1、乳腺癌内分泌治疗乳腺癌内分泌治疗进展进展一一一、乳腺癌与激素及受体的关系二二、乳腺癌综合治疗原则三三、乳腺癌内分泌治疗与化疗比较四四、老的内分泌治疗药物五五、抗雌激素药六六、孕激素类药七七、芳香化酶抑制剂八八、药物去势九九、宋、江新思路十十、应注意的问题乳腺癌内分泌治疗进展2王德延教授总结的4396例乳腺癌中，浸润型非特殊癌（主要是单纯癌、浸润型导管癌、髓样癌等）5年生存率为60.3%，10年生存率为39.5%。说明在生存5年以后（第2个5年中）复发的危险仍然较高。乳腺癌内分泌治疗进展3在乳腺癌的治疗中，内分泌治疗是大家关注的热点之一，肿瘤科医生的任务是进行包括内分泌治疗在内的规范化的治疗，使
2、更多的乳腺癌患者治愈，并使某些复发的患者改善生活质量，长期带瘤生存。乳腺癌内分泌治疗进展41.乳腺属于性器官，受多种内分泌激素的作用，如雌激素、孕激素、催乳素、生长激素、皮质激素等。激素作用于相应的受体调节乳腺的生长、发育、泌乳等功能。乳腺癌内分泌治疗进展5激素在乳腺癌的发生过程中有十分重要的作用。雌酮及雌二醇对乳腺癌的发病有直接的关系，雌三醇及孕酮被认为有保护作用，催乳素在乳癌发展过程中有促进作用。乳腺癌内分泌治疗进展62.雌激素受体（ER）雌激素通过相应的受体介导对靶细胞进行作用，某些乳腺癌细胞的生长仍受雌激素的调节，这些细胞称激素依赖细胞。乳腺癌内分泌治疗进展7 内分泌治疗可以抑制内分泌
3、治疗可以抑制激素依赖细胞激素依赖细胞，使肿瘤消，使肿瘤消退，这就是乳腺癌内分泌退，这就是乳腺癌内分泌治疗的理论根据。治疗的理论根据。乳腺癌内分泌治疗进展81974年美国Bethede国际会议报告1）事先未测受体内分泌治疗有效率30%2）ER阳性内分泌治疗有效率55-60%3）ER阴性内分泌治疗有效率5-8%说明内分泌治疗疗效与ER密切相关。乳腺癌内分泌治疗进展93、雌激素受体ERER是ER的同源异构体，两者功能不同。迄今为止，ER的功能还是个谜。有人推测ER对ER起负调节作用。4、孕激素受体PRPR是雌激素及其受体结合生成的产物，PR阳性说明ER有活力。乳腺癌内分泌治疗进展105、HER-2（
4、旧称CerbB-）这是一种原癌基因，是表皮生长因子家族中的一个成员。HER-2阳性（过度表达，指免疫组化法测定的“+”中的半数及“+”的全部）。乳腺癌细胞易于增殖，对于TAM，MTX耐药，而对ADM、PTX敏感。乳腺癌内分泌治疗进展116、P53基因：正常的P53基因称野生型基因，是一种抑癌基因，半寿期6-20分，较难检测到。能检测到的是变异型基因，具致癌作用，半寿期1-7小时。乳腺癌标本的P53阳性说明P53已发生质变，是不利因素。乳腺癌内分泌治疗进展127、PS2基因蛋白：与ER、PR存在密切正相关，PS2阳性显示肿瘤存在雌激素调节系统，有利于内分泌治疗。乳腺癌内分泌治疗进展138、nm2
5、3基因为癌转移抑制基因，nm23阳性是有利因素。9、CD44V6为 变 异 型 细 胞 粘 合 分 子，CD44V6阳性是不利因素。乳腺癌内分泌治疗进展1410、PCNA为增殖细胞核抗原，PCNA可能是不良因素。总之ER、PR、PS2、nm23阳性是有利因素。HER-2，P53、CD44V6阳性是不利因素。乳腺癌内分泌治疗进展15二、乳腺癌的综合治疗原则、期乳腺癌一般先行手术治疗，术后根据病人的月经状况肿瘤大小淋巴结转移数目受体情况HER-2情况等。决定是否作辅助治疗。乳腺癌内分泌治疗进展16期乳腺癌及炎性乳腺癌先作术前化疗，以后做根治性手术或乳腺单纯切除加腋结清扫术、术后化疗、放疗以及根据受
