1、 感染与肾损害感染与肾损害北京协和医院北京协和医院 魏珉魏珉 前言前言n感染后肾炎所包括的感染谱相当广泛；感染后肾炎所包括的感染谱相当广泛；n随着抗生素及时广泛的应用，随着抗生素及时广泛的应用，急性急性链球菌感染链球菌感染后肾小后肾小球肾炎球肾炎的发生率的发生率显著显著减低；减低；n本文重点本文重点在以下与感染相关的在以下与感染相关的“非链感后非链感后肾炎肾炎”，包，包括括：HCV相关性肾炎相关性肾炎 EB病毒相关性肾炎病毒相关性肾炎 CMV相关性肾炎相关性肾炎 MP相关性肾炎相关性肾炎PVB19相关性肾炎相关性肾炎n目的：抛砖引玉，讨论如何诊断和治疗目的：抛砖引玉，讨论如何诊断和治疗病毒感染
2、相关病毒感染相关的肾小球的肾小球肾炎肾炎HCVHCV相关性肾炎相关性肾炎HCVHCV相关性肾炎相关性肾炎n 人群中人群中HCVHCV感染率感染率：1-2%1-2%，近半数，近半数为血液为血液传播传播n HCV HCV感染的主要肝外表现感染的主要肝外表现：混合型冷球蛋白血症混合型冷球蛋白血症肾脏损害肾脏损害：血透病人中HCV抗体检出率高达30%HCV-GNHCV-GN发病机制发病机制（1 1）一、冷球蛋白血症（一、冷球蛋白血症（MC）介导的肾损害）介导的肾损害(80%)MC：抗原抗体复合物，：抗原抗体复合物，4C沉淀，沉淀，37C溶解溶解。分分3型：型：I型：单克隆型型：单克隆型II型：单克隆混
3、合型（型：单克隆混合型（IgG+IgM，有抗补体作用），有抗补体作用）III型：多克隆混合型型：多克隆混合型HCV抗原持续刺激抗原持续刺激 B B淋巴细胞增生淋巴细胞增生 型型MCMC（单（单克隆克隆IgM-RF-RF）MCMC沉积于毛细血管沉积于毛细血管 免疫复合免疫复合物性血管炎物性血管炎 血管炎性肾损害血管炎性肾损害 HCV-GNHCV-GN发病机制发病机制（2 2）二、二、非非MCMC介导的肾炎介导的肾炎：少数：少数nHCV抗原抗原/抗体等免疫复合物沉积于肾小抗体等免疫复合物沉积于肾小球（系膜区和内皮下）球（系膜区和内皮下）,激活补体系统，激活补体系统，造成肾小球损伤。造成肾小球损伤。
4、n循环中的免疫复合物与肾小球循环中的免疫复合物与肾小球GBMGBM的基质的基质蛋白相互作用蛋白相互作用,导致肾小球纤维化。导致肾小球纤维化。HCV-GNHCV-GN病理改变病理改变一、冷球蛋白血症（冷球蛋白血症（MC）介导的肾炎）介导的肾炎nMPGNMPGN（型多见，或型多见，或型）型）n其它：其它：MN、MsGN、FSGS、IgA肾病、新月体性肾炎和渗出-增生性肾炎等nIgGIgG和和IgMIgM沿血管壁弥漫性沉积沿血管壁弥漫性沉积，常见肾小球毛常见肾小球毛细血管袢腔内细血管袢腔内MC“血栓血栓”nHCVHCV抗原抗原/抗体抗体免疫复合物免疫复合物及及补体补体沉积沉积二、二、非非MCMC介导
5、的肾炎介导的肾炎：n肾小球纤维化肾小球纤维化n免疫触须样肾小球病免疫触须样肾小球病 HCV-GNHCV-GN临床表现临床表现（伴伴MC的的MPGN ）轻重不一轻重不一n孤立性蛋白尿孤立性蛋白尿、镜下血尿、镜下血尿、肾炎综合症、肾炎综合症、肾病综合症肾病综合症，肾功能不全肾功能不全（50%50%）、高血）、高血压（压（80%80%）n常伴肾外损害，如紫癜、关节痛和外周常伴肾外损害，如紫癜、关节痛和外周神经病变神经病变n多数多数在在首次出现冷球蛋白血症症状后首次出现冷球蛋白血症症状后4 4年年才才出现肾炎出现肾炎症状症状 HCV-GNHCV-GN诊断诊断n 明确的慢性明确的慢性HCVHCV感染者感
