1、需要讨论的问题需要讨论的问题l间质性肺病的概念间质性肺病的概念双肺弥漫性病变双肺弥漫性病变 肺纤维化肺纤维化l间质性肺病的分类间质性肺病的分类有间质性改变有间质性改变 特发性肺纤维化特发性肺纤维化l诊断思路诊断思路lIPF的治疗的治疗一、间质性肺疾病的定义一、间质性肺疾病的定义l间质性肺疾病（intersticial lung disease ILD)是一组主要累及肺间质、肺泡和（或）细支气管的弥漫性肺部疾病,以慢性炎症和间质纤维化为主要病理特征,最终可导致呼吸衰竭而死亡。l有200多种不同疾患，大多数病因不明，发病机制不清，发病隐袭，呈慢性过程，偶可见急性发病。l肺间质肺间质由位于肺泡之间由
2、位于肺泡之间的组织所组成。的组织所组成。基底膜；基底膜；结缔组织；结缔组织；毛细血管网及淋巴管等。毛细血管网及淋巴管等。l肺实质肺实质肺泡上皮；肺泡上皮；肺泡腔。肺泡腔。基本概念基本概念基本概念Diffuse parenchymal lung disease(DPLD)Interstitial lung disease(ILD)Idiopathic interstitial pneumonitis(IIP)Idiopathic pulmonary fibrosis(IPF)Usual interstitial pneumonitis(UIP)l环境职业相关的环境职业相关的ILD无机粉尘(矽肺、
3、石棉肺等)有机粉尘(外源性过敏性肺泡炎)气体烟雾(二氧化硫等)l药物治疗相关的药物治疗相关的ILD抗生素及化学药物(呋喃妥因等)非甾体类抗炎制剂心血管药物(胺碘酮等)抗肿瘤药物(博莱霉素等)违禁药物(海格因等)l肺感染相关的肺感染相关的ILD血型播散性肺结核病毒性肺炎肺孢子菌感染l慢性心脏疾病相关的慢性心脏疾病相关的ILD 左心室衰竭 左至右分流lARDS恢复期恢复期l癌性淋巴管炎癌性淋巴管炎l慢性肾功能不全相关的慢性肾功能不全相关的ILDl移植物排宿主反应相关移植物排宿主反应相关的的ILDILD的原因的原因-已知原因已知原因l特发性间质性肺炎特发性间质性肺炎(IIP)特发性肺间质纤维化(IP
4、F)/寻常型间质性肺炎（UIP）包括急性间质性肺炎（AIP）脱屑型间质性肺炎（DIP）呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RBILD）非特异性间质性肺炎(NSIP)淋巴细胞性间质性肺炎(LIP)隐原性机化性肺炎(COP)l结节病结节病l淋巴管平滑肌瘤病淋巴管平滑肌瘤病(LAM)l胶原血管病相关的胶原血管病相关的ILD 类风湿性关节炎(RA)进行性系统性硬化症(PSS)系统性红斑狼疮(SLE)多肌炎和皮肌炎(PMDM)干燥综合征 混合性结缔组织病(MCTD)强直性脊椎炎(AS)l肺泡充填性疾病肺泡充填性疾病 Goodpasture综合征 弥漫性肺泡出血综合征 肺泡蛋白沉积症(PAP)慢性嗜酸细胞性肺炎
5、(CEP)l肺血管炎相关的肺血管炎相关的ILD Wegener肉芽肿 Churg-Strauss综合征 显微镜下多血管炎(MPA)坏死性结节样肉芽肿病(NSG)l淋巴增殖性疾病肺受累淋巴增殖性疾病肺受累 淋巴细胞性间质性肺炎 血管中心性淋巴瘤(淋巴瘤样肉芽肿)l遗传性疾病遗传性疾病 家族性肺纤维化 结节状硬化病 神经纤维瘤病l肝病相关的肝病相关的ILD 慢性活动性肝炎 原发性胆汁性肝硬化l肠道病相关的肠道病相关的ILD Whipple病 溃疡性结肠炎 克隆(Crohn)病l其他其他ILD 免疫母细胞性淋巴结病 淀粉样变性 支气管中心性肉芽肿 Langerhans组织细胞增生症(LCH)原因不明
