quality systems9近年来新增的指南性文件（近年来新增的指南性文件（Q8-Q9-Q10）药物开发(Q8)之前:数据转移/产出不是固定的现在:知识转移/以科学为基础的/产出是一致的质量风险管理(Q9)之前:经验之谈且没有严格的定义现在:提供一定的思维模式，综合思考药物质量体系(Q10)之前:GMP 检查表现在:质量体系贯穿产品的整个生命周期10Q8、Q9和和Q10相互结合相互结合 Q10
7、药品质量体系 Q8 药品研发低低高高 持续提高Q9 质量风险管理的应用 来自制造过程的风险来自制造过程的风险产品工艺风险产品工艺风险11引言适用范围水的质量标准 不同级别的水在药品生产中的应用 制水系统的设计 储罐及环路的设计 制药用水材料及安装工艺要求 水系统的试运行与验证 水系统的日常监控 水系统日常运行及维护保养 实验室用水 取样制药用蒸汽 目目 录录12饮用水饮用水饮用水的质量，在WHO的饮用水指南、ISO标准，各国和地区标准中都有规定。在我国，饮用水应该符合中华人民共和国国家标准生活饮用水卫生标准（GB5749-2006）的相关规定。表：生活饮用水水质常规指标及限值生活饮用水水质常规
8、指标及限值 表：生活饮用水中消毒剂常规指标及要求生活饮用水中消毒剂常规指标及要求 表：生活饮用水水质非常规指标及限值生活饮用水水质非常规指标及限值 13纯化水纯化水纯化水通常由饮用水通过离子交换、反渗透、蒸馏及其它合适的方法制备。我国药典与欧美在制备方法的表述上有些区别，但基本原则是相同的，即在符合所在国药典质量标准化学和微生物限度的同时，应保护纯化水的储存及使用过程中免受污染并防止微生物繁殖。14纯化水纯化水电导率（符合规定）步骤1：选择通常测量纯化水电导率的方法,不需要温度补偿；步骤2：当步骤1检测所得值超过标准时，采用温度补偿，测量温度和电导率；步骤3：当步骤2检测所得值超过标准时，测定
9、pH值，并对照查对应的电导率值。总有机碳（）15注射用水注射用水注射用水（WFI）至少由饮用水制备，它是药典收载的最高质量等级的水。不同的药典在WFI的质量标准中规定了它的纯化技术。例如，欧洲药典规定，只能将蒸馏作为WFI的最终纯化步骤。中国药典（2005版）对此也作了规定：“本品为纯化水经蒸馏所得的水”。美国药典既没有规定制备WFI的原水必须是纯化水，也没有规定制备工艺必须是蒸馏，而是“可采用与蒸馏法去除化学及微生物污染能力相同或更优的纯化工艺”，且可“以饮用水为原水”，提法比较灵活。16其它级别的水其它级别的水WHO药品质量保证指南第二版，第二更新版中（2006），提到药品生产可能采用的5
10、种水：饮用水Drinking-water；纯化水Purified water；高纯水Highly purified water；注射用水Water for injections；其它级别的水Other grades of water。在高纯水中提到，高纯水的化学质量指标（包括细菌内毒素）同注射用水，但水处理的方法不如蒸馏可靠。除国家法规规定的用水要求以外，当某一生产工艺要求使用一种特殊的其它级别的水时，例如，某中药成分的提取须采用去离子水，其质量指标介于饮用水与纯化水之间。则应详细说明理由并有相应文件和记录，证明所定内控标准能够满足特殊工艺步骤的特殊要求。在原料药生产中，也可能存在类似的情况。