6、染者n 出现出现肾脏受损改变肾脏受损改变n 肾脏肾脏病理类型为病理类型为MPGNMPGNn 冷球蛋白血症相关的实验室指标阳性：冷球蛋白血症相关的实验室指标阳性：如血冷球蛋白如血冷球蛋白增多增多、RFRF升高、补体降低、升高、补体降低、肝功能异常等。肝功能异常等。HCV-GNHCV-GN治疗治疗 (1)(1)一、一般治疗：一、一般治疗：对症对症n控制血压：控制血压：ACEI、ARB、钙离子拮抗剂、钙离子拮抗剂n利尿利尿n降脂降脂HCV-GNHCV-GN治疗治疗 (2)2)二、抗病毒：二、抗病毒：对因治疗对因治疗n单一单一IFN治疗治疗HCV合并合并MC有效率低、有效率低、复发率高、不良反应明显复
7、发率高、不良反应明显nIFN+利巴韦林利巴韦林治疗病毒阴转率高、症治疗病毒阴转率高、症状改善明显。状改善明显。n疗程至少疗程至少1212个月个月n根据临床症状轻重根据临床症状轻重决定决定治疗治疗方案方案 HCV-GNHCV-GN治疗治疗 (2)2)二、中度病情患者二、中度病情患者抗病毒抗病毒：联合疗法：联合疗法 n-干扰素干扰素300300万单位，万单位，ihih，3 3次次/周周n利巴韦林利巴韦林:10-15mg/kgd，bid or tid,iv or po,疗程疗程4W。依据依据CCr和和(或或)血浆药物浓度调整剂量血浆药物浓度调整剂量,将将谷浓度维持在谷浓度维持在1015mmol/L，
8、HCV-GNHCV-GN治疗治疗 (2)2)三、三、大量蛋白尿和大量蛋白尿和(或或)进行性肾功能不全患者进行性肾功能不全患者（由于抗病毒治疗虽可抑制病毒血症和冷球蛋白血症，但很难控制身体本身针对已沉积在肾小球及血管壁上的冷球蛋白而产生的炎症反应炎症反应和持持久的免疫反应久的免疫反应）n血浆置换血浆置换:3L/次次,3次次/周周,持续持续23周周n免疫抑制免疫抑制:美罗华美罗华(375mg/m2周周)4周或周或 CTX(2mg/kgd)(2-4月月)美罗华（rituximab）：针对CD20+B淋巴细胞的单抗n甲强冲击甲强冲击:0 51g/d,连续连续3天天n抗病毒治疗抗病毒治疗:与中等量蛋白尿
9、者相同与中等量蛋白尿者相同EBEB病毒感染相关性肾炎病毒感染相关性肾炎 概述概述 nEBEB病毒感染病毒感染及其及其所引起的传染性单核细所引起的传染性单核细胞增多症是儿童时期常见的病毒感染性胞增多症是儿童时期常见的病毒感染性疾病疾病之一之一。n可以累及多系统，也包括泌尿系统。可以累及多系统，也包括泌尿系统。nEBV-GNEBV-GN主要主要发病发病机制机制：病毒的直接感染病毒的直接感染是否尚存在其他途径，仍需深入研究。是否尚存在其他途径，仍需深入研究。EBEBV V-GNGN临床表现临床表现n国内外文献中罕见国内外文献中罕见病例报告；病例报告；n有限文献有限文献显示：显示：主要表现为主要表现为
10、肉眼肉眼/镜下血镜下血尿、蛋白尿、急性肾小球肾炎、急性间尿、蛋白尿、急性肾小球肾炎、急性间质性肾炎等质性肾炎等 李中跃报道李中跃报道190190例例EBEBV V感染患儿中，感染患儿中，1 1例以肉眼血尿为首发症状例以肉眼血尿为首发症状；Lewis Lewis 报告了报告了1 1例例1919岁男性岁男性IMIM患者患者出现了肉眼血尿。出现了肉眼血尿。EBEBV V-GNGN诊断诊断nEBVEBV感染的临床症状感染的临床症状nEBVEBV感染的血清学证据感染的血清学证据n急性肾小球肾炎急性肾小球肾炎/急性间质性肾炎的实验急性间质性肾炎的实验室证据室证据n应用原位杂交和应用原位杂交和PCR方法，方
