1、 第六章第六章 微生物次级代谢微生物次级代谢及其调节及其调节一、微生物的次级代谢一、微生物的次级代谢 1、次级代谢的概念、次级代谢的概念（1）概念：微生物在一定生长时期（一般是稳）概念：微生物在一定生长时期（一般是稳定生长期），以初级代谢产物为前体，合成一些定生长期），以初级代谢产物为前体，合成一些对微生物的生命活动没有明确功能物质的过程。对微生物的生命活动没有明确功能物质的过程。2、次级代谢产物的类型、次级代谢产物的类型u 根据产物合成途径区分类型：根据产物合成途径区分类型：（1）与糖代谢有关的类型）与糖代谢有关的类型直接由葡萄糖合成次级代谢产物：直接由葡萄糖合成次级代谢产物：例如曲霉属产生
2、的曲酸。例如曲霉属产生的曲酸。由预苯酸合成芳香族次级代谢产物：例如放线菌产生的氯霉素等。由预苯酸合成芳香族次级代谢产物：例如放线菌产生的氯霉素等。由磷酸戊糖合成次级代谢产物：由磷酸戊糖合成次级代谢产物：先合成重要的初级代谢产物核苷先合成重要的初级代谢产物核苷 类物质，进一步合成次级代谢产类物质，进一步合成次级代谢产 物。物。（2）与脂肪酸代谢有关的类型）与脂肪酸代谢有关的类型以脂肪酸为前体；以脂肪酸为前体；次级代谢产物的合成不经过脂肪酸；次级代谢产物的合成不经过脂肪酸；M（3）与萜烯和甾体化合物有关的类型）与萜烯和甾体化合物有关的类型:主要主要 由霉菌产生。由霉菌产生。（4）与）与TCA环有关
3、的类型环有关的类型从从TCA环得到中间产物，进一步合成次级产物：例如由环得到中间产物，进一步合成次级产物：例如由a-酮戊二酸还原生成戊烯酸；酮戊二酸还原生成戊烯酸；由乙酸得到的有机酸与由乙酸得到的有机酸与TCA环上的中间产物缩合生成次环上的中间产物缩合生成次级代谢产物。例如担子菌产生的松蕈酸就是由十八烷酸级代谢产物。例如担子菌产生的松蕈酸就是由十八烷酸的的a-亚甲基与草酰乙酸的羰基缩合而成。亚甲基与草酰乙酸的羰基缩合而成。u根据产物的作用区分类型：根据产物的作用区分类型：（1）抗生素；）抗生素；（2）激素；）激素；（3）维生素；）维生素；（4）毒素；）毒素；（5）色素；）色素；（6）生物碱。）
4、生物碱。二、微生物次级代谢的特征二、微生物次级代谢的特征 次级代谢产物一般不在产生菌的生长期产生，而在随后的次级代谢产物一般不在产生菌的生长期产生，而在随后的 生产期形成；生产期形成；次级代谢以初级代谢产物为前体，并受初级代谢的调节；次级代谢以初级代谢产物为前体，并受初级代谢的调节；次级代谢酶的专一性低；次级代谢酶的专一性低；种类繁多，结构特殊，含有不常见的化合物和化学键；如：种类繁多，结构特殊，含有不常见的化合物和化学键；如：抗生素、抗生素、毒素、色素、生物碱、氨基糖、苯醌、香豆素、毒素、色素、生物碱、氨基糖、苯醌、香豆素、麦角生物碱、萜烯、四环类抗生素等；如：吩嗪、吡咯、麦角生物碱、萜烯、
5、四环类抗生素等；如：吩嗪、吡咯、喹啉、聚乙烯和多烯的不饱和键等；喹啉、聚乙烯和多烯的不饱和键等；5.次级代谢产物的合成具有菌株特异性；一种微生物的不同次级代谢产物的合成具有菌株特异性；一种微生物的不同菌株可以产生分子结构迥异的次级代谢物；不同种类的微生菌株可以产生分子结构迥异的次级代谢物；不同种类的微生物也能产生同一种次级代谢物；物也能产生同一种次级代谢物；6.次级代谢产物的合成比生长对环境因素更敏感。如菌体生次级代谢产物的合成比生长对环境因素更敏感。如菌体生 长，长，磷酸盐浓度磷酸盐浓度0.3300mmol/L；产物合成，磷酸盐浓度；产物合成，磷酸盐浓度 0.110mmol/L，7.次级代谢