11、总之，水的质量必须符合特定产品的工艺要求。17引言适用范围水的质量标准 不同级别的水在药品生产中的应用 制水系统的设计 储罐及环路的设计 制药用水材料及安装工艺要求 水系统的试运行与验证 水系统的日常监控 水系统日常运行及维护保养 实验室用水 取样 目目 录录18USP31在通则在通则1231为各类水质及其在制药企业的应用提供了参考建议为各类水质及其在制药企业的应用提供了参考建议 19水（级别）微生物处理方式（必要时）取样点分配系统使用建议饮用水氯化或臭氧处理原水进入点或使用的关键点。单一管道原料药1.所有步骤的工艺：如果原料药或者使用该原料药的药品不需要无菌或无热原。2.原料药最终分离和纯化
12、前的工艺步骤：如原料药或者使用该原料药的药品需要无菌或无热原。制剂如药品容器的粗洗特定工艺用水（如，一级反渗透水）氯化，臭氧或其他可行的方式原水进入点，最差环境取样点和关键工艺使用点。如果是氯化或臭氧化使用单一管道，其他环路系统纯化水前道为纯化处理。后道采用热储存循环，或室温储存循环及臭氧消毒等方式参照第十二章中的取样方法循环回路原料药最后的分离和纯化，如果原料药符合-无菌，肠胃道给药制剂-非无菌，但是要用在无菌的注射产品中-非无菌，但是用在无菌的注射药品中*制剂-非无菌配方或非无菌配方的最后冲洗-与无菌药品接触的表面的最初冲洗-注射用水的源水注射用水蒸馏处理，并且热存储和分配参照第十二章中的
13、取样方法循环回路原料药无菌无热原的原料药的最后分离和纯化制剂无菌配方，与无菌药品接触的表面的最后冲洗各类水质及其在制药企业的推荐应用各类水质及其在制药企业的推荐应用 20引言适用范围水的质量标准 不同级别的水在药品生产中的应用 制水系统的设计 储罐及环路的设计 制药用水材料及安装工艺要求 水系统的试运行与验证 水系统的日常监控 水系统日常运行及维护保养 实验室用水 取样 制药用蒸汽目目 录录21水处理方式与去污染的有效性水处理方式与去污染的有效性 预过滤去离子吸附反渗透超滤除菌过滤蒸馏可溶性无机物单价离子多价离子可溶性有机物分子量300分子量50,000分子量80,000胶质0.1 微米0.1
14、微米颗粒微生物达到无菌减少数量热原气体22应用在第四章列出应用在第四章列出非药典的非药典的特定工艺用水特定工艺用水（有不同的质量要求）（有不同的质量要求）蒸馏蒸馏注射用水注射用水纯化水纯化水对当地水质情况调查，选择对当地水质情况调查，选择合适的纯化工艺）合适的纯化工艺）前处理前处理例如过滤，氯化处理例如过滤，氯化处理生活饮用水生活饮用水药典要求用水药典要求用水处理处理如脱氯，软化，反渗透，超滤，去离子，电法去离如脱氯，软化，反渗透，超滤，去离子，电法去离子（子（EDI）,中空纤维超滤（中空纤维超滤（UF）高纯水高纯水（欧洲药典、（欧洲药典、WHO）23总的设计：纯化水及注射用水的设计应总的设计
15、：纯化水及注射用水的设计应考虑以下各方面的因素（）：考虑以下各方面的因素（）：采用卫生级的分配管道、储罐和热交换器；管线应指定详细的方向和坡度，从最高点到指定的排放点，斜度应是连续的，以方便排水；分配管路及储罐的倾斜度：短管道可取1厘米米；长管道则可取0.5-1厘米米；内表面光滑便于清洁、消毒；分配系统的持续循环；在线持续监控设备，以求及时发现系统的偏差；连续或间歇性消毒的流程；避免盲管/死角；有适当的防污染措施，如空气阻断、卫生级阀门、单向阀，防止水系统出现虹吸倒流导致系统污染；在每一个水处理段后及使用点，设置取样点；24总的设计：纯化水及注射用水的设计应总的设计：纯化水及注射用水的设计应考