6、DPLD/ILDDPLD/ILD肉芽肿疾病肉芽肿疾病结节病、结节病、LCH胶原血管疾病胶原血管疾病肺肾综合征肺肾综合征吸入因素吸入因素职业（有机无机）职业（有机无机）环境（包括家居）环境（包括家居）气体蒸汽气溶胶气体蒸汽气溶胶爱好鸟宠物爱好鸟宠物遗传因素遗传因素家族性家族性IPF结节性硬化结节性硬化神经纤维瘤病神经纤维瘤病代谢储存病代谢储存病某些特异性疾病某些特异性疾病PAP癌性淋巴管炎癌性淋巴管炎LAM/IPH肺静脉阻塞性疾病肺静脉阻塞性疾病医源性（药物放射）医源性（药物放射）特发性间质性肺特发性间质性肺炎（炎（IIP）感染感染病毒病毒非典型病原体非典型病原体PCP继发于其他系统继发于其他系
7、统疾病疾病：消化、肾：消化、肾脏、血液等脏、血液等发病机制发病机制损伤损伤,炎症炎症,修复和纤维化修复和纤维化l多种因素可以引起肺组织的损伤多种因素可以引起肺组织的损伤l宿主反应包括炎症和修复宿主反应包括炎症和修复l正常的对损伤的保护性反应正常的对损伤的保护性反应,以炎症以炎症消散和适当的修复而终止消散和适当的修复而终止l过度的修复导致肺的纤维化过度的修复导致肺的纤维化炎症细胞炎症细胞 实质细胞实质细胞肺纤维化肺纤维化O2 OH H2O2嗜酸性细胞肥大细胞巨噬细胞淋巴细胞上皮细胞内皮细胞成纤维细胞 IL-4 IL-4 FGF-2 TGF TNF IL-1 PDGF IGF-4 HB-EGF T
8、GF-IL-4 IFNET-1 PDGF TGF TGF ET-1 PGE2FGFD 成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子TGF 转移生长因子转移生长因子IGF-1 胰岛素生长因子胰岛素生长因子HB-EGF 肝素结合表皮样生长因子肝素结合表皮样生长因子 IFN 干扰素干扰素PGE 前列腺素前列腺素E2ET-1内皮素内皮素-1 Epithelial cellsCollagenMyofibroblastCell deathGrowth factors and other products of epithelial cell InjuryTissue Model of Lung FibrosisC
9、apillaryEndothelialcells特发性间质性肺炎分类特发性间质性肺炎分类Historical Classification of IPFAdapted from Ryu JH,et al.Mayo Clin Proc.1998;73:1085-1101.Adapted from ATS/ERS.Am J Respir Crit Care Med.2002;165:277-304.1970s2003IdiopathicIPsHeterogeneousgroup that includeda number ofdiseasesUIP/IPFNSIPDIPRB-ILDAIPCellu