6、酶在细胞中具有特定的位置和结构；次级代谢酶在细胞中具有特定的位置和结构；8.由生长期向生产期过渡时，菌体形态会有所变化；由生长期向生产期过渡时，菌体形态会有所变化；次级代谢产物的合成过程是一类由多基因（基因簇）控制的次级代谢产物的合成过程是一类由多基因（基因簇）控制的 代谢过程；这些基因不仅位于微生物的染色体中也位于质代谢过程；这些基因不仅位于微生物的染色体中也位于质粒粒 中，且后者的基因在次级代谢产物的合成过程中往往起主中，且后者的基因在次级代谢产物的合成过程中往往起主导导 作用。作用。三、次级代谢产物的生物合成三、次级代谢产物的生物合成（一）次级代谢产物的（一）次级代谢产物的构建单位构建单
7、位的的和和 生源指的是代谢产物分子中构建单位的各种原子的起源：一生源指的是代谢产物分子中构建单位的各种原子的起源：一般次级代谢产物的生源都是直接或间接地来自于微生物代谢过般次级代谢产物的生源都是直接或间接地来自于微生物代谢过程中产生的一些中间物和初级代谢产物。程中产生的一些中间物和初级代谢产物。生物合成指的是各构建单位在多种酶的作用下合成次级代生物合成指的是各构建单位在多种酶的作用下合成次级代 谢产物的过程。谢产物的过程。（二）次级代谢产物的生物合成步骤（二）次级代谢产物的生物合成步骤小分子建筑单位（前体，进入次级代谢）的形成；小分子建筑单位（前体，进入次级代谢）的形成；u 中间体中间体：对初
8、级代谢而言；：对初级代谢而言；有时二者是同一物质，有时前体在中间体的基础上结构略有改变。有时二者是同一物质，有时前体在中间体的基础上结构略有改变。u 前体：前体：对次级代谢而言对次级代谢而言；4、前体进入次级代谢生物合成途径（前体聚合；结、前体进入次级代谢生物合成途径（前体聚合；结构修饰；不同组分的装配）；构修饰；不同组分的装配）；养分的摄入；养分的摄入；通过中枢代谢途径（初级代谢）养分转化为中间体；通过中枢代谢途径（初级代谢）养分转化为中间体；前体聚合作用；前体聚合作用；u 前体一旦形成，便流向次级代谢生物合成的专用途径。前前体一旦形成，便流向次级代谢生物合成的专用途径。前 体聚合作用是次级
9、代谢特有的、普遍的合成机制。体聚合作用是次级代谢特有的、普遍的合成机制。通过前体聚合作用的次级代谢物有四环类、大环内酯类、通过前体聚合作用的次级代谢物有四环类、大环内酯类、安莎霉素安莎霉素类、真菌芳香化合物的聚酮类和肽类、聚醚和聚异戊二烯类抗生素。类、真菌芳香化合物的聚酮类和肽类、聚醚和聚异戊二烯类抗生素。次级代谢物结构的结构修饰次级代谢物结构的结构修饰：氧化、氯化、氨化、甲基：氧化、氯化、氨化、甲基化和羟基化。化和羟基化。不同组分的装配。不同组分的装配。（三）几类抗生素的生物合成（三）几类抗生素的生物合成1.以短链脂肪酸为前体的抗生素：以短链脂肪酸为前体的抗生素：四环素类四环素类 活性乙酸和
10、丙二酸单体的依次结合，形成聚酮（聚乙酰）活性乙酸和丙二酸单体的依次结合，形成聚酮（聚乙酰）链。单体的头尾缩合，形成结构复杂的抗生素。链。单体的头尾缩合，形成结构复杂的抗生素。2.以氨基酸为前体的抗生素以氨基酸为前体的抗生素1）-内酰胺类抗生素：青霉素、头孢菌素；内酰胺类抗生素：青霉素、头孢菌素；2 2）肽类抗生素：不用蛋白质合成所用的转录肽类抗生素：不用蛋白质合成所用的转录转译机构，故转译机构，故 无需核糖体、无需核糖体、tRNA和和mRNA。环孢菌素环孢菌素A：结构：结构：3个罕见的氨基酸；个罕见的氨基酸；以经修饰的糖为前体的抗生素：以经修饰的糖为前体的抗生素：氨基糖苷氨基糖苷类、大环内酯类
11、和蒽环类。类、大环内酯类和蒽环类。链霉素链霉素四、次级代谢产物生物合成的主要四、次级代谢产物生物合成的主要调节机制调节机制1.初级代谢对次级代谢的调节；初级代谢对次级代谢的调节；2.碳分解产物的调节作用；碳分解产物的调节作用；3.氮分解产物的调节作用；氮分解产物的调节作用；4.磷酸盐的调节；磷酸盐的调节；6.酶合成的诱导调节；酶合成的诱导调节；5.ATP的调节作用；的调节作用；7.反馈调节；反馈调节；10、产生菌生长速率的调节：生长期和生产期、产生菌生长速率的调节：生长期和生产期8.细胞膜通透性的调节；细胞膜通透性的调节；9.金属离子和溶解氧的调节；金属离子和溶解氧的调节；思考题 1、微生物次
