1、徐兵河徐兵河中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院全世界（全世界（1998年）年）新病例：新病例：780,000 死亡例数：死亡例数：340,000死亡率：死亡率：1930-1990年：稳定年：稳定 90年代：降低年代：降低 l早诊早治早诊早治l乳腺癌综合治疗的进步，包括辅助化疗的进步乳腺癌综合治疗的进步，包括辅助化疗的进步l术后辅助化疗术后辅助化疗l术前辅助化疗（新辅助化疗）术前辅助化疗（新辅助化疗）年减少率年减少率年龄（岁）年龄（岁）复发（）复发（）死亡（）死亡（）2年年 肺肺 20 1.52年年 胸膜胸膜 10 约约1年年 肝肝 10 6个月个月 局
2、部局部 530 2年年 脑脑 少见少见 34个月个月 病变发展迅速病变发展迅速内脏转移，如肝、肺广泛转移内脏转移，如肝、肺广泛转移无病生存期（无病生存期（DFS）2年年既往内分泌治疗无效既往内分泌治疗无效ER和和PR阴性阴性 PR（CR)缓解期缓解期1960s 非蒽环类药单药化疗非蒽环类药单药化疗 2040 （0）57个月个月1970s 非蒽环类药联合化疗非蒽环类药联合化疗 50 （10）810个月个月70末末 蒽环类药单药化疗蒽环类药单药化疗 3050 （10）810个月个月1980s 含蒽环类药联合化疗含蒽环类药联合化疗 5070 （1015）812个月个月1990s 紫杉类联合方案，紫杉
3、类联合方案，6080 化疗生物治疗化疗生物治疗 （15）1013个月个月 AnthracyclinesTaxanesNewTherapies100%50%25%ORR 60-80%TT P 8-12 moSurvival 24 moORR 22-41%TTP 4 moSurvival 10-12 moORR 20%TTP 3-4 moSurvival 11 moPatientsTreated(%)ORR=overall response rateTTP=time to disease progressionl紫杉类药紫杉类药u紫杉醇紫杉醇u多西紫杉醇多西紫杉醇l口服氟嘧啶类口服氟嘧啶类u希罗达
4、希罗达uUFTuS1l抗代谢抗代谢uGemcitabineuRaltitrexeduMTA l单克隆抗体单克隆抗体uHerceptinl长春花植物碱长春花植物碱u去甲长春花碱l激素激素u来曲唑来曲唑u瑞宁得瑞宁得u依西美坦依西美坦 药物药物 作用机制作用机制 有效率（）有效率（）紫杉醇紫杉醇 抑制微管解聚抑制微管解聚 2156泰索帝泰索帝 同上同上 2468希罗达希罗达 肿瘤内活化肿瘤内活化 2024Tomudex TS 26MTA DHFR,TS,GARFT 一线一线:31;二线二线22Gemsa DNA 1446NVB 抑制微管聚合抑制微管聚合 1650l有效率有效率:45%80%，CR
5、510l中位缓解期：中位缓解期：513个月个月l中位生存期：中位生存期：1533个月个月l蒽环类耐药性乳腺癌的治疗蒽环类耐药性乳腺癌的治疗l每周方案每周方案l口服化疗口服化疗l化疗生物治疗化疗生物治疗_作者作者 方案方案 有效率有效率()Kroger N,et al PTX+大剂量大剂量5-FU 24h持续静滴持续静滴 58 TXT+DDP 46Spielmann M,et al TXT 80mg/m2,DDP 80mg/m2,d121 36(12/33)Fountzilas G,et al TXT 75mg/m2,d1;Gemsa 1g/m2,d1,8 36(14/39)Vassiloman