6、体情况作内分泌治疗。期乳腺癌以化疗和内分泌治疗为主，必要时行姑息性手术或放疗。乳腺癌内分泌治疗进展17术后辅助治疗术后辅助治疗腋淋巴结阳性（Harris.J等1997年75000例分析）：绝经前患者（=50岁）：TAM内分泌治疗降低10年复发率和死亡率30%和19%，比化疗（两数字分别为22%和14%）为高。乳腺癌内分泌治疗进展18腋淋巴结阳性：数量1-3个，绝经时间较长患者可单用内分泌治疗。数量4个或受体阴性可考虑化疗或化疗+TAM。乳腺癌内分泌治疗进展19腋淋巴结阴性：大部病人不必化疗，因为化疗只有30%病人受益。有高危复发因素者可化疗，高危（T2.5cm、浸润性小叶癌、核分级级、脉管瘤栓
7、、受体阴性HER-2高度表达等）受体不明或阳性可内分泌治疗。乳腺癌内分泌治疗进展20内分泌治疗的适应征：内分泌治疗的适应征：美国国立癌症研究所和Gallen乳癌国际会议（2001）均建议对ER和（或）PR阳性的乳腺癌患者，不论其年龄、月经状况、肿瘤大小和区域淋巴结是否转移，术后都应该接受辅助性内分泌治疗。但对于年龄小于35岁，肿瘤直径小于1cm且分化好，腋结阴性的乳腺癌患者可以不用辅助内分泌治疗。乳腺癌内分泌治疗进展21 癌内分泌治疗与化疗比较癌内分泌治疗与化疗比较乳腺癌内分泌治疗进展22四、老的内分泌治疗药物老药有雌激素、雄激素和皮质激素三种。各种药物作用环节和机理不同。虽然老药已较少应用，
8、但了解老药会让我们知道乳腺癌内分泌治疗的来龙去脉，更深刻地了解乳腺癌内分泌治疗的机理。乳腺癌内分泌治疗进展231、雌激素雌激素主要由卵巢产生，妊娠时胎盘也可产生，男女两性的肾上腺皮质以及男性睾丸也能产生少量雌激素。天然的雌激素包括雌二醇、雌酮及雌三醇。前两者可认为是乳腺癌的罪魁祸首，后者被认为有保护作用。乳腺癌内分泌治疗进展24 生理剂量会刺激乳腺癌细胞生长，而治疗剂量却能抑制癌细胞增殖。雌激素对绝经期前妇女常无效，而对绝经后5年以上效果较好。对ER阳性者OR可达55%-60%，乳腺癌内分泌治疗进展252、雄激素雄激素的作用机理尚未完全明了。雄激素可抑制垂体的促性腺激素可使正常的乳腺萎缩，可抑
9、制某些乳腺癌细胞生长。雄激素对绝经后妇女比绝经前者好，激素受体阳性者OR46%，阴性者8%。骨转移者用雄激素较好，80%可缓解症状。雄激素同时可刺激骨髓，增加食欲。乳腺癌内分泌治疗进展263、肾上腺皮质激素大剂量肾上腺皮质激素可产生类似肾上腺切除或脑垂体切除作用，抑制ACTH生成。但应用时有一定副作用。可用于联合化疗中，或肺转移的憋气，肝转移的黄疸和脑转移的脑水肿等；也用于改善晚期病人的症状。乳腺癌内分泌治疗进展27五、抗雌激素药此类药物包括三苯氧胺（Tamoxifen，TAM他莫昔芬）；托瑞米芬（Toremifen，Tor，法乐通）；屈洛昔芬；瑞洛昔芬等。目前认为后面几种新药均不优于三苯氧胺
10、。所以仅介绍TAM。乳腺癌内分泌治疗进展28TAM与患者体内的雌二醇竞争乳腺癌细胞的雌激素受体，起到“第三者插足”的作用，TAM-ER复合物可进入细胞核内，抑制肿瘤细胞生长，因此这个“第三者”起的是控制肿瘤的作用，值得鼓励。乳腺癌内分泌治疗进展29TAM是抗雌激素药，但是也具有一些雌激素样作用。因而可以产生两方面的副作用：主要类似更年期的症状。也可发生雌激素样表现如白带增多，子宫内膜增厚，甚至子宫内膜癌等。乳腺癌内分泌治疗进展30TAM剂量为10mg/次，2次/日，口服。剂量增加并不提高OS及DFS，相反增加毒性。TAM最佳治疗期为5年。乳腺癌内分泌治疗进展31EBCTCG（早期乳腺癌协作研究
11、组）1998年发表了55组共37000例随机试验分析结果：(1)ER阳性乳腺癌术后口服TAM5年，5年复发率减少47%。死亡率减少26%。乳腺癌内分泌治疗进展32 2）辅助化疗后应用5年TAM与单化疗或单TAM相比可进一步降低复发率与死亡率。其中50岁以下组化疗TAM组与单化疗相比复发和死亡危险分别减少40%和39%，与单TAM相比复发与死亡危险分别减少25%和21%。其中50岁以上组化疗后加TAM与单化疗相比复发和死亡危险分别减少54%和49%。与单TAM相比复发与死亡危险分别减少19%和11%。乳腺癌内分泌治疗进展33（3）对腋结阴性，受体阳性患者TAM治疗5年可使10年生存率提高5.6%