16、虑以下各方面的因素（）：考虑以下各方面的因素（）：阀门、泵及其连接和固定等应符合卫生要求；不得使用螺纹式连接；焊点经清洁、抛光、钝化处理；安装的垫片与管道孔径吻合，适于工作温度；所有与制药用水接触的材质在工作温度范围内不应有浸出物，并且耐受工作温度及压力；如管道系统通常采用316L或316Ti；一个全新的分配系统须采用连续循环系统；带疏水性呼吸滤器的热系统储罐，过滤器的设置应能防止冷凝水的产生（如：采用夹套蒸汽加热的滤壳或电加热的滤壳）；使用充氮保护的储罐，应经疏水除菌滤器过滤，并控制压力；从水分配系统到工艺罐的管道应配有排空支路，或能用过滤的氮气或压缩空气吹干；阀门不使用时，应能完全排空；在
17、储罐底部应有排水口便于排空及清洁；25总的设计：纯化水及注射用水的设计应考总的设计：纯化水及注射用水的设计应考虑以下各方面的因素（）：虑以下各方面的因素（）：在分配系统中保持正压；循环泵应能变频运行，以满足用水需要；在水系统正常运行时，水循环应保持湍流状态，并在高峰用水期间，仍有足够的流速回流到储罐；使用静止或旋转喷淋球时，应保持足够的流速，以维持其正常工作；如果有插入式的管或者仪表从上封头插入，可能需要多喷淋球设计，以避免被长管挡住，出现喷淋不到的盲区；应在水系统中安装控制系统来保证合格的水质进入下一道处理工序；系统每一次重新启动，重新制备的水须按规程要求排放一段时间；在线紫外灯可以在纯化水
18、的制备和循环系统中，用来降低微生物水平；对于不能自身消毒的水系统，应采用蒸汽、过热水、80以上的水、臭氧、化学再生剂或化学钝化等方法，经验证确认后对系统定期消毒，在水系统正式使用前，应检测并控制化学消毒剂残留量在可接受的范围以内。26总的设计：盲管和死角总的设计：盲管和死角在制药用水（除饮用水以外）的设计中，常常会碰到如何认定盲管和死角的问题，确切点说是一个水的滞流区的标准问题。由主管的靠近支管的内壁起算到支管的端头为L，支管的内径为D。L/D应控制在什么水平上，这在企业及学术界尚有不同的见解。正式的国内外GMP检查中，一般掌握的标准是L/D6。FDA高纯水检查指南1993中提到的标准是L/D
19、6，WHO GMP培训材料中提到：“应无过长的滞留点。因为，水的滞留有利于生物膜的形成，并造成微生物的污染。目前尚无关于滞留点的官方要求。判断是否是滞留点并不容易，因为它的形成涉及到管径和流速这两方面的因素。一般企业认为L/D 2。”本指南认为，应将注意力放在系统长期监控最终的结果上，如果L/D控制在6以内，而系统微生物及细菌内毒素均能有效受控，就应予认可，不必将现行管路按L/D 2的标准全部更新。但在新设计的水系统中，尽可能按新的目标去努力，采用更为严格的限度标准。水冲刷盲管水冲刷盲管盲管部分盲管部分6D清洁阀清洁阀门门DL27纯化水纯化水常见的纯化系统可以由以下部分组成：多介质过滤、软化器
20、、去氯装置、保安滤器、反渗透和电法去离子装置（EDI）通常在系统的后道用紫外和臭氧来控制微生物污染水平。水的预处理可以有多种不同的步骤，设计应以原水的分析数据为依据。在预处理的每一步之后，应设置取样阀，以考察和监控系统每一步的处理能力。282930沙滤、碳滤、离子交换去离子机、微滤、UV灯31水系统常见的功能段的简要说明水系统常见的功能段的简要说明 过滤 碳滤 软化 反渗透 电法去离子（EDI）紫外灭菌 离子交换系统 双床去离子（审核现有双床去离子系统的关键点）混合床 离子交换系统常见的问题 32呼 吸过滤器 呼 吸 过滤器 呼 吸 过滤器 总有机碳原 水 反 渗 透 水去离子UVPW储罐UV