11、法，在肾脏组织在肾脏组织中检测中检测EBV-DNA阳性阳性EBEBV V-GNGN治疗治疗一、抗病毒一、抗病毒：缺乏特效治疗，可试用：缺乏特效治疗，可试用：n阿昔洛韦阿昔洛韦：15-30mg/kg.d,2-3次次/日日,IV,疗程疗程10天天 IV浓度浓度7mg/ml,时间时间1h,注意肾脏副作用注意肾脏副作用n干扰素干扰素：100万万u/d，im，疗程，疗程5天？天？二、对症二、对症CMVCMV相关性肾炎相关性肾炎 概况概况我国儿童我国儿童CMVCMV感染率高达感染率高达83%以上以上，CMVCMV感染所感染所致的肾脏损害也日益受到重视。致的肾脏损害也日益受到重视。存在存在CMVCMV相关肾
12、炎相关肾炎的证据：的证据：原发性肾小球疾病、原发性肾小球疾病、IgAIgA肾病或单纯性血尿患儿肾病或单纯性血尿患儿肾组织中检测到肾组织中检测到CMVCMV抗原或相应抗体抗原或相应抗体 CMVCMV病毒血症可诱发急性同种异体移植肾肾病病毒血症可诱发急性同种异体移植肾肾病 多篇肾移植后多篇肾移植后CMVCMV-GNGN的的报道报道非肾移植后非肾移植后CMVCMV-GNGN报道报道的病例尚少的病例尚少。CMV-GNCMV-GN临床表现临床表现n反复发作性血尿（镜下或肉眼）；反复发作性血尿（镜下或肉眼）；n肾病综合征（多为肾炎型，对激素治疗肾病综合征（多为肾炎型，对激素治疗不敏感）；不敏感）；n高血压
13、高血压；n肾功能不全肾功能不全（有（有急性肾衰的急性肾衰的病例病例报告报告）n多数多数病程迁延（持续病程迁延（持续1 1年以上）。年以上）。CMV-GNCMV-GN病理改变病理改变n IgAIgA肾病肾病n 间质性肾炎间质性肾炎n 塌陷性肾小球病塌陷性肾小球病 CMV-GNCMV-GN诊断诊断一、一、活动性活动性CMVCMV感染感染：n 病毒分离阳性；病毒分离阳性；找到病毒抗原；找到病毒抗原；检测到检测到CMV mRNACMV mRNA；以上以上3 3项中任何一项中任何一项阳性即可诊断项阳性即可诊断；n血抗血抗CMV CMV IgMIgM抗体阳性抗体阳性；n外周血白细胞中检测到外周血白细胞中检
14、测到pp65pp65抗原抗原（pp65阳性的白细胞数目反映体内病毒负荷，体现感染的严重程度，是观察抗病毒疗效及预后的敏感指标）二、二、同时出现肾脏损害的临床表现同时出现肾脏损害的临床表现 CMV-GNCMV-GN治疗治疗抗病毒抗病毒治疗治疗：更昔洛韦更昔洛韦,ivivn诱导：诱导：47.547.5mg/(kgmg/(kg.次次),q12hq12h，疗程疗程223 3周周n维持：维持：1010mg/(kgmg/(kg.次次)，3 3次次/周周，持续持续3 3个月个月肺炎支原体相关性肾炎肺炎支原体相关性肾炎 概况概况MPMP：儿科呼吸道感染的常见病原菌，非流行年间：儿科呼吸道感染的常见病原菌，非流
15、行年间约占小儿肺炎病原菌的约占小儿肺炎病原菌的1020%1020%，流行年份则高达，流行年份则高达30%30%以上。以上。MPMP感染伴有多系统、多器官损害，这其中也包括感染伴有多系统、多器官损害，这其中也包括肾脏损害。肾脏损害。MP-GNMP-GN已是儿童急性肾小球肾炎的主要病因之一已是儿童急性肾小球肾炎的主要病因之一国内数篇国内数篇急性肾小球肾炎的病因学急性肾小球肾炎的病因学观察观察，发现，发现：急性链感后肾炎：急性链感后肾炎：25.6%52.5%25.6%52.5%；MP-GNMP-GN：18.6%21.8%18.6%21.8%。概况概况（续）（续）19991999年年SaidSaid报