6、olakis DDP 75mg/m2,d1;NVB 25mg/m2,d1,8 49(26/53)Fried G,et al DDP 50mg/m2,d1;Vp-1650mg/m2,po,d1-17 46(12/26)l蒽环类药物（阿霉素和表阿霉素）为主方案仍蒽环类药物（阿霉素和表阿霉素）为主方案仍是治疗晚期乳腺的首选一线方案是治疗晚期乳腺的首选一线方案l含紫杉类药的联合化疗方案是治疗蒽环类耐药含紫杉类药的联合化疗方案是治疗蒽环类耐药性乳腺癌的有效方案性乳腺癌的有效方案l最近研究表明，希罗达、健择、去甲长春花碱最近研究表明，希罗达、健择、去甲长春花碱等对耐药性乳腺癌亦有效等对耐药性乳腺癌亦有效v
7、骨髓抑制轻骨髓抑制轻v使紫杉类药的剂量密度更加合理使紫杉类药的剂量密度更加合理v多次给药有抗血管生存作用多次给药有抗血管生存作用研究者研究者 转移后治疗转移后治疗 每周剂量每周剂量(mg/m2)有效率有效率紫杉醇紫杉醇 Seidman等等 13线线 80100 53 Fornier等等 14线线 90 44 Perez等等 14线线 80 23 1线线 80 33 Breier等等 线线 80 39泰索帝泰索帝 Burstein等等 12线线 40 41 Climent等等 1线线 35 36 Piccart等等 2线线 50 34 Lffler等等 12线线 3045 50 Jackisch
8、等等 13线线 35 29 Stemmler等等 04线线 35 34 5-DFCR=5脱氧氟胞苷;5-DFUR=5脱氧氟脲苷;CyD=胞苷脱氨酶;CE=羧酸酯酶小肠肝脏CyD5-DFCR5-DFUR5-FU肿瘤希罗达肿瘤血管生成因子(TP)肿瘤移植物内肿瘤移植物内TP活性的上调活性的上调05101520mg/kg)对照对照紫杉醇紫杉醇100多西紫杉醇多西紫杉醇15长春新碱长春新碱1.5长春花碱长春花碱3长春地辛长春地辛5丝裂霉素丝裂霉素C5阿霉素阿霉素7.5顺铂顺铂10对照对照氨甲喋呤氨甲喋呤50环磷酰胺环磷酰胺200TP 活性活性（unit/mg 蛋白）蛋白）吉西它滨和长春瑞宾对吉西它滨和
9、长春瑞宾对TP活性也有上调作用活性也有上调作用Ishitsuka H.Invest New Drugs 2000;18:34354lHer-2/Her-2/neuneu（C-erbBC-erbB2 2）是一种原癌基因，该基是一种原癌基因，该基因与乳腺癌细胞增殖有关。因与乳腺癌细胞增殖有关。l大约大约252530%30%的乳腺癌病人伴有的乳腺癌病人伴有Her-2/Her-2/neuneu的过的过度表达。度表达。lHer-2Her-2的过度表达的乳腺癌患者生存期短，并的过度表达的乳腺癌患者生存期短，并对某些化疗药物耐药对某些化疗药物耐药。lHerceptinHerceptin是一种抗原癌基因表达产
10、物是一种抗原癌基因表达产物Her-2Her-2neuneu受体的人源化单克隆抗体。受体的人源化单克隆抗体。lHerceptinHerceptin对对Her2Her2过度表达的肿瘤细胞能显著过度表达的肿瘤细胞能显著下调下调Her2Her2受体的表达，逆转细胞的恶性表型，受体的表达，逆转细胞的恶性表型，抑制抑制Her2Her2过度表达的乳腺癌细胞生长。过度表达的乳腺癌细胞生长。HO649g HO551g HO650 （关键试验）关键试验）（期）期）（关键试验）（关键试验）_n(intent-to-treat)222 46 114#CR 8 1 7#PR 26 4 23 有效率有效率 15 11 2
11、6中位缓解期（月）中位缓解期（月）9.1 6.6 18.8中位生存期（月）中位生存期（月）13 14 24.4_l协同作用：铂类、泰索帝、去甲长春花碱、环协同作用：铂类、泰索帝、去甲长春花碱、环磷酰胺、足叶乙甙、塞替哌、脂质体阿霉素磷酰胺、足叶乙甙、塞替哌、脂质体阿霉素l相加作用：阿霉素表阿霉素、紫杉醇、健择相加作用：阿霉素表阿霉素、紫杉醇、健择、氨甲喋呤、长春花碱、氨甲喋呤、长春花碱l拮抗作用：拮抗作用：5-FU、希罗达希罗达 H+CT（n=235）CT (n=234)P 值 中 位TTP（月）7.4 4.6 .0001 有效率（%）50 32 .0001 中位缓解期（月）9.1 6.1 .