21、 往使用点方向 回 水 TOC2m 氯化 罐 砂滤中间储罐 中间 储罐 反渗透 絮凝剂加 氯热交换器R1R2R3 软化器活性炭纯纯 化化 水水 系系 统统 A 流流 程程 图图33 一级反渗透 O3 呼 吸过滤器UVPW储罐UV 使 用 回 路 回 水 原 水 UV O3加氯 5m 絮凝剂 软化器 活性炭 5m 1m二级反渗透 O3 O3R1R2 石英沙无烟煤纯纯 化化 水水 系系 统统B 流流 程程 图图34纯蒸汽发生器和蒸馏水机纯蒸汽发生器和蒸馏水机 与注射用水系统直接相关的重要设备包括纯蒸汽发生器和蒸馏水机，后者按工作原理，又可分为多效蒸馏水机和热压式蒸馏水机。多效蒸馏水机又有重力分离式
22、蒸馏水机和螺旋分离式蒸馏水机之分。蒸馏水机有三种分离形式：螺旋分离（cyclone）、重力分离（Gravitational Separation），还有一种应用较少的复合分离方式，来实现汽（纯蒸汽）-水分离。纯蒸汽经冷凝得到注射用水。一般蒸馏水机通常可使细菌内毒素下降3个对数单位以上。如有更高的内毒素控制要求，应在URS（用户技术要求）中明确提出。35工业蒸汽冷凝水纯蒸汽进水泵分离柱液位控制汽水重力分离蒸发器压力控制安全阀疏水器排污纯蒸汽发生器工作原理图纯蒸汽发生器工作原理图 36工业蒸汽进口排污口料水入口纯蒸汽出口冷凝水出 口取样器蒸发柱分离柱冷凝器分离柱蒸馏柱控制柜带取样器的蒸汽发生器带取
23、样器的蒸汽发生器 带冷凝器的蒸汽发生器带冷凝器的蒸汽发生器 37注射用水注射用水热压式蒸馏水机低投资更多的维护（压缩机）冷水生产多效蒸馏水机高投资低消耗低噪音和维护效级越多，成本越高，但消耗也越低效级越多，成本越高，但消耗也越低38重力分离式多效蒸馏水系统示意图重力分离式多效蒸馏水系统示意图 39螺旋分离式蒸馏水机汽螺旋分离式蒸馏水机汽-水分离示意图水分离示意图 纯蒸汽纯蒸汽螺旋板螺旋板 被分离水微粒热原等螺旋板=导流板=汽水分离板40进水 E101换热器 E103换热器不冷凝性气体出口呼吸过滤 器蒸馏柱容积压缩 机电阻工业蒸汽工业蒸汽冷 凝 水P101E102 浓水换热器WFI出水P100W
24、FI泵浓水排放主冷凝器静压柱D100S100ST100液位器C100热压式蒸馏水机示意图热压式蒸馏水机示意图 41注射用水注射用水能否降低内毒素是对能否降低内毒素是对蒸馏水机蒸馏水机和纯蒸汽发生器的挑战和纯蒸汽发生器的挑战更多情况下，没有很好地处理原水，以至于内毒素降不下来。许多蒸馏器厂商只能承诺能将内毒素含量降2.5-3log值。因此，就不奇怪有时原水值会升至250EU/ml时，WFI的内毒素值就不合格。例如，最近三个蒸馏厂家，包括两级多效蒸馏，阶段性发生内毒素值大于0.25EU/ml。蒸馏的前处理包括只是去离子，没的UF，RO 或蒸馏。除非工厂有很令人满意的预处理系统，就很难保证系统经过验
25、证的考虑到进水里的内毒素水平，这点已成为FDA关注的问题，因为蒸馏装置完全阻止液滴夹带进入蒸馏水。所以问题的答案是“FDA在一定程度上同时关心进水和下游进入蒸发器水的内毒素水平“42引言适用范围水的质量标准 不同级别的水在药品生产中的应用 制水系统的设计 储罐及环路的设计 制药用水材料及安装工艺要求 水系统的试运行与验证 水系统的日常监控 水系统日常运行及维护保养 实验室用水 取样 制药用蒸汽目目 录录43仪器仪器取水点取水点444546滤器应可截留细菌，除菌级的，疏水性的以及可以在线进行离线完整性测试的4748典型的纯化水储存及分配环路模式典型的纯化水储存及分配环路模式 原水储罐UV杀菌器纯
