1、一、一、-内酰胺类抗生素的概述内酰胺类抗生素的概述二、青霉素类抗生素二、青霉素类抗生素三、头孢菌素类抗生素三、头孢菌素类抗生素四、非典型四、非典型-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素五、五、-内酰胺酶抑制剂及其复方制剂内酰胺酶抑制剂及其复方制剂 一、一、-内酰胺类抗生素的概述内酰胺类抗生素的概述A.A.-内酰胺类抗生素分类内酰胺类抗生素分类B.B.-内酰胺类抗生素作用机制内酰胺类抗生素作用机制C.C.-内酰胺类抗生素的过敏反应内酰胺类抗生素的过敏反应D.D.细菌对细菌对-内酰胺类抗生素的耐药机制内酰胺类抗生素的耐药机制E.E.-内酰胺类抗生素的研究进展内酰胺类抗生素的研究进展 -内酰胺类抗生素分类内
2、酰胺类抗生素分类 1 1、青霉素类抗生素、青霉素类抗生素 2 2、头孢菌素类抗生素、头孢菌素类抗生素 3 3、非典型的、非典型的-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 4 4、-内酰胺酶抑制剂及其复方制剂内酰胺酶抑制剂及其复方制剂 化学结构均含有化学结构均含有-内酰胺环内酰胺环 大多属于大多属于时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物B.B.-内酰胺类抗生素作用机制内酰胺类抗生素作用机制u 抑制细菌细胞壁肽聚糖的合成抑制细菌细胞壁肽聚糖的合成 杀菌杀菌作用靶点：青霉素结合蛋白（作用靶点：青霉素结合蛋白（PBPsPBPs）PBPsPBPs：细菌细胞壁合成过程中不可缺少的酶。与细菌形：细菌细胞壁合成过程中不可
3、缺少的酶。与细菌形态和功能相关，维持细菌生命必需。态和功能相关，维持细菌生命必需。其中，最重要的一种是其中，最重要的一种是转肽酶转肽酶。u 激活细菌自溶酶激活细菌自溶酶 细菌自溶细菌自溶 C.C.-内酰胺类抗生素的过敏反应内酰胺类抗生素的过敏反应 皮肤过敏反应：药疹、粘膜水肿皮肤过敏反应：药疹、粘膜水肿 血清病样反应：关节肿痛、血管神经性水肿等血清病样反应：关节肿痛、血管神经性水肿等 注射后立即出现的症状：注射后立即出现的症状：过敏性休克过敏性休克 皮疹（斑丘疹）皮疹（斑丘疹）最常见最常见速发性过敏反应：过敏性休克、哮喘及荨麻疹。过敏性速发性过敏反应：过敏性休克、哮喘及荨麻疹。过敏性休克与青霉
4、素类相似，对头孢菌素过敏者，绝大多数对青霉素过敏。休克与青霉素类相似，对头孢菌素过敏者，绝大多数对青霉素过敏。D.D.细菌对细菌对-内酰胺类抗生素的耐药机制内酰胺类抗生素的耐药机制1 1、产生水解酶、产生水解酶-内酰胺酶内酰胺酶2 2、牵制机制、牵制机制-使药物停留于使药物停留于G G-菌胞膜外间隙，菌胞膜外间隙，不不 能到达靶点能到达靶点发发挥挥抗菌作用抗菌作用3 3、PBPsPBPs组成和功能发生变化组成和功能发生变化-降低降低PBPsPBPs与与-内酰内酰 胺类亲和力、增加胺类亲和力、增加PBPsPBPs合成、产生新的合成、产生新的PBPsPBPs4 4、细菌胞壁和外膜通透性改变、细菌胞
5、壁和外膜通透性改变5 5、细菌缺少自溶酶、细菌缺少自溶酶E.E.-内酰胺类抗生素的研究进展内酰胺类抗生素的研究进展1、继续研究投产下一代：头孢洛林2、对超广谱-内酰胺酶稳定：百纳培南3、研究头孢曲松缓解实验动物对毒品和酒精的依赖4、减少给药频次5、超级抗生素 .二、青霉素类抗生素二、青霉素类抗生素抗菌谱抗菌谱代表药物代表药物主要作用于革兰阳性革兰阳性细菌的药物青霉素（G）、普鲁卡因青霉素、苄星青霉素、青霉素V耐酶青霉素如甲氧西林（现仅用于药敏试验）、苯唑西林、氯唑西林等广谱广谱青霉素，抗菌谱除革兰阳性菌外，还包括对部分肠杆菌肠杆菌科细菌有抗菌活性者氨苄西林、阿莫西林对多数革兰阴性革兰阴性杆菌包