10、larFibroticInterstitial Lung DiseasesSarcoidosisHypersensitivity PneumonitisAsbestosisLAMBMLLGCOPLIP已知原因的DPLD，如药物所致，胶原血管疾病特发性间质性肺炎（IIP）肉芽肿所致DPLD，如结节病其他类型的DPLD，如淋巴管平滑肌肌瘤病、组织细胞增生症特发性肺纤维化（IPF/UIP）呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RBILD）隐原性机化性肺炎（COP）脱屑型间质性肺炎（DIP）急性间质性肺炎（AIP）非特异性间质性肺炎（NSIP）淋巴细胞间质性肺炎（LIP）弥漫性肺间质疾病（DPLD）间质性肺病
11、的分类间质性肺病的分类诊断思路诊断思路间质性肺疾病的共同特点间质性肺疾病的共同特点 临床临床症状、胸部影像学、肺功能和肺部症状、胸部影像学、肺功能和肺部病理生理改变非常类似：病理生理改变非常类似：运动性呼吸困难；运动性呼吸困难；胸相呈双侧弥漫性间质性浸润；胸相呈双侧弥漫性间质性浸润；限制性通气功能障碍和弥散功能下降，限制性通气功能障碍和弥散功能下降，休息或运动时休息或运动时PaOPaO2 2异常；异常；组织病理特征为肺间质的炎性和纤维组织病理特征为肺间质的炎性和纤维化改变化改变。诊断思路诊断思路l病史：包括环境接触史、职业史、个人史、治疗史、用药史、包括环境接触史、职业史、个人史、治疗史、用药
12、史、家族史及基础疾病情况。家族史及基础疾病情况。l症状：进行性呼吸困难进行性呼吸困难干咳干咳咯血咯血胸痛胸痛肺外表现：肺外表现：肌痛、疲乏、发热、关节疼痛或肿胀、光肌痛、疲乏、发热、关节疼痛或肿胀、光过敏、雷诺氏现象、眼干、口干等过敏、雷诺氏现象、眼干、口干等l体格检查：爆裂音（爆裂音（Velcro音，似尼龙带拉开）音，似尼龙带拉开）：表浅、：表浅、细小、高调的吸气相罗音。细小、高调的吸气相罗音。杵状指杵状指：在：在IPF时发生率尤为频，时发生率尤为频，4080有有杵状指。杵状指。紫绀紫绀：2353 ILD病人有紫绀，表明疾病已病人有紫绀，表明疾病已进入晚期。进入晚期。肺动脉高压征象：肺动脉高
13、压征象：晚期有明显的肺动脉高压，晚期有明显的肺动脉高压，肺动脉听诊区，第二心音亢进。肺动脉听诊区，第二心音亢进。诊断思路诊断思路l实验室检查嗜酸细胞增多症：嗜酸细胞增多症：见于嗜酸性肺炎；见于嗜酸性肺炎；血管紧张素转化酶（血管紧张素转化酶（sACE)sACE)增加：增加：结节病结节病特异性自身抗体特异性自身抗体(RF,ANA,ENA)(RF,ANA,ENA)：结缔组织疾病结缔组织疾病抗中性粒细胞胞浆抗体抗中性粒细胞胞浆抗体:系统性血管炎系统性血管炎特发性肺纤维化可有免疫系统检查异常：特发性肺纤维化可有免疫系统检查异常：血沉增快：血沉增快：80809494；球蛋白水平升高球蛋白水平升高 见于见于
14、171744%44%；低度低度ANAANA阳性阳性诊断思路诊断思路l肺功能检查ILD ILD 肺功能特征：肺功能特征：限制型通气障碍限制型通气障碍气体交换气体交换(弥散弥散 )功能障碍功能障碍肺功能正常或阻塞性通气功能障碍肺功能正常或阻塞性通气功能障碍不能作为排不能作为排除间质性肺疾病的依据，如结节病、朗格罕组除间质性肺疾病的依据，如结节病、朗格罕组织细胞增多症及淋巴管肌瘤病。织细胞增多症及淋巴管肌瘤病。疾病早期，肺功能可无异常；疾病早期，肺功能可无异常；吸烟者，肺容积可保持正常，吸烟者，肺容积可保持正常，这是由于同时合这是由于同时合并肺气肿所致并肺气肿所致。诊断思路诊断思路l支气管肺泡灌洗液