26、化水RO 1RO 1RO 2RO 2使用循环回路二级RO一级RORO泵RO泵原水泵中间水泵纯水泵原水絮凝剂装置加NaOH装置反洗泵5软化器1软化器23活性炭过滤器多介质过滤器原水贮罐5M3中间水箱保安滤器保安滤器巴氏消毒巴氏消毒换热器2 储罐49纯化水储存及分配系统设计需关注纯化水储存及分配系统设计需关注的共性问题：的共性问题：任何情况下，建议不使用塑料材质的储罐；储罐顶部应设有0.22m疏水性呼吸滤器。呼吸器应具备足够的空气流通量，防止用水高峰时，污染空气通过个别使用点进入储罐，或因负压导致储罐吸瘪或产生变形。纯化水储存及分配系统的设计取决于系统的服务对象产品和工艺，此外，还应考虑产水能力、
27、主要使用点的温度要求等，通常可选择热系统和室温系统。50在使用臭氧的地方，应考虑的几方面因素 储罐用臭氧日常消毒的，臭氧浓度须控制在20 ppb；整个系统消毒时，应采用的浓度在100 ppb；目前用于检测臭氧水平的仪器只能精确到10 ppb，应监测这二个不同要求的臭氧水平，并将其与微生物污染的监测结果相关联（建立二者的相关性）；呼吸过滤器的材质、系统中使用的垫片和在线监控装置、消毒阀门应能耐受臭氧的作用；应考虑安全和工艺等因素，规定纯化水系统各使用点可以接受的臭氧残留水平。在水系统投入生产运行前，应对臭氧残留进行检测；TOC装置应能经受臭氧的作用；应在臭氧生成和可能释放的地方，安置监控臭氧水平
28、的设备，特定情况下，在设计臭氧系统时，应咨询当地安全健康机构。对使用臭氧的水系统而言，应控制生产用水中臭氧的残留，否则可能氧化产品。加热，或在室温下用紫外灯可破坏臭氧。紫外灯的功效应足够大，以确保达到允许的臭氧残留限度。紫外的波长为254nm，一般来说，一年内紫外灯的功效可能衰减40%，甚至更多，因此，应有实际使用时间的记录装置，也可采用带紫外强度%显示的紫外灯，应注意检查紫外灯的发光强度并在必要时更换。51典型的注射用水储存及分配环路模式典型的注射用水储存及分配环路模式（）（）注射用水储罐S1蒸汽加热P4P5P6P2P1P30.22使用循环回路TTDE温度探头电导探头呼吸滤器纯蒸汽循环泵检修
29、孔S2PG压力PG压力纯化 水CT冷凝器CT电导电导多效蒸馏水机示意图5个热交换器：略工业蒸汽回路上回路上热交换热交换器保持器保持回水的回水的温度及温度及清洁状清洁状态态.带有冷却装置的次级环路能在用户点提供冷水典型的注射用水储存及分配环路模式（）典型的注射用水储存及分配环路模式（）53储罐呼吸滤器DIP PIPE TRI-CLAMP管口设计57过程检测与控制过程检测与控制 应对以下参数进行连续记录并配有报警装置：进入储罐的电导率；储罐液位；储罐及分配系统的温度，如：热交换器、储罐、循环的回水点等；储罐及分配系统的压力，如储罐、环路、热交换器；建议在储罐附近的回路上安装在线TOC检测仪；如果使
30、用紫外灯，应使用光度计和或运行时间记录装置等手段控制；安装爆破隔膜的地方，应考虑有排放/泄压的措施；使用卫生级安全阀门，并在其开启时显示状态；在臭氧消毒的水循环分配环路中至少在紫外灯的入口及出口处应检测臭氧水平；水系统分配的流速或回路末端最小压力数值。58对注射用水的特别要求对注射用水的特别要求蒸馏装置应配有合适的仪器来确保蒸馏水机出现故障时能及时报警，以对局部进行维护，而不需涉及整个系统。进入蒸馏水机的水的电导率须检测、控制并有记录；蒸馏水机出口的温度、TOC、电导率须检测、控制和记录；推荐使用卫生级安全阀门，并在其开启时能显示状态。加热储罐采用呼吸滤器时，推荐使用温度监控装置，以防止冷凝水