12、0001 中 位TTF(月)6.6 4.5 .0001 l由于新药的不断问世以及合理使用新的化疗方由于新药的不断问世以及合理使用新的化疗方案，化疗疗效不断提高。案，化疗疗效不断提高。l晚期患者的生存期延长，生活质量改善，部分晚期患者的生存期延长，生活质量改善，部分病人能够长期生存。病人能够长期生存。内分泌内分泌l改变肿瘤的内环境来抑改变肿瘤的内环境来抑制其生长制其生长l对正常细胞影响小，副对正常细胞影响小，副作用小作用小l28周起效，缓解期长周起效，缓解期长l不需要升白、止吐等支不需要升白、止吐等支持治疗持治疗l治疗费用较低治疗费用较低 化疗化疗l阻断肿瘤复制来杀死肿阻断肿瘤复制来杀死肿瘤细胞
13、瘤细胞l对正常细胞有杀伤，副对正常细胞有杀伤，副作用大作用大l12周起效，缓解期短周起效，缓解期短l常需要升白、止吐等支常需要升白、止吐等支持治疗持治疗l治疗费用一般较高治疗费用一般较高l1896年年 Beatson用卵巢切除治疗乳癌肺转移用卵巢切除治疗乳癌肺转移l1939年年 Urich用雄激素治疗乳腺癌用雄激素治疗乳腺癌l1940年年 Haddow用雌激素治疗乳腺癌用雌激素治疗乳腺癌l1945年年 Huggins用肾上腺切除治疗晚期乳癌用肾上腺切除治疗晚期乳癌l1966年年 Jensen发现发现ERl1977年年 FDA批准批准TAM上市上市l1981年年 AG用于治疗乳癌用于治疗乳癌l1
14、984年年 甲地孕酮用于治疗乳癌甲地孕酮用于治疗乳癌l1992年年 兰他隆上市兰他隆上市l1995年年 瑞宁得上市瑞宁得上市 l患者年龄患者年龄35岁岁l无病生存期（无病生存期（DFS)2年年l骨和软组织转移；无症状的内脏转移骨和软组织转移；无症状的内脏转移lER和或和或PR阳性阳性l雄激素雄激素l孕激素孕激素l抗雌激素抗雌激素l芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂l黄体生存素释放激素类黄体生存素释放激素类似物似物(LHRH类似物类似物)l卵巢去势卵巢去势l肾上腺切除肾上腺切除l垂体切除垂体切除l雌激素雌激素 乙烯雌酚乙烯雌酚l孕激素孕激素 甲地孕酮，甲孕酮甲地孕酮，甲孕酮l抗雌激素抗雌激素 他莫昔芬
15、，托瑞米芬（法乐通），他莫昔芬，托瑞米芬（法乐通），曲洛昔芬，曲洛昔芬，Raloxifenel芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂 氨鲁米特，兰他隆，瑞宁得，依西氨鲁米特，兰他隆，瑞宁得，依西 美坦，来曲唑，美坦，来曲唑，Atamestane，Vorozolel黄体生成素释放激素类似物黄体生成素释放激素类似物 戈舍瑞林，亮丙瑞林，戈舍瑞林，亮丙瑞林，曲普瑞林曲普瑞林l雄激素类雄激素类 丙酸睾丸酮丙酸睾丸酮 月经状况月经状况 治疗药物治疗药物 绝经前绝经前 醋酸性瑞林醋酸性瑞林(Goserelin acetate,zoladex),醋酸亮丙瑞林醋酸亮丙瑞林 (Leuprolide acetate）绝经后
16、绝经后 氨鲁米特，瑞宁得氨鲁米特，瑞宁得(Anastrozole,Arimidex)，来曲唑来曲唑(Letrozole)福美坦福美坦(Fomestane）各种年龄各种年龄 他莫昔芬，孕激素他莫昔芬，孕激素 受体状态受体状态 有效率（）有效率（）ER，PR 6070ER，PR 3040ER，PR 3040ER，PR 10受体状态不明受体状态不明 2035 戈舍瑞林戈舍瑞林 戈舍瑞林戈舍瑞林TAM 戈舍瑞林戈舍瑞林 卵巢切除卵巢切除有效率有效率 29.7%38.8%31%27%中位缓解期中位缓解期 5.4月月 8.7月月 6.0月月 4.0月月中位生存期中位生存期 30月月 34月月 37月月 3
17、3月月 l第一代第一代 氨鲁米特（氨基导眠能，氨鲁米特（氨基导眠能，AG）l第二代第二代 福美坦（兰他隆）福美坦（兰他隆）l第二代第二代 来曲唑，瑞宁得，依西美坦来曲唑，瑞宁得，依西美坦 芳香化酶抑制剂比甲地孕酮芳香化酶抑制剂比甲地孕酮 Exemestane 瑞宁得瑞宁得1mg 来曲唑来曲唑 Vorozole 25mg (汇集资料汇集资料)2.5mg 2.5mg病例数病例数 366比比403 263比比253 174比比189 255比比227有效率有效率%15.0比比12.4 12.5比比12.2 23.6比比16.4 9.7比比6.8受益率受益率%37.4比比34.6 42.2比比40.3
18、 34.5比比31.7 21.4比比23.9中位生存中位生存,月月 NR比比28.4 26.7比比22.5 23.3比比21.5 26.3比比28.8中位中位TTP,月月 4.7比比3.8 4.8比比4.6 5.6比比5.5 2.6比比3.3中位中位TTF,月月 3.8比比3.6 未报道未报道 5.1比比3.9 未报道未报道显著性差异显著性差异受益率：受益率：CR+PR+SD24周周 Trial Design:Two Large,Randomised Trials N America(0030)and Europe/Rest of World(0027)Postmenopausal women
19、 with advanced breast cancer eligible for endocrine therapy as first-line treatment(ER+ve and/or PR+ve or unknown)Arimidex 1mg dailyplus tamoxifenplacebo dailyTamoxifen 20mg dailyplus Arimidex placebo dailylPrimary objectives:Time to progression(TTP)Objective response(OR)TolerabilitylSecondary objec