15、检查(BALF)诊断思路诊断思路正常人 non-smoker 平均平均 smokerMacrophage(%)78-98 90 89-100Lymphocyte(%)1-20 10 0-9Neutrophils(%)0-1.5 1 0-1.4Eosinophils(%)0-0.6 1 0-0.7CD4/CD8 1.0-3.8 1.0-2.5 0.0-2.6l支气管肺泡灌洗液检查(BALF)1.1.细胞分类：细胞分类：各种间质性肺病中，支气管肺泡灌洗液细胞各种间质性肺病中，支气管肺泡灌洗液细胞的计数有如下改变：的计数有如下改变：IPFIPF和胶原血管性疾病伴肺间质纤维化和胶原血管性疾病伴肺间质纤
16、维化中性粒细胞增多中性粒细胞增多。外源性过敏性肺泡炎、结节病：外源性过敏性肺泡炎、结节病：淋巴细胞增多淋巴细胞增多。嗜酸粒细胞性肺炎：嗜酸粒细胞性肺炎：嗜酸粒细胞增加嗜酸粒细胞增加。2.CD4/CD82.CD4/CD8比值：比值：外源性过敏性肺泡炎：外源性过敏性肺泡炎：TLCTLC，CD4/CD8CD4/CD8 结节病：结节病：TLCTLC，CD4/CD8CD4/CD8 诊断思路诊断思路l支气管肺泡灌洗液检查(BALF)3.3.灌洗液颜色：灌洗液颜色：铁锈色或血性：铁锈色或血性：肺泡出血肺泡出血 米汤或牛奶状：米汤或牛奶状：肺泡蛋白沉着症肺泡蛋白沉着症诊断思路诊断思路诊断思路诊断思路l支气管肺
17、泡灌洗液检查(BALF)对对IPF没有确诊作用没有确诊作用一些疾病如感染、肺出血、肺泡蛋白沉积症、朗罕细胞一些疾病如感染、肺出血、肺泡蛋白沉积症、朗罕细胞性组织细胞增多症及一些职业性肺病易诊断性组织细胞增多症及一些职业性肺病易诊断BAL对结节病和外原性过敏性肺泡炎有提示诊断的作用对结节病和外原性过敏性肺泡炎有提示诊断的作用BALF中以淋巴细胞增多为主者对糖皮质激素反应较好，中以淋巴细胞增多为主者对糖皮质激素反应较好，预后相应较好。预后相应较好。嗜中性细胞和嗜酸细胞增多为主者，糖皮质激素效果不嗜中性细胞和嗜酸细胞增多为主者，糖皮质激素效果不如细胞毒性药物，这些病人预后较差。如细胞毒性药物，这些病
18、人预后较差。l肺组织活检经支气管肺活检（经支气管肺活检（TBLBTBLB）外科开胸肺活检（外科开胸肺活检（OLBOLB）经胸腔镜肺活检经胸腔镜肺活检小开胸肺活检小开胸肺活检经皮肺穿刺经皮肺穿刺诊断思路诊断思路lTBLB的诊断价值受取材部位和标本量的限制，仅对部分弥漫性肺疾病的诊断有价值。受取材部位和标本量的限制，仅对部分弥漫性肺疾病的诊断有价值。肉芽肿性疾病：结节病、肉芽肿性疾病：结节病、BOOP、过敏性肺泡炎、过敏性肺泡炎肿瘤：肺泡癌、淋巴管炎样癌等肿瘤：肺泡癌、淋巴管炎样癌等感染：结核、霉菌等感染：结核、霉菌等特殊：特殊：PAPPAP、LAMLAM、肺泡出血等、肺泡出血等对对IIP病例，因
19、病变可能呈灶性分布，标本过小则根本不能反映病理病例，因病变可能呈灶性分布，标本过小则根本不能反映病理学改变全貌，学改变全貌，TBLB所取少量组织无论反映是炎症还是纤维化，均所取少量组织无论反映是炎症还是纤维化，均只能作为非特异性病变，不能据此诊断或排除只能作为非特异性病变，不能据此诊断或排除IPF诊断思路诊断思路l开胸肺活检的诊断价值诊断诊断IIP的最可靠标准的最可靠标准可使可使9095%病例确诊病例确诊肺活检标本不仅要有足够的量，还应具有足够代表性，肺活检标本不仅要有足够的量，还应具有足够代表性，故对活检部位也有要求故对活检部位也有要求取取2块肺组织，一块紧邻明显病变部位，另一块则远离块肺组