31、影响疏水性过滤器的正常运行。59引言适用范围水的质量标准 不同级别的水在药品生产中的应用 制水系统的设计 储罐及环路的设计 制药用水材料及安装工艺要求 水系统的试运行与验证 水系统的日常监控 水系统日常运行及维护保养 实验室用水 取样制药用蒸汽 目目 录录60与制药用水接触的材料（）与制药用水接触的材料（）兼容性兼容性 应耐受系统所使用的温度或化学物质；无浸出物无浸出物 所有与制药用水接触的材质运行温度范围内不应有浸出物；耐腐蚀耐腐蚀 高温注射用水是高腐蚀性的物料。为了防止系统损坏和水被污染，应选择适当的材料，必须小心地控制联接方法，所有配件必须与所用管路相匹配。符合相关卫生标准的塑料、橡胶和
32、不锈钢材料可以用于制药用水系统。WFI应使用不锈钢，其级别应为316L。系统在初始安装和改动之后，应该进行钝化。在钝化前，应该先对系统进行彻底的清洗，钝化过程应符合明确的书面规程；内表面抛光内表面抛光 水在纯化后，很容易受微生物污染；如果采用室温储存和分配系统，则很容易形成生物膜。抛光有助于降低内表面的粗糙度和裂缝的产生。裂缝往往是易发生腐蚀的位置。建议参照ASME BPE-2005标准（美国机械工程师协会，生物加工设备-2005的国家标准），内部的抛光应确保轮廓算术平均偏差取Ra50 cfu/ml80 cfu/ml国标准规定为100 cfu/ml，及不检出大肠杆菌。同一取样点3个样品的结果连
33、续超过警戒限时，应调查处理。有一个取样点超过纠偏限时，也应调查处理。特定工艺用水30 cfu/ml50 cfu/ml按注册批准的技术标准纯化水30 cfu/ml50 cfu/ml其它参照饮用水备注注射用水5cfu/100ml10cfu/100ml,在万级洁净区WFI热循环系统，水样检测的结果通常为“不检出”，但在储罐的非控制区取样存在污染的风险，有可能检出微生物。注意在WFI热交换器冷注射用水的出水点取样。72引言适用范围水的质量标准 不同级别的水在药品生产中的应用 制水系统的设计 储罐及环路的设计 制药用水材料及安装工艺要求 水系统的试运行与验证 水系统的日常监控 水系统日常运行及维护保养
34、实验室用水 取样制药用蒸汽 目目 录录73蒸汽在制药领域的应用蒸汽在制药领域的应用-能量转换能量转换-加湿加湿-工艺或灭菌工艺或灭菌74蒸汽等级蒸汽等级-加热用蒸汽加热用蒸汽-灭菌用蒸汽灭菌用蒸汽-制药用纯蒸汽制药用纯蒸汽7576根据根据DIN58950要求的蒸汽质量和待处理物料要求的蒸汽质量和待处理物料77蒸汽等级蒸汽等级-工业蒸汽工业蒸汽-工艺蒸汽工艺蒸汽-清洁蒸汽清洁蒸汽78根据根据HTM2031蒸汽质量的分类蒸汽质量的分类79纯蒸汽（清洁蒸汽）通常用于灭菌流程通常经过清洁蒸汽发生器内的蒸发及分离过程制得清洁蒸汽，要求制备过程须能去除所有进水的热原质一直到2005年4月，清洁蒸汽的质量要
35、求没有收编到任何一本药典中，但对冷凝后的水质要求做了规定，即蒸汽一旦冷凝，其水质须符合注射用水的标准80纯蒸汽定义纯蒸汽定义:纯蒸汽旨在用于湿热灭菌多孔装载程序及设备和其它纯蒸汽旨在用于湿热灭菌多孔装载程序及设备和其它诸如诸如“清洁清洁”的工艺流程；其冷凝物直接与设备或物的工艺流程；其冷凝物直接与设备或物品表面接触，或者接触到用以分析待检品性质的物料品表面接触，或者接触到用以分析待检品性质的物料。USP 31 Water for Pharmaceutical Purposes制药用水 Pure Steam纯蒸汽81纯蒸汽还可用于洁净厂房的纯蒸汽还可用于洁净厂房的空气加湿空气加湿，在这些区域内相