12、级代谢的类型和特征。微生物次级代谢的类型和特征。2、次级代谢产物生物合成的主要调节机制。、次级代谢产物生物合成的主要调节机制。莽草酸途径负责大多数放线菌和许多植物次生代谢物的生莽草酸途径负责大多数放线菌和许多植物次生代谢物的生 物合成；物合成；而大多数真菌产生的芳香代谢物是由乙酸通过聚酮（而大多数真菌产生的芳香代谢物是由乙酸通过聚酮（polyketide）途）途径合成。径合成。葡萄糖碳架掺入途径：差向异构化、氨化、去羟基、重排、葡萄糖碳架掺入途径：差向异构化、氨化、去羟基、重排、脱羧、氧化和还原。脱羧、氧化和还原。3.甲羟戊酸途径：异戊二烯单位，甲羟戊酸由乙酰甲羟戊酸途径：异戊二烯单位，甲羟戊
13、酸由乙酰CoA合成。合成。由初级代谢物衍生次级代谢物的途径由初级代谢物衍生次级代谢物的途径 莽草酸途径（芳香次级代谢产物中间体）：莽草酸，对氨基莽草酸途径（芳香次级代谢产物中间体）：莽草酸，对氨基苯甲酸，色苯甲酸，色 氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸。氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸。乙酰乙酰CoA与几个分子丙二酰与几个分子丙二酰CoA或甲基丙二酰或甲基丙二酰CoA线性缩线性缩 合生成合生成聚酮聚酮（polyketide）代谢物。如：四环素簇，大环）代谢物。如：四环素簇，大环 内酯和多烯大环内酯环骨架。内酯和多烯大环内酯环骨架。5.与核苷有关的途径：嘌呤和嘧啶碱。与核苷有关的途径：嘌呤和嘧啶碱。由氨基酸衍生物的途
14、径：丙酮酸由氨基酸衍生物的途径：丙酮酸 丙氨酸、缬氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸。亮氨酸和异亮氨酸。甲基化：四氢叶酸甲基化：四氢叶酸 甲硫氨酸甲硫氨酸 S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸；形式：形式：N-甲基化；甲基化；O-甲基化甲基化4.短链脂肪酸途径：乙酸、丙酸、丙二酸、甲基丙二酸，短链脂肪酸途径：乙酸、丙酸、丙二酸、甲基丙二酸，形成乙酰形成乙酰 CoA、丙二酰、丙二酰 CoA、甲基丙二酰、甲基丙二酰 CoA 等前体，等前体，作为抗生素建筑材料进入次级代谢途径。作为抗生素建筑材料进入次级代谢途径。返回磷酸盐调节胞内其它效应剂（如磷酸盐调节胞内其它效应剂（如ATP、腺苷酸能量负荷、腺苷酸能
15、量负荷 和和cAMP），进而影响抗生素合成（间接作用）。），进而影响抗生素合成（间接作用）。u磷酸盐调节抗生素生物合成的机制磷酸盐调节抗生素生物合成的机制 磷酸盐影响抗生素生物合成中的磷酸酯酶和前体形成中磷酸盐影响抗生素生物合成中的磷酸酯酶和前体形成中 某种酶的活性（直接作用某种酶的活性（直接作用)）；）；磷酸盐是一些次级代谢的限制因素，高浓度磷酸盐表现出磷酸盐是一些次级代谢的限制因素，高浓度磷酸盐表现出较强的抑制作用。较强的抑制作用。返回u ATP的调节作用的调节作用 能量供应不足是启动寡聚酮化合物合成的关键因素。如在金能量供应不足是启动寡聚酮化合物合成的关键因素。如在金 霉素合成期高产菌株胞内霉素合成期高产菌株胞内ATP浓度比低产菌株的低许多；浓度比低产菌株的低许多；ATP浓度的降低与浓度的降低与ATP-二磷酸酯酶活性的增加有关；二磷酸酯酶活性的增加有关；ATP对初级代谢产物的某些酶，如柠檬酸合成酶与对初级代谢产物的某些酶，如柠檬酸合成酶与PEP 羧羧 化酶的活性有变构抑制作用。低浓度的化酶的活性有变构抑制作用。低浓度的ATP促进促进PEP羧化形羧化形 成草酰乙酸，并由此生成丙二酰成草酰乙酸，并由此生成丙二酰CoA；金霉素的高产菌株的腺苷酸的合成能力低，故其能量代谢金霉素的高产菌株的腺苷酸的合成能力低，故其能量代谢活性较低。活性较低。返回