20、织，一块紧邻明显病变部位，另一块则远离病变部位病变部位没有明显病变或以终末期病变为主的标本均属非特异没有明显病变或以终末期病变为主的标本均属非特异性，没有诊断价值性，没有诊断价值诊断思路诊断思路诊断思路诊断思路l胸部影像学检查 DPLD 敏感性 特异性 CXR 80%82%HRCT 94%100%普通普通CT CT vsvs HRCT HRCT显示为间质性网结影，分布于中轴支气管血管束、小叶核心和周围间质，肺血管影模糊或不规则。PAP血管炎合并肺间质纤维化PLCHWGPCPCMVLAMIPFUIPCellular NSIP.a 53-yr-old male with a 6-mo histor
21、y of dyspnea.DIPl关于弥漫性间质性肺疾病的诊断，需依靠病史、体格检查、胸部 X 线检查（特别是HRCT）、支气管镜和肺功能检查来进行综合分析。诊断步骤包括下列三点：明确是否是弥漫性间质性肺病(ILDDPLD)？明确属于哪一类ILDDPLD?对特发性间质性肺炎(IIP)进行鉴别诊断？诊断思路诊断思路病史、体格检查、胸部病史、体格检查、胸部 X 线检查和肺功能测定线检查和肺功能测定不是不是 IIP如：可能与胶元血管疾病、环境、应用药物有关可能是可能是IIPHRCT 能明确诊断 IPF，并且有典型的临床表现临床上无典型的 I P F 表 现 或HRCT不典型具有诊断另一种DPLD 的
22、特征，如 PLCH怀疑其他TBLB或或BALF？如果无诊如果无诊断意义断意义TBLB,BALF或或其它相关检查其它相关检查外科肺活检外科肺活检不能明确诊断的不能明确诊断的IIPHRCTUIP NSIP OP DAD DIP RB LIP 特发性肺间质纤维化特发性肺间质纤维化IPF/UIPIPF/UIP概貌（一）概貌（一）lIPF为特发性间质性肺炎（IIP）中一独立临床疾患l原因不明l主要局限于肺l老年，男性多见IPF/UIP概貌（二）概貌（二）l临床特点进行性呼吸困难干咳少痰或无痰听诊时吸气末高调湿性啰音胸部X光平片及HRCT异常发现限制性通气功能障碍，弥散功能下降杵状指、紫绀yearsIPF
23、(UIP)存活率存活率UIPUIP在在HRCT的特征的特征l在肺外周部和下叶肺组织更显著；在肺外周部和下叶肺组织更显著；l双肺网格状影及胸膜下蜂窝样改变；双肺网格状影及胸膜下蜂窝样改变；l牵引性支气管扩张常见；牵引性支气管扩张常见；l可见到磨玻璃样改变，但不是主要病可见到磨玻璃样改变，但不是主要病变变1有外科肺活检资料有外科肺活检资料1）组织病理学表现为）组织病理学表现为UIP特点。特点。2）肺功能异常，表现为限制性通气功能障碍）肺功能异常，表现为限制性通气功能障碍和和/或气体交换障碍。或气体交换障碍。3）胸部）胸部X线表现为典型的异常影像。线表现为典型的异常影像。4）除外其它已知病因所致的间
24、质性肺病，如）除外其它已知病因所致的间质性肺病，如胶原血管病，环境因素，药物性肺病等。胶原血管病，环境因素，药物性肺病等。IPF/UIP的诊断的诊断2.无外科肺活检资料无外科肺活检资料1)主要诊断标准主要诊断标准 除外其它已知病因所致的间质性肺病，如胶原血管病，除外其它已知病因所致的间质性肺病，如胶原血管病，环境因素，药环境因素，药 物性肺病等。物性肺病等。肺功能异常，表现为限制性通气功能障碍和肺功能异常，表现为限制性通气功能障碍和/或气体交或气体交 换障碍。换障碍。胸部胸部HRCT表现为双肺网状改变，晚期出现蜂窝肺，可表现为双肺网状改变，晚期出现蜂窝肺，可 伴有极少量磨玻璃影。伴有极少量磨玻
