1、2023-2-11h1抗菌药物概论抗菌药物概论2023-2-11h2 指对细菌、真菌、病毒、寄生虫及肿瘤细指对细菌、真菌、病毒、寄生虫及肿瘤细胞所致疾病的药物治疗，简称化疗。胞所致疾病的药物治疗，简称化疗。化学治疗药一般对病原体有选择性毒性（即强化学治疗药一般对病原体有选择性毒性（即强大杀菌作用），而对宿主无害或少害，毒副作大杀菌作用），而对宿主无害或少害，毒副作用相对较轻用相对较轻 注：区别于前面所学药物，那些药物主要是影响人体生注：区别于前面所学药物，那些药物主要是影响人体生理功能的，化疗药主要作用于非人体本身的组织或器官理功能的，化疗药主要作用于非人体本身的组织或器官化学治疗（化学治疗（
2、chemotherapy）2023-2-11h3机体、病原体与药物三者的相互关系机体、病原体与药物三者的相互关系2023-2-11h4化疗指数（化疗指数（chemotherapeutic index，CI）l概念：概念：动物半数致死量（动物半数致死量（LD50）和治疗感染动）和治疗感染动物的半数有效量（物的半数有效量（ED50）的比值，即：）的比值，即：CI=LD50/ED50l意义：意义：是评价化疗药安全性的指标；化疗指数是评价化疗药安全性的指标；化疗指数越大，表明疗效越高，毒性越低，用药越安全；越大，表明疗效越高，毒性越低，用药越安全；但化疗指数越大并非绝对安全但化疗指数越大并非绝对安全2
3、023-2-11h5抗菌药物（抗菌药物（antibacterial drugs）是指对病原菌具有抑制或杀灭作用的化学物质是指对病原菌具有抑制或杀灭作用的化学物质抗生素（抗生素（antibiotics）是指由各种微生物（细菌或真菌）产生的、是指由各种微生物（细菌或真菌）产生的、对其他微生物的生长繁殖具有抑制或杀灭作对其他微生物的生长繁殖具有抑制或杀灭作用的抗菌药物，而对感染细菌的真核细胞无用的抗菌药物，而对感染细菌的真核细胞无明显的毒性明显的毒性2023-2-11h6 抗菌谱（抗菌谱（antibacterial spectrum）抗菌药物抑制或杀灭病原微生物的抗菌药物抑制或杀灭病原微生物的范围范
4、围l窄谱：窄谱：指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用l广谱：广谱：不仅对细菌有作用，而且对衣原体、支原不仅对细菌有作用，而且对衣原体、支原体、立克次体、螺旋体及原虫等也有抑制作用体、立克次体、螺旋体及原虫等也有抑制作用hh2023-2-11h92023-2-11h102023-2-11h11抗菌后效应（抗菌后效应（postantibiotic effect，PAE）l指细菌与抗生素短暂接触，抗生素在撤药后其指细菌与抗生素短暂接触，抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时，细菌仍受到持久抑浓度低于最低抑菌浓度时，细菌仍受到持久抑制的效应。制的效应。lPAE明显的药物
5、：明显的药物：-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素大环内酯类、林可霉素类大环内酯类、林可霉素类氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素2023-2-11h12首次接触效应（首次接触效应（first expose effect）抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效 应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地 增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相 当时间当时间(数小时数小时)以后，才会再起作用。以后，才会再起作用。氨基苷类抗生素有明显的首次接触效应氨基苷类抗生素有明显的首次接触效应2023-
6、2-11h13二重感染二重感染l指长期使用广谱抗生素时，敏感菌被抑制，不敏感指长期使用广谱抗生素时，敏感菌被抑制，不敏感菌乘机大量繁殖，使人体正常微生态系统失衡，原菌乘机大量繁殖，使人体正常微生态系统失衡，原来的劣势菌群变为优势菌群，造成新的感染来的劣势菌群变为优势菌群，造成新的感染2023-2-11h14抗菌药物的作用机制抗菌药物的作用机制与药物作用有关的细菌结构与药物作用有关的细菌结构胞浆内 胞浆膜 细胞膜外（一）、抑制细菌细胞壁的合成（一）、抑制细菌细胞壁的合成粘肽粘肽2023-2-11h16（二）、增加胞膜的通透性（二）、增加胞膜的通透性多肽类多肽类l增加细菌胞浆膜的通透性增加细菌胞浆