16、道报道，6 6例，例，5-105-10岁，诊断岁，诊断MP-GNMP-GN是基于：是基于：血清学检查血清学检查MP-MP-IgMIgM阳性阳性具有具有MPMP感染的全身症状：感染的全身症状：肺炎肺炎3 3、胃肠道不适胃肠道不适3 3、贫血、贫血1 1、咽咽炎炎/中耳炎中耳炎2 2、肝肝功受损功受损1 1、关节痛关节痛1 1、头痛惊厥头痛惊厥1 1等等上述症状同时（上述症状同时（2 2例）或例）或5-105-10天后（天后（3 3例）出现肾脏例）出现肾脏症状症状：急性肾炎急性肾炎或蛋白尿伴或蛋白尿伴急性肾急性肾衰衰4 4例肾活检：例肾活检：PCRPCR检测检测MPMP抗原阴性（抗原阴性（3 3）
17、MPGN 1MPGN 1例（迅速至例（迅速至ESRFESRF）毛细血管内增生性毛细血管内增生性GN 2GN 2例（例（1 1例痊愈，例痊愈，1 1例例6 6月后复发）月后复发）MCD 1MCD 1例（痊愈）例（痊愈）临床表现临床表现n国外资料国外资料：2424例例MP-GNMP-GN，2020例表现例表现为为肾炎肾炎综合征综合征（其中其中3 3例伴有肾病级的大量蛋白例伴有肾病级的大量蛋白尿尿）；4 4例以肾功能衰竭为主要症状。例以肾功能衰竭为主要症状。n国内国内资料资料：MP-GNMP-GN以以急性肾炎综合征急性肾炎综合征为主为主（血尿、程度不等的蛋白尿、水肿等）（血尿、程度不等的蛋白尿、水肿
18、等）,重者也可表现为肾病综合征，以至出现重者也可表现为肾病综合征，以至出现高血压、少尿、肾功能不全等症状。高血压、少尿、肾功能不全等症状。n总的来说，与总的来说，与APSGNAPSGN相比，相比，临床症状相对临床症状相对较轻、恢复较快和肾脏病理多样化是较轻、恢复较快和肾脏病理多样化是MP-MP-GNGN的特点。的特点。发病机理发病机理三种假说三种假说:n肺炎支原体肺炎支原体直接侵害直接侵害肾脏；肾脏；n肺炎支原体原与肾小球存在着部分共同肺炎支原体原与肾小球存在着部分共同抗原抗原,或者支原体的毒素使肾脏的一些隐或者支原体的毒素使肾脏的一些隐蔽的抗原暴露，或产生一些新的抗原而蔽的抗原暴露，或产生一
19、些新的抗原而引发引发自身免疫反应自身免疫反应：n含有含有MPMP抗原或与其同源的自体抗原的抗原或与其同源的自体抗原的循循环免疫复合物环免疫复合物对肾脏的损害。对肾脏的损害。肾脏病理改变肾脏病理改变n多种多样多种多样，如：，如：毛细血管内增生性肾炎；毛细血管内增生性肾炎；毛细血管内外增生性肾炎；毛细血管内外增生性肾炎；MCD；小管间质性肾炎；小管间质性肾炎；急性肾小管坏死等。急性肾小管坏死等。n国外曾有观察认为主要病理改变为国外曾有观察认为主要病理改变为MPGN。MP-GNMP-GN的诊断标准的诊断标准n病毒感染证据：病毒感染证据：血清血清MP-MP-IgMIgM抗体阳性；抗体阳性；n符合符合A
20、GNAGN或或NSNS的的诊断标准；诊断标准；n除外除外其他：如其他：如遗传性肾病、过敏性紫癜、遗传性肾病、过敏性紫癜、SLESLE、药物药物/中毒等所致肾脏损害。中毒等所致肾脏损害。关于能关于能否能在肾脏组织中检测到否能在肾脏组织中检测到MPMP抗原，抗原，目前尚目前尚无定论无定论。MP-GNMP-GN治疗治疗一、一、大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素：阿齐霉素：阿齐霉素n10mg/kg.d（3-5）天）天/一个疗程，一个疗程，根据病情，达根据病情，达3-4个疗程个疗程二、如肺外症状较严重二、如肺外症状较严重n短期加用短期加用甲强甲强2mg/kg.d，总疗程，总疗程2-4W三、三、对症治疗对症