25、璃影。经支气管镜肺活检（经支气管镜肺活检（TBLB）或或BALF检查不支持其它检查不支持其它 疾病的诊断。疾病的诊断。IPF/UIP的诊断的诊断IPF/UIP的诊断的诊断2）次要标准）次要标准 年龄年龄50岁；岁；隐匿起病或无明确原因进行性呼吸困难；隐匿起病或无明确原因进行性呼吸困难；病程病程3个月；个月；双肺听到吸气性双肺听到吸气性Velcro罗音。罗音。缺乏肺活检资料缺乏肺活检资料原则上原则上不能确诊不能确诊IPF，但如患者但如患者免疫功能正常，且符合免疫功能正常，且符合所有的主要诊断标准所有的主要诊断标准和和至至少少3/4的次要诊断标准的次要诊断标准，可以临床诊断，可以临床诊断IPF。I
26、PF/UIP 的治疗的治疗lIPF/UIP不能自行缓解不能自行缓解l皮质激素有效率很差（皮质激素有效率很差（70 70 岁岁,l极度肥胖伴随心脏病、未控制的高血压、糖尿病、极度肥胖伴随心脏病、未控制的高血压、糖尿病、精神疾患和骨质疏松症精神疾患和骨质疏松症,则不适于糖皮质激素治则不适于糖皮质激素治疗。疗。l严重的蜂窝肺以及严重的蜂窝肺以及HRCTHRCT缺乏磨玻璃征象时，患者缺乏磨玻璃征象时，患者的病情已趋于晚期，此时治疗的意义不大。的病情已趋于晚期，此时治疗的意义不大。l与环磷酰胺比较与环磷酰胺比较,硫唑嘌呤没有膀胱损伤副作用硫唑嘌呤没有膀胱损伤副作用和低致癌性和低致癌性,因此较常用因此较常
27、用。l服用硫唑嘌呤时服用硫唑嘌呤时,应每月监测肝功能应每月监测肝功能,如果肝酶如果肝酶异常增加异常增加,大于正常的大于正常的 3 3 倍倍,应该减量或停药。应该减量或停药。开胸肺活检指征l年龄在年龄在65岁以下岁以下l无家族史，无结缔组织病，病情进展较快，伴发热、盗汗、消瘦等系统无家族史，无结缔组织病，病情进展较快，伴发热、盗汗、消瘦等系统性症状性症状l有咯血、反复气胸、外周血管炎或不能解释的肺动脉高压有咯血、反复气胸、外周血管炎或不能解释的肺动脉高压l影像学表现不典型：影像学表现不典型：l胸片或胸片或CT以磨玻璃样变或斑片结节状影为主以磨玻璃样变或斑片结节状影为主l分布上的不典型分布上的不典
28、型l以上肺叶为主或呈单侧或中心性分布以上肺叶为主或呈单侧或中心性分布l肺门或纵隔淋巴结肿大肺门或纵隔淋巴结肿大l有胸膜炎或胸膜增厚有胸膜炎或胸膜增厚IPF急性加重的诊断标准l诊断为诊断为IPF的患者在的患者在1个月内出现：个月内出现：1、呼吸困难加重、呼吸困难加重 2、HRCT见蜂窝肺新出现的磨玻璃影、浸润影见蜂窝肺新出现的磨玻璃影、浸润影 3、动脉血氧在同检测条件下降低、动脉血氧在同检测条件下降低10mmHg以上以上 具备上述具备上述3项的全部即可诊断，但必须除外肺感染、项的全部即可诊断，但必须除外肺感染、气胸、恶性肿瘤、肺栓塞和心衰等病因。气胸、恶性肿瘤、肺栓塞和心衰等病因。l参考项目：参考项目：1、CRP,LDH升高升高 2、KL-6,SP-A,SP-D等升高等升高 （Taniguchi H.Jpn J Chest Dis,2005;64:1071)IPF急性加重的治疗l糖皮质激素糖皮质激素l免疫抑制剂免疫抑制剂l环孢素环孢素A