20、tives:Time to treatment failure(TTF)TTP in responding patients SurvivalPercentage not progressedArimidex(n=305)Tamoxifen(n=306)Median TTP:Arimidex 10.7 monthstamoxifen 6.4 monthsp=0.022(2-sided)*010203040506070809010006121824303642Time to progression(months)*Based on retrospective analysisSubgroup R
21、esults Trials 0030 and 0027 CombinedAll patients0.103Receptor statusknown to be+ve0.022not known to be+ve0.826Prev hormonal treatment No0.075Yes0.982Visceral lesionsNo0.081Yes0.957Liver lesionsNo0.141Yes0.917Bone lesions onlyNo0.264Yes0.308Age65 years0.2230.600.801.001.251.501.75Hazard Ratio(Tam:Ari
22、m)Tamoxifen superiorArimidex superior2-sided p values*Based on retrospective analysisCombined Tolerability Data(Trials 0030&0027)Predefined Adverse Events Arimidex 1mg Tamoxifen 20mg (n=506)(n=511)n%n%Depression 234.5326.3Tumour flare 153.0183.5Thromboembolic disease23 4.5397.6Gastrointestinal distu
23、rbance17033.619638.4 Nausea9418.6106 20.7 Vomiting 387.5367.0Hot flushes 13426.511823.1Vaginal dryness 153.0132.5Lethargy 61.2152.9Vaginal bleeding 51.0112.2Weight gain 112.281.6lArimidex is at least as effective as tamoxifen for the first-line treatment of advanced breast cancer in postmenopausal w
24、omenlArimidex showed a significantly longer TTP than tamoxifen(2-sided p=0.022)in patients with tumours known to bereceptor-positivelBoth treatments were well toleratedlFavourable numerical differences for Arimidex seen in thromboembolic and vaginal bleeding events,as predicted by its pharmacologylA
25、rimidex should be considered as an alternative to tamoxifenin the first-line treatment of advanced breast cancer in postmenopausal womenl发现新的内分泌药物发现新的内分泌药物 1、选择性雌激素受体拮抗剂（、选择性雌激素受体拮抗剂（SERM)2、高选择性芳香化酶抑制剂（、高选择性芳香化酶抑制剂（AI)3、生长激素释放抑制因子类似物、生长激素释放抑制因子类似物l内分泌药物之间或内分泌与其他抗癌药物联合使用内分泌药物之间或内分泌与其他抗癌药物联合使用l内分泌治疗与生
26、物治疗的联合使用内分泌治疗与生物治疗的联合使用l扩大现有使用范围扩大现有使用范围 1、乳腺癌的化学预防、乳腺癌的化学预防 2、乳腺癌的新辅助化疗、乳腺癌的新辅助化疗 3、新的内分泌药物用于辅助治疗、新的内分泌药物用于辅助治疗l研究内分泌药物的机制并预防和逆转耐药研究内分泌药物的机制并预防和逆转耐药l晚期乳腺癌的主要治疗目的是提高患者的生活质晚期乳腺癌的主要治疗目的是提高患者的生活质量，延长高质量的生存期。量，延长高质量的生存期。l化疗与内分泌治疗是治疗晚期乳腺癌的两种同用化疗与内分泌治疗是治疗晚期乳腺癌的两种同用有效地治疗方法，但分别有各自的适应证有效地治疗方法，但分别有各自的适应证l对对He
27、r-2neu阳性的患者，化疗联合生物治疗能阳性的患者，化疗联合生物治疗能显著提高疗效显著提高疗效l通过合理的内科治疗，能显著延长患者的生存期通过合理的内科治疗，能显著延长患者的生存期，部分患者甚至能够长期生存。，部分患者甚至能够长期生存。作者 病例数 设计 结果Bezwoda等等 90 随机：随机：CNV常规剂量化疗常规剂量化疗 大剂量组大剂量组DFS和和 68周期与预先用周期与预先用HD OS优于常规剂优于常规剂 CNV化疗化疗2周期相比周期相比 量组量组Stadtmauer等等 199 常规常规CAF或或CMF有效后随机有效后随机 无显著差异无显著差异（ECOG)分组：分组：CMF维持比维持比CTCbLotz等等 61 常规化疗后随机分组：常规化疗后随机分组：CMA OS无显著差异无显著差异 常规剂量化疗常规剂量化疗