21、治疗微小病毒微小病毒B19B19相关性肾炎相关性肾炎 前言前言n1983年首次发现年首次发现PVB19可引起传染性红斑，可引起传染性红斑，当时并未注意到肾脏受累。当时并未注意到肾脏受累。nPVB19感染的主要靶细胞：骨髓的红系祖细感染的主要靶细胞：骨髓的红系祖细胞，表现为传染性红斑、关节病、再障等胞，表现为传染性红斑、关节病、再障等n近来近来PVB19与急性肾小球肾炎（与急性肾小球肾炎（AGN）的因）的因果关系开始引起重视。果关系开始引起重视。n国内外国内外PVB AGN还只是一些个例报道（由于还只是一些个例报道（由于自愈倾向而忽略？罕见？）自愈倾向而忽略？罕见？）1010例例PVBAGNPV
22、BAGN临床特点临床特点（20052005，日本），日本）n全部女性，全部女性，27-49岁岁n前驱感染史（前驱感染史（10），起病一周内出现为：，起病一周内出现为：发热、倦怠，继而水肿发热、倦怠，继而水肿弥漫红斑（弥漫红斑（9）、面颊红斑性潮红（）、面颊红斑性潮红（3）关节痛（关节痛（4）、肌痛（）、肌痛（2）、腹部不适（）、腹部不适（4）n1个月内个月内PVB19感染接触史（感染接触史（3）n既往镜下血尿史（既往镜下血尿史（0）1010例例PVBAGNPVBAGN化验特点化验特点n起病起病2周内：血尿周内：血尿+蛋白尿（蛋白尿（5）、血尿（）、血尿（2）、）、蛋白尿（蛋白尿（3）n血血Cr
23、正常（正常（10）nCH50/C3/C4降低（降低（9）nANA低度（低度（1：40-80）阳性（）阳性（4）n血血WBC减少（减少（3）n肝功能受损（肝功能受损（7），），HAV/HBV/HCV阴性阴性n血中抗血中抗PVB19 IgM阳性（阳性（10）PVBAGN PVBAGN特点特点n尿常规改变轻；镜下血尿尿常规改变轻；镜下血尿蛋白尿蛋白尿n肾活检：肾活检：光镜（光镜（18）:En.GN（17），Mes.PGN（1）巨嗜细胞浸润多于中性粒细胞巨嗜细胞浸润多于中性粒细胞IF（3）:IgA、IgM、C3沿毛细血管壁和系膜沉积沿毛细血管壁和系膜沉积电镜（电镜（3）:沿沿GBM在内皮细胞下见电子致
24、密物沉积，在内皮细胞下见电子致密物沉积，无上皮细胞下无上皮细胞下“驼峰驼峰”样沉积样沉积n随诊：自发缓解（随诊：自发缓解（15）,液体疗法（液体疗法（1）,激素治疗（激素治疗（2）n鉴别诊断：鉴别诊断：PSAGN，SLEPVB19PVB19引起的其它肾损害引起的其它肾损害nFSGS n塌陷性肾小球肾炎塌陷性肾小球肾炎 n溶血性尿毒综合征溶血性尿毒综合征 n过敏性紫癜过敏性紫癜 n继发于再生障碍危象的继发于再生障碍危象的PVB19感染后肾感染后肾小球肾炎小球肾炎 PVBAGNPVBAGN发生机理发生机理推测存在两种机理：推测存在两种机理：n含有病毒颗粒的含有病毒颗粒的免疫复合物免疫复合物沉积，介