36、关，在这些区域内相关物料直接暴露在相应净化等级的空气中物料直接暴露在相应净化等级的空气中USP 31 Water for Pharmaceutical Purposes Pure Steam82什么是纯什么是纯?使用这一质量要求蒸汽的首要目的在于，确保暴露使用这一质量要求蒸汽的首要目的在于，确保暴露在这一洁净级别空气的物料不受蒸汽中残余物质的在这一洁净级别空气的物料不受蒸汽中残余物质的污染。污染。USP 31 Water for Pharmaceutical Purposes Pure Steam83纯蒸汽是如何制备的纯蒸汽是如何制备的?纯蒸汽通过以下方式制备纯蒸汽通过以下方式制备:1.经过处
37、理的原水经过处理的原水,同纯化水及注射用水相同的要求同纯化水及注射用水相同的要求2.经去雾处理的蒸发经去雾处理的蒸发3.在规定的压力条件下分配到用户点在规定的压力条件下分配到用户点USP 31 Water for Pharmaceutical Purposes Pure Steam84污染物的来源污染物的来源已知纯蒸汽系统中的污染来源已知纯蒸汽系统中的污染来源:水滴中夹带进来的微粒水滴中夹带进来的微粒抗腐蚀蒸汽添加物抗腐蚀蒸汽添加物蒸汽制备和分配系统内自身颗粒性物质蒸汽制备和分配系统内自身颗粒性物质因此，药典所述的蒸汽的属性须排除由以上来源产生的污染物。因此，药典所述的蒸汽的属性须排除由以上来
38、源产生的污染物。USP 31 Water for Pharmaceutical Purposes Pure Steam85 这些纯度特性通过对这些纯度特性通过对蒸汽冷凝物蒸汽冷凝物的检测得知，而不是检的检测得知，而不是检测蒸汽本身。当然对于纯蒸汽冷凝水的产生的清洁度和采测蒸汽本身。当然对于纯蒸汽冷凝水的产生的清洁度和采集过程也是至关重要的，因为它们能负面影响冷凝物的质集过程也是至关重要的，因为它们能负面影响冷凝物的质量。量。USP 31 Water for Pharmaceutical Purposes Pure Steam86未被药典收入的其它蒸汽特性还包括未被药典收入的其它蒸汽特性还包括:
39、1.微量微量不冷凝气体不冷凝气体的存在的存在2.过热相过热相的存在的存在3.及蒸汽及蒸汽干燥度干燥度这些对于灭菌也是相当重要的这些对于灭菌也是相当重要的.USP 31 Water for Pharmaceutical Purposes Pure Steam87随着蒸汽从气相到液相的转化随着蒸汽从气相到液相的转化（冷凝时的潜在热量）（冷凝时的潜在热量），能量被大量释放，这是蒸汽灭菌效果和效率的关键。总的能量被大量释放，这是蒸汽灭菌效果和效率的关键。总的来说，它是热量转化因子。来说，它是热量转化因子。如果因为蒸汽过热、干燥过度导致它不能完全被利用，这如果因为蒸汽过热、干燥过度导致它不能完全被利用，
40、这时相位的转化时相位的转化(冷凝冷凝)可能进行不了。可能进行不了。USP 31 Water for Pharmaceutical Purposes Pure Steam88蒸汽中蒸汽中的不冷凝气体的不冷凝气体会在蒸汽灭菌柜内或装载物的某个位置聚集。这会在蒸汽灭菌柜内或装载物的某个位置聚集。这样这个位置就小范围地与蒸汽冷凝过程隔离开，因而不能经历灭菌过样这个位置就小范围地与蒸汽冷凝过程隔离开，因而不能经历灭菌过程中能量的转化过程。因此，除了保证蒸汽的理化指标，这方面的特程中能量的转化过程。因此，除了保证蒸汽的理化指标，这方面的特性对纯蒸汽的应用也是非常重要的。性对纯蒸汽的应用也是非常重要的。然而