6、括铜绿假单胞菌具抗菌活性者哌拉西林、阿洛西林、美洛西林窄谱：窄谱：青霉素G、青霉素V、普鲁卡因青霉素、苄星青霉素 对革兰阳性需氧和厌氧菌、革兰阴性球菌、百日咳杆菌、嗜血杆菌属、各种致病螺旋体、多数放线菌属等具有较强抗菌活性。但支、衣、立、分、奴、真等对本类药物耐药。不良反应：毒性反应（老年人.）变态 反应（首位）赫氏反应（梅毒）钾盐或钠盐易导致血钾、血钠等电解质紊乱;应用大剂量可干扰凝血机制二重感染。耐酶：耐酶：苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林 抗菌谱与青霉素G相仿，对青霉素酶稳定，对葡萄球菌不产酶和产青霉素酶菌株均具有良好抗菌活性，对其他细菌的活性较青霉素G为差。甲氧西林耐药葡萄球菌对本类药物耐
7、药 不良反应不良反应:过敏反应神经毒性反应口服给药出现恶心、呕吐、腹胀、腹泻食欲减退等胃肠道反应二重感染 广谱：广谱：氨苄西林、阿莫西林 抗菌谱较青霉素G广，对革兰阳性球菌作用与青霉素G相仿，对部分革兰阴性杆菌（大肠埃希菌、奇异变形杆菌、沙门菌属等）亦具有抗菌活性不良反应：不良反应：最常见的不良反应为腹泻、恶心、呕吐、等胃肠道反应其次为皮疹等过敏反应偶见假膜性肠炎和二重感染阿莫西林联合甲硝唑可有效清除幽门螺杆菌抗铜绿：抗铜绿：哌拉西林、阿洛西林、美洛西林 对革兰阴性杆菌的抗菌谱较氨苄西林为广，抗菌活性较强，对部分革兰阴性杆菌包括铜绿假单胞菌具有抗菌活性不良反应：不良反应：不良反应少，主要为皮疹
8、、皮肤瘙痒、以腹泻为主地胃肠道反应其次为皮疹等过敏反应偶见假膜性肠炎二重感染哌拉西林对-内酰胺酶不稳定，-内酰胺酶抑制剂包括他唑巴坦可增强其对葡萄球均属、大肠埃希菌（耐药率达50%-60%）、流感嗜血杆菌和脆弱拟杆菌等产内酰胺酶株的抗菌活性，但不能增强其对铜绿假单胞菌（耐药率达30%）的活性。治疗严重革兰阴性杆菌感染时常与氨基糖苷类抗生素合用。青霉素类抗生素注意事项：青霉素类抗生素注意事项：1、注意过敏反应，使用前应做青霉素皮试2、孕妇安全，哺乳应停止（少量经经乳汁排除）3、对肾脏有影响，注意肾功能监测，老年人用药适当减量或根据肌酐清除率调整4、阳性反应者禁用;更换批号需使用新批号重新皮试;2
9、次使用超过72小时需重新皮试 三、头孢菌素类抗生素三、头孢菌素类抗生素抗菌谱代表药物第一代头孢菌素主要作用于需氧革兰阳性球菌需氧革兰阳性球菌，仅对少数革兰阴性杆菌有一定抗菌活性。注射剂有头孢唑林、头孢噻吩、头孢拉定等，口服制剂有头孢拉定、头孢氨苄和头孢羟氨苄第二代头孢菌素对革兰阳性球菌的活性与第一代相仿或略差，对部分革兰阴性杆菌部分革兰阴性杆菌亦具有抗菌活性注射剂有头孢呋辛、头孢替安等，口服制剂有头孢克洛、头孢呋辛酯、头孢丙烯第三代头孢菌素对肠杆菌科肠杆菌科细菌等革兰阴性革兰阴性杆菌具有强大抗菌作用，头孢他啶和头孢哌酮除肠杆菌科细菌外对铜绿假单胞菌亦具高度抗菌活性注射品种有头孢噻肟、头孢曲松、
10、头孢他啶、头孢哌酮等，口服品种有头孢克肟和头孢泊肟酯等第四代头孢菌素常用者为头孢吡肟，它对肠杆菌科细菌作用与第三代头孢菌素大致相仿，其中对阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、柠檬酸菌属等的部分菌株作用优于第三代头孢菌素，对铜绿假单胞菌的作用与头孢他啶相仿，对金葡菌等的作用较第三代头孢菌素略强。头孢吡肟一代：一代：头孢唑林、头孢噻吩、头孢硫脒、头孢拉定、头孢氨苄、头孢羟氨苄 主要作用于需氧革兰阳性球菌，仅对少数革兰阴性杆菌具有一定抗菌活性。对青霉素酶稳定，可被多数革兰阴性菌产生的-内酰胺酶破坏。对肾有一定毒性 广泛用于围手术期预防用药二代二代：头孢呋辛、头孢替安、头孢孟多、头孢克洛、头孢丙烯 对革兰阳性球菌
11、的活性与第一代相仿或略差，对部分革兰阴性杆菌如大肠埃希菌、克雷伯菌属、痢疾志贺菌、阴沟杆菌等作用较一代强，对多数-内酰胺酶较第一代稳定。肾毒性低于第一代预防清洁-污染或可能污染地手术后感染三三代：代：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮、头孢地嗪、头孢克肟、头孢泊肟酯、头孢地尼 对肠杆菌科细菌等革兰阴性杆菌具有较强抗菌活性，他定、哌酮对铜绿假单胞菌亦具有良好的抗菌活性，但对葡萄球菌属的抗菌活性不如第一、二代。对多数革兰阴性菌产生的-内酰胺酶高度稳定，但可为革兰阴性杆菌产生的-内酰胺酶和染色体介导的头孢菌素酶所水解。对肾基本无毒性。头孢哌酮主要经胆汁排泄、双硫仑反应最重四代：四代：头孢匹罗、头