12、，10年复发率降低14.9%。（4）对腋结阳性、受体阳性的患者TAM治疗5年，可使10年生存率提高10.9%，10年复发率降低15.2%。另一研究发现TAM可使对侧乳腺癌发生危险降低47%。乳腺癌内分泌治疗进展34六、孕激素类孕激素类主要拮抗雌激素对乳腺的作用，抑制垂体前叶分泌泌乳素，阻止ER在细胞核内积蓄，从而发挥抗乳腺癌作用。其作用虽与是否绝经及激素受体有关，但明显比其他内分泌药物所受影响小。乳腺癌内分泌治疗进展35孕激素有以下特点：（1）主要用于复发及转移性乳腺癌的解救治疗，对TAM失败时改用孕激素的仍有效。OR为30%。对软组织和骨转移效果较好。受体阳性时OR为50%，受体阴性时OR为
13、20-30%（即受体阴性者也可试用）。（2）与化疗合用可提高疗效，减轻不良反应。（3）可增进食欲，改善全身情况，改善恶病质。（4）副作用：肥胖（20-50%），血压升高（20-50%）。阴道流血，水钠潴留，柯兴氏证，血栓性疾病、心衰等。乳腺癌内分泌治疗进展36七、芳香化酶抑制剂（1）作用机理：绝经前的雌激素主要来自卵巢，绝经后卵巢产生的雌激素逐渐减少而停止，由肾上腺、脂肪、肌肉、肝脏、乳腺及乳腺癌中的雄烯二酮及雄激素芳香化而产生雌激素。乳腺癌内分泌治疗进展37芳香化酶抑制剂分为三代：第一代氨鲁米特（AG）第二代法曲唑（非甾体类）福美坦（甾体类）又名兰他隆，已不用第三代来曲唑Letrozole（
14、非甾体类）弗隆芙瑞阿那曲唑Anostraxole（非甾体类）瑞宁德瑞婷依西美坦Exemestane（甾体类）尤尼坦可怡乳腺癌内分泌治疗进展38 第三代芳香化酶抑制剂在CR、PR、CBR（临床受益率）、TTP（至疾病进展时间）等均比TAM、AG及MA好，可用于绝经后妇女乳腺癌的一线或二线治疗，在TAM无效时仍可能有效。乳腺癌内分泌治疗进展39来曲唑（弗隆FEMARA）通过抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用，来曲唑的活性比第一代（AG）强150-250倍，选择性较高，不影响糖皮质激素，盐皮质激素和甲状腺功能。临床使用对肾上腺皮质类固醇物质分泌无抑制作用。具有耐受性好
15、，药理作用强的特点。来曲唑的用法：每次2.5mg、口服、每日一次。乳腺癌内分泌治疗进展40（3）芳香化酶抑制剂与孕激素的比较：多中心随机临床试验表明芳香化酶抑制剂对MBC疗效优于甲地孕酮。乳腺癌内分泌治疗进展41 (4)来曲唑与来曲唑与TAM的比较：的比较：P025多中心临床试验，比较来曲唑与多中心临床试验，比较来曲唑与TAM作为作为一线药物治疗绝经后一线药物治疗绝经后MBC，结果来曲唑明显优于，结果来曲唑明显优于TAM。乳腺癌内分泌治疗进展42此外，1年及2年生存率来曲唑优于TAM（P0.02），5年的资料显示：一直服用来曲唑患者生存且肿瘤未进展人数几乎是服用TAM的两倍（P0.011）。服
16、用来曲唑更容易保持治疗前的功能状况（KPS 20）的中位时间为4.6年，服用TAM则为3.5年。乳腺癌内分泌治疗进展43总结：来曲唑不仅作为二线治疗要优于甲地孕酮与氨鲁米特，而且作为一线治疗和术前给药也优于三苯氧胺。来曲唑的最佳治疗持续时间尚不明确，至少2-3年。乳腺癌内分泌治疗进展44（5）阿那曲唑与TAM的比较：ATAC试验比较单用阿那曲唑，单用TAM与同两药合用三种方案在乳腺癌术后辅助治疗的结果。共9366例绝经后受体阳性或不明患者入组，33个月随访结果显示阿那曲唑较TAM在预防复发转移中有明显的优势（P=0.0129）。同时对侧乳腺癌的发生率也明显降低（P0.0068）。乳腺癌内分泌治