41、在纯蒸汽药典单行本里，这然而在纯蒸汽药典单行本里，这方面的内容并没有被体现。方面的内容并没有被体现。USP 31 Water for Pharmaceutical Purposes Pure Steam89不太纯的不太纯的公共蒸汽公共蒸汽可用于可用于:非多孔装载蒸汽灭菌非多孔装载蒸汽灭菌非产品接触的设备和物料的清洁和灭菌非产品接触的设备和物料的清洁和灭菌非生产区域的加湿，可作为非产品接触的热交换介质。非生产区域的加湿，可作为非产品接触的热交换介质。在原料药生产中的应用在原料药生产中的应用 USP 31 Water for Pharmaceutical Purposes Pure Steam90
42、USP 29-1st Suppl.)2006年年4月，第一次将纯蒸汽单行本收入到美国药典第月，第一次将纯蒸汽单行本收入到美国药典第29版，明确规版，明确规定了冷凝水须进行的检测项目定了冷凝水须进行的检测项目:微生物限度，同制药用水限度微生物限度，同制药用水限度 电导，参考制药用水限度电导，参考制药用水限度;参考制药用水限度参考制药用水限度;细菌内毒素细菌内毒素(test method):0,25 EU/ml(用于注射制剂时要求用于注射制剂时要求该项指标该项指标);，USP 31-Pure Steam Monograph91在HTM2010的第三部分描述了蒸汽质量试验不冷凝气体含量干燥度过热值应
43、用于多孔装载的灭菌柜,LTSF型灭菌柜和LTS灭菌装置.923.3.3.1不冷凝气体不冷凝气体（如空气、氮气和二氧化碳）可以在蒸汽发生器出口夹在蒸汽中，将原本纯净的蒸汽、气相的水变成了蒸汽和气体的混合物。933.3.3.2干燥因素和干燥度指标干燥度指标（干燥因素的经验值）是检测蒸汽中携带液相水的总量，应用于饱和蒸汽工艺。一个0至100%水的指标对应1.0无液相水。除了引起装载物过湿现象之外，蒸汽干燥度小于1时，其能量也明显小于纯的饱和蒸汽。干燥度值可以通过检测加以确定，所得的数值多为近似值。943.3.3.3过热指蒸汽温度，在任何给定压力下高于水蒸发时的数值。就微生物灭活的半对数指标，蒸汽须为
44、饱和状态，即在特定压力下温度达到某一数值。过热时，微生物的致死率会低于在规定温度下应达到的数值。过热现象主要由以下因素引起：在使用点附近压力突然下降；灭菌柜夹套温度高于腔体温度。95不冷凝气体检测不冷凝气体检测用设备用设备(HTM 2010:Part 3Section 9.4Figure 9)96过热值检测设备过热值检测设备(HTM 2010:Part 3Section 9.20Figure 11)97干燥值检测设备干燥值检测设备(HTM 2010:Part 3Section 9.30Figure 12)98检测标准检测标准不冷凝气体不冷凝气体根据HTM 2010第3部的规定，每100毫升置换
45、水中非冷凝气体体积不超过3.5毫升；过热过热根据HTM 2010第3部分给出的方法，过热值不超过25C ；干燥值干燥值根据HTM 2010第3部分规定的方法，干燥值不低于0.9(或，装载物为金属时，不低于0.95)。结束语当你尽了自己的最大努力时，失败也是伟大的，所以不要放弃，坚持就是正确的。When You Do Your Best,Failure Is Great,So DonT Give Up,Stick To The End感谢你的到来与聆听学习并没有结束，希望继续努力Thanks for listening,this course is expected to bring you value and help