12、孢吡肟、头孢噻利 对肠杆菌科细菌的抗菌活性与第三代头孢菌素大致相仿，其中对产头孢菌素酶的阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、沙雷菌属等抗菌活性优于第三代头孢菌素，对铜绿假单胞菌的抗菌活性与头孢他啶相仿，对革兰阳性球菌的抗菌活性较第三代头孢菌素略强。对酶高度稳定。无肾毒性主要用于对第三代头孢菌素耐药的革兰阴性杆菌引起的重症感染。一、二、三、四代头孢比较及重点一、二、三、四代头孢比较及重点1、对G+菌：一代二代三、四代2、对G-菌：四代三代二代一代3、对铜绿假单胞菌：一二代无，三四代有，4、抗厌氧菌：一代无，二代弱，三四代有5、对MRSA：全无效6、肾毒性：一代二代三代(基本无)四代(无)7、对-内酰胺酶稳定
13、性：四代三代二代一代8、头孢曲松半衰期长9、注意双硫仑反应，头孢哌酮最重 10、皮试用原液11、主经肾排，头孢曲松和头孢哌酮经肝排四、其他非典型内酰胺类抗生素四、其他非典型内酰胺类抗生素头霉素类：头霉素类：头孢西丁、头孢美唑、头孢米诺 抗菌谱和抗菌活性与第二代头孢菌素相仿，对 脆弱拟杆菌等厌氧菌的抗菌活性较头孢菌素类强，对大多数超广谱-内酰胺酶(ESBLs)稳定 抗菌活性相当于第二代头孢菌素+甲硝唑碳青霉烯类：碳青霉烯类：抗菌谱代表药物碳青霉烯类抗生素对各种革兰阳性各种革兰阳性球菌、革兰阴性革兰阴性杆菌（包括铜绿假单胞菌）和多数厌氧菌厌氧菌具强大抗菌活性，对多数内酰胺酶内酰胺酶高度稳定，但对甲
14、氧西林耐药葡萄球菌和嗜麦芽窄食单胞菌等抗菌作用差。亚胺培南/西司他丁、美罗培南和帕尼培南注意：本类药品用于重度感染患者，且不可作为预防用药。亚胺培南/西司他丁可能引起癫痫、肌阵挛、意识障碍等严重中枢神经系统不良反应，故不适用于治疗中枢神经系统感染。美罗培南、帕尼培南-倍他米隆则可以，尚可用于年龄在3个月以上的细菌性脑膜炎患者。外抗菌活性比较外抗菌活性比较亚胺培南亚胺培南青霉素、头孢类耐药的替代品。抗菌谱广，对大多数革兰阳性菌、革兰阴性杆菌及厌氧菌均有强大抗菌活性。对各种-内酰胺酶高度稳定。用于肠杆菌和铜绿假单胞菌引起的多重耐药感染；院内获得性肺炎伴免疫缺陷引起的感染；需氧菌和厌氧菌引起的混合感
15、染。单环类：单环类：氨曲南 对肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌等需氧革兰阴性菌具有良好抗菌活性，对需氧革兰阳性菌和厌氧菌无抗菌活性。氨曲南只对G-菌有较强抗菌作用，对G+菌、厌氧菌差。氨基糖苷类代用品。对-内酰胺酶稳定，与青霉素、头孢菌素无交叉过敏。类似氨基糖苷类，对铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌及淋球菌作用佳，副作用少。氧头孢烯类：氧头孢烯类：拉氧头孢、氟氧头孢 对肠杆菌科细菌、流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、链球菌属、甲氧西林敏感葡萄球菌和拟杆菌属等厌氧菌具有良好抗菌活性，但对铜绿假单胞菌活性较弱五、五、-内酰胺酶抑制剂及其复方制剂内酰胺酶抑制剂及其复方制剂-内酰胺酶抑制剂：内酰胺酶抑制剂：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦、阿维巴坦 对细菌产生-内酰胺酶发挥作用，保护-内酰胺类抗生素的活性（他唑巴坦为舒巴坦衍生物，抑酶强度、对酶的稳定性强于克拉维酸和舒巴坦）舒巴坦、他唑巴坦可透过血脑屏障，舒巴坦作用更强；舒巴坦制剂可用于不动杆菌各种各种-内酰胺酶抑制剂复方制剂内酰胺酶抑制剂复方制剂氨苄西林钠舒巴坦钠、阿莫西林克拉维酸钾、阿莫西林舒巴坦钠、替卡西林钠克拉维酸钾、哌拉西林钠他唑巴坦钠、哌拉西林钠舒巴坦钠、美洛西林钠舒巴坦钠、头孢哌酮钠舒巴坦钠、过敏禁忌同青霉素类和头孢类、增强了抗菌作用、扩大了抗菌谱