7、膜的通透性 如多粘菌素如多粘菌素多烯类多烯类l增加真菌胞浆膜的通透性增加真菌胞浆膜的通透性 如制霉菌素如制霉菌素氨基苷类抗菌药氨基苷类抗菌药l通过离子吸附作用影响细胞膜的通透性通过离子吸附作用影响细胞膜的通透性咪唑类抗真菌药咪唑类抗真菌药l抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成2023-2-11h172023-2-11h18（三）、抑制核酸的复制和修复（三）、抑制核酸的复制和修复抑制叶酸的合成抑制叶酸的合成谷氨酸谷氨酸二氢蝶啶二氢蝶啶二氢叶酸二氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸(PABA)二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶磺胺、砜类、磺胺、砜类、
8、对氨水杨酸对氨水杨酸()甲氧苄啶、甲氨甲氧苄啶、甲氨蝶啶、乙胺嘧啶蝶啶、乙胺嘧啶()食物DNA一碳单位2023-2-11h19抑制抑制DNA或或RNA合成合成利福平利福平（RFP）依赖依赖DNA的的RNA多聚酶多聚酶()()阻碍阻碍mRNA合成合成()抑制抑制DNA复制复制DNA回旋酶回旋酶喹诺酮类喹诺酮类()2023-2-11h20（四）、抑制蛋白质合成（四）、抑制蛋白质合成氨基苷类氨基苷类 蛋白质合成全过程抑制药蛋白质合成全过程抑制药四环素类四环素类 30S 亚基抑制药亚基抑制药大环内酯类大环内酯类林可霉素类林可霉素类 50S 亚基抑制药亚基抑制药氯霉素氯霉素h氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷
9、类氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类四环素类四环素类大环内酯类大环内酯类氯霉素类氯霉素类林可霉素类林可霉素类2023-2-11h22耐药性耐药性指病原微生物、寄生虫和恶性肿瘤细胞对化疗指病原微生物、寄生虫和恶性肿瘤细胞对化疗药物产生了对抗性，敏感性降低甚至消失的现药物产生了对抗性，敏感性降低甚至消失的现象。象。2023-2-11h23细菌耐药性的产生细菌耐药性的产生耐药性的分类耐药性的分类：l固有耐药性：固有耐药性：是由细菌染色体基因决定而是由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性，如肠道杆菌对青霉素代代相传的耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药的耐药l获得耐药性：获得耐药性：大多由质粒介导，但亦可由大
10、多由质粒介导，但亦可由染色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素染色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药的耐药l多重耐药性多重耐药性l交叉耐药性交叉耐药性 注意：注意：与耐受性相区别与耐受性相区别2023-2-11h24产生灭活酶产生灭活酶 抗菌药物作用靶位改变抗菌药物作用靶位改变 改变细菌外膜通透性改变细菌外膜通透性 影响主动外排系统影响主动外排系统 2023-2-11h25 细菌耐药性产生机制细菌耐药性产生机制1.产生灭活酶产生灭活酶l 水解酶：水解酶：如如 -内酰胺酶内酰胺酶 l 合成酶（钝化酶）：合成酶（钝化酶）：如乙酰化酶、磷酸化如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等将相应的化学基团结合到酶、
11、核苷化酶等将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活。药物分子上使药物失活。青霉素型：水解青霉素类头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类2023-2-11h26细菌耐药性产生机制细菌耐药性产生机制2.改变靶位结构改变靶位结构l 改变靶蛋白结构改变靶蛋白结构如：如：RFP耐药菌耐药菌RNA多聚酶的多聚酶的-亚基结构改变造亚基结构改变造成的耐药。成的耐药。l 增加靶蛋白数量增加靶蛋白数量如：肠球菌对如：肠球菌对-内酰胺类抗生素的耐药内酰胺类抗生素的耐药 l 生成耐药靶蛋白生成耐药靶蛋白如：耐甲氧西林金葡菌产生青霉素结合蛋白如：耐甲氧西林金葡菌产生青霉素结合蛋白PBP2-A，与，与-内酰胺类抗生素亲和
12、力极低导内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药致耐药2023-2-11h27泵出菌体外泵出菌体外 外排蛋白系统外排蛋白系统 （细菌细胞膜上）（细菌细胞膜上）3.药物不能到达其靶部位药物不能到达其靶部位降低细胞膜的通透性降低细胞膜的通透性l 使药物不易进入菌体内使药物不易进入菌体内,如：细菌对如：细菌对-内酰胺内酰胺类、类、l 四环素的耐药四环素的耐药主动流出作用主动流出作用l 喹诺酮类喹诺酮类l 大环内酯类等大环内酯类等细菌耐药性产生机制细菌耐药性产生机制2023-2-11h282023-2-11h29细菌耐药性产生机制细菌耐药性产生机制改变代谢途径改变代谢途径l 耐磺胺药的细菌自身产生耐磺胺药的细