25、导的免疫沉积，介导的免疫损伤（损伤（AGN）n血管内皮细胞表达血管内皮细胞表达PVB19受体（受体（P抗原），抗原），病病毒直接破坏血管内皮细胞毒直接破坏血管内皮细胞，血管内皮损伤，导，血管内皮损伤，导致类似血栓性微血管病病变（毛细血管壁增厚，致类似血栓性微血管病病变（毛细血管壁增厚，内皮下展宽，系膜溶解性病变及血栓性损害）。内皮下展宽，系膜溶解性病变及血栓性损害）。n两种机理都可能诱导同一名两种机理都可能诱导同一名PVB19感染患者感染患者的肾损伤的肾损伤PVB19PVB19相关肾炎的治疗相关肾炎的治疗n有自愈倾向，一般不需特殊抗病毒治疗有自愈倾向，一般不需特殊抗病毒治疗n对症治疗对症治疗n
26、免疫缺陷免疫缺陷/免疫力低下免疫力低下/持续持续PVB19感染者：感染者：IVIG 400mg/kg，疗程，疗程5-10天天，可使血清，可使血清中病毒中病毒DNA迅速下降，迅速下降，Ret和和Hb水平升高。水平升高。小结与问题小结与问题 感染后肾炎的诊断感染后肾炎的诊断n当前急性感染的血清学证据；当前急性感染的血清学证据；n肾脏受损的证据；肾脏受损的证据；n最好病史或实验检测记录支持感染在前、肾脏最好病史或实验检测记录支持感染在前、肾脏受损在后；或同时发生受损在后；或同时发生n肾脏组织中能否找到相应抗原肾脏组织中能否找到相应抗原/抗体抗体/抗原抗体抗原抗体免疫复合物，取决于病原菌的类型：免疫复
27、合物，取决于病原菌的类型：可以找到：可以找到：EB-GN，HCV-GN可以找到可以找到/找不到：找不到：CMV-GN，PVBAGN无定论：无定论：MP-GN感染后肾炎的诊断感染后肾炎的诊断 问题？n如何区分感染是肾炎的病因？还是肾炎如何区分感染是肾炎的病因？还是肾炎与感染并存？与感染并存？n对于迁延性肾炎，急性期感染的血清学对于迁延性肾炎，急性期感染的血清学指标可能已消失，检查众多的感染病因指标可能已消失，检查众多的感染病因是否还有意义？是否还有意义？感染后肾炎的临床表现感染后肾炎的临床表现不同病原菌相关的肾损害的临床表现，一般不同病原菌相关的肾损害的临床表现，一般来说没有特异性来说没有特异性
28、nHCV-GN：NSNS多见多见nCMV-GN：AGNAGN、NSNS，病程多迁延，病程多迁延nMP-GN：AGNAGN多见多见nEB-GN：AGN/AGN/AINAIN？nPVB19-GN：AGNAGN，症状偏轻，可自愈，症状偏轻，可自愈 感染后肾炎的病理感染后肾炎的病理不同病原菌相关的肾损害的病理改变有一定不同病原菌相关的肾损害的病理改变有一定特点：特点：nHCV-GN：MPGNMPGN多见多见nCMV-GN：IgAIgA肾病；间质性肾炎；塌陷肾病；间质性肾炎；塌陷性肾小球病性肾小球病nMP-GN：多种多样多种多样nEB-GN：？nPVB19-GN：En.GN多见多见 感染后肾炎的治疗感染
29、后肾炎的治疗一一 清除相应的病原菌清除相应的病原菌二二 针对肾损害的治疗针对肾损害的治疗n轻症：中药轻症：中药n重症重症/迅速进展迅速进展者者:尚无定论尚无定论短疗程激素短疗程激素/细胞毒性药物细胞毒性药物（改善改善机体炎症反应机体炎症反应或针对已沉积的免疫复合物的免疫反应）或针对已沉积的免疫复合物的免疫反应）关于感染后肾炎的思考关于感染后肾炎的思考n对于对于急性肾炎急性肾炎，尤其是，尤其是首次就诊首次就诊时，加时，加强强感染病因学感染病因学研究；研究；n加强加强肾脏组织的病原学检测肾脏组织的病原学检测；n加强各种感染后肾炎的加强各种感染后肾炎的随访随访；只有通过深入细致的工作，长期随访，只有通过深入细致的工作，长期随访，积累高水平病例，才有可能对感染后肾积累高水平病例，才有可能对感染后肾炎的诊断炎的诊断/治疗有更深入的认识。治疗有更深入的认识。