17、疗进展45 应该注意：芳香化酶抑制剂不适用于绝经前病人（如要用于绝经前病人也有办法，下述），因为绝经前病人的卵巢会分泌雌激素，芳香化酶抑制剂只能阻断卵巢外肾上腺等分泌的雄激素合成雌激素，而对雌激素本身并无作用。对绝经前激素受体阳性的病人用TAM、MA、MPA、LHRH类似物是合适的乳腺癌内分泌治疗进展47八、药物去势卵巢切除（称去势）对绝经期前，激素受体阳性的高危及复发病例能提高生存率，但手术对患者心理和生理有较明显的影响，而选择药物去势影响较小，且是可逆的。常用的药物有戈舍瑞林（Goserelin诺雷德：Zoladex）3.6mgimq4w及亮丙瑞林（抑那通Enatone）3.75mgimq
18、4w。乳腺癌内分泌治疗进展481、作用机理：下丘脑分泌促黄体生成素释放素（LHRH）调控垂体分泌促黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），两者合称促性腺激素。LH能促使男性睾丸合成和分泌雄性素；LH和FSH的双重作用可促进女性卵巢合成和分泌雌激素乳腺癌内分泌治疗进展49戈舍瑞林及亮丙瑞林是人工合成的促黄体生成素释放素，故称LHRH类似物（LHRHa）。它们对垂体具有双相作用，开始时促进分泌，从而血浆中LH、FSH和性激素升高。久之，可导致垂体中LHRH受体减少，相当于阻止垂体的LH分泌，从而在男性阻断雄激素的合成和分泌，达到与睾丸切除相当的效果；在女性则阻断雌激素的合成与分泌，从而达到相当卵
19、巢切除的效果，因此，称为药物去势。乳腺癌内分泌治疗进展502、药物去势与化疗的比较：欧州ZEBRA（早期乳癌诺雷德研究组）报告来自15个国家1640例患者的前瞻性研究，病例均为手术后绝经前腋结转移患者。诺雷德组817人，化疗（CMF）组823人。随访6年后，两组DFS与OS在受体阳性病例（约占74%）无差别，受体阴性病例化疗组优于诺雷德组乳腺癌内分泌治疗进展51九、宋、江新思路宋三泰、江泽飞（2001）提出LHRHa+芳香化酶抑制剂治疗绝经期前妇女乳腺癌的新思路，其理由是：1、我国绝经前妇女乳腺癌较多。2、LHRHa等于卵巢切除术。3、LHRHa+TAM优于单用TAM。4、芳香化酶抑制剂优于T
20、AM。5、宋、江的研究证明对绝经前ER阳性患者卵巢切除+TAM的效果优于CMF化疗。推论LHRHa+芳香化酶抑制剂可能会有更好的疗效，但需要循证医学的证明乳腺癌内分泌治疗进展52十、应该注意的问题1、对乳腺癌来讲，内分泌治疗与化疗效果大体相当。对某个具体的患者来讲，接受任何一种治疗都有成功或失败的可能。治疗1个月后，可能出现下述3种情况，应采取相应的对策。乳腺癌内分泌治疗进展53（1）好转继续原治疗方案直到CR，再巩固治疗或治疗到病变再次进展时。（2）进展立即停止这种治疗，改用其他治疗。（3）稳定可以停药或重复治疗一个月，无效应停药。内分泌治疗只要保证生活质量，SD可一直治疗下去，持续6个月以
21、上的SD患者生存期与CR、PR相近。乳腺癌内分泌治疗进展5422、对转移性乳腺癌（MBC）有下述倾向者，多选择内分泌治疗：（1）ER+或PR+或两者均+。（2）术后无病间歇期较长。（3）仅软组织或骨转移。（4）既往内分泌治疗有效。（5）绝经后患者，体质较差的患者。乳腺癌内分泌治疗进展5533、内分泌治疗与化疗不要同时进行：（1）联合应用不能明显提高疗效，若有效也不能识别是哪一种的效果，不利于进一步治疗。（2）有效的内分泌治疗可使肿瘤细胞滞留于G0期，降低化疗的敏感性。乳腺癌内分泌治疗进展564、乳腺癌骨转移的治疗：乳腺癌容易骨转移，骨转移是预后不良因素，但并非不能治疗，经有效治疗后溶骨性病变会钙化，即为PR。有些病人骨转移后可以生存多年而且生活质量也不错。乳腺癌内分泌治疗进展57应该采用个体化原则。如果骨转移病人存在：（1）癌痛（2）已骨折或有骨折危险，尤其是股骨转移（3）脊椎病灶已截瘫或有截瘫危险，应该对相应病灶立即放疗，不可耽误时间。在放疗同时可以采用内分泌治疗或化疗，也可采用双磷酸盐类治疗即三管齐下的疗法。如果患者并无上述癌痛，骨折及截瘫的危险，则可不行放疗仅用内科治疗。乳腺癌内分泌治疗进展58乳腺癌内分泌治疗进展59乳腺癌内分泌治疗进展60