13、菌自身产生PABA或直接利或直接利用外源性叶酸转化为二氢叶酸用外源性叶酸转化为二氢叶酸5.牵制机制牵制机制l -内酰胺酶与青霉素类等牢固结合，使之内酰胺酶与青霉素类等牢固结合，使之滞留在细胞膜外间隙中，而不能到达靶位滞留在细胞膜外间隙中，而不能到达靶位2023-2-11h302023-2-11h312023-2-11h32抗菌药物耐药性的传播抗菌药物耐药性的传播l通过细菌在人群中间从一个人到另一个人的转移通过细菌在人群中间从一个人到另一个人的转移而传播而传播l通过耐药基因在细菌之间从一种细菌到另一种细通过耐药基因在细菌之间从一种细菌到另一种细菌转移而来，通常由质粒介导。菌转移而来，通常由质粒介
14、导。l通过耐药基因在细菌内遗传元素之间的转移而在通过耐药基因在细菌内遗传元素之间的转移而在质粒质粒间或质粒染色体间传播，系由转座质粒质粒间或质粒染色体间传播，系由转座子介导。子介导。2023-2-11h33耐药基因的转移方式：耐药基因的转移方式：l突变突变（mutation）l转导转导（transduction）以噬菌体及含有质粒以噬菌体及含有质粒DNA为为媒介媒介l转化转化（transformation）从周围环境中摄入裸从周围环境中摄入裸DNAl接合接合（conjugation）细菌间通过性菌毛沟通细菌间通过性菌毛沟通2023-2-11h34 抗菌药的合理应用抗菌药的合理应用用药原则：用药
15、原则：l明确诊断：临床诊断、病原诊断明确诊断：临床诊断、病原诊断l合理选药：根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不合理选药：根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不良反应良反应l调整剂量和疗程：根据肝肾功能、生理状态调整剂量和疗程：根据肝肾功能、生理状态l防止滥用防止滥用杜绝不必要用药：如病毒性感染和发热原因未明杜绝不必要用药：如病毒性感染和发热原因未明避免皮肤及粘膜等局部用药避免皮肤及粘膜等局部用药控制预防用药控制预防用药合理联合用药合理联合用药2023-2-11h352023-2-11h36预防用药的指征预防用药的指征预防风湿热复发：预防风湿热复发：如苄星青霉素清除咽喉如苄星青霉素清除咽喉部及其他部位的
16、溶血性链球菌部及其他部位的溶血性链球菌传染性疾病流行期：传染性疾病流行期：如如SD预防流脑预防流脑预防新生儿眼炎：预防新生儿眼炎：如红霉素、四环素预防如红霉素、四环素预防新生儿淋球菌、沙眼衣原体眼炎新生儿淋球菌、沙眼衣原体眼炎预防外科术后感染：预防外科术后感染：如新霉素用于肠道术如新霉素用于肠道术前给药前给药其他：其他：如青霉素预防战伤气性坏疽如青霉素预防战伤气性坏疽2023-2-11h37联合用药联合用药联合用药的目的联合用药的目的 增强疗效增强疗效 减少不良反应减少不良反应 延缓或减少耐药性产生延缓或减少耐药性产生 扩大抗菌谱扩大抗菌谱2023-2-11h38联合用药的指征联合用药的指征
17、病因未明的严重感染病因未明的严重感染 如急性重症感染如急性重症感染 单一药物难以控制的严重感染单一药物难以控制的严重感染 如细菌性心内膜炎如细菌性心内膜炎 单一药物难以控制的混合感染单一药物难以控制的混合感染 如腹腔脏器穿孔如腹腔脏器穿孔 长期用药易产生耐药性长期用药易产生耐药性 如抗结核药如抗结核药 联合用药使毒性较大的抗菌药减少剂量联合用药使毒性较大的抗菌药减少剂量1.药物不易渗入的部位感染药物不易渗入的部位感染 如青霉素如青霉素+SD预防流脑预防流脑2023-2-11h39联合用药的结果联合用药的结果l协同作用（增强）：协同作用（增强）：1+1 2l相加作用：相加作用：1+1=2l无关作
18、用：无关作用：1+1=1l拮抗作用：拮抗作用：1+1 1 2023-2-11h40药物的分类药物的分类l繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类l静止期杀菌药：氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类静止期杀菌药：氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类l 快效抑菌药：快效抑菌药：四环素类、氯霉素类、大环内酯类四环素类、氯霉素类、大环内酯类l 慢效抑菌药：慢效抑菌药：磺胺类磺胺类如何正确地联合用药如何正确地联合用药l+：协同协同l+：相加或协同相加或协同l+：拮抗拮抗 l+：无关或相加：无关或相加l+：无关或相加：无关或相加 l+：相加：相加 2023-2-11h41思考题思考题比较下列概念：比较下列概念：l抗菌药与化疗药；抗菌药与化疗药；l抗菌谱与抗菌活性抗菌谱与抗菌活性l最小抑菌浓度与最小杀菌浓度最小抑菌浓度与最小杀菌浓度l化疗指数与治疗指数；耐药性与耐受性化疗指数与治疗指数；耐药性与耐受性l抗生素后效应。抗生素后效应。阐述抗菌药物的作用机制与细菌的耐药机制。阐述抗菌药物的作用机制与细菌的耐药机制。如何正确地联合应用抗菌药？如何正确地联合应用抗菌药？
