1、定义定义 噬血细胞综合征（噬血细胞综合征（HPSHPS）又称噬血细胞性）又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（淋巴组织细胞增多症（hemophagocytic hemophagocytic lymphohistiocytosis lymphohistiocytosis，HLHHLH），是一种），是一种以发热、全血细胞减少、肝脾肿大、黄疸、以发热、全血细胞减少、肝脾肿大、黄疸、肝功能损害、凝血异常和组织病理中噬血肝功能损害、凝血异常和组织病理中噬血细胞增多为特征的临床综合征细胞增多为特征的临床综合征病因分类病因分类F原发性原发性HLHHLH（家族或遗传性（家族或遗传性HLHHLH）F继发性继发性HL
2、HHLH，又称反应性噬血细胞综，又称反应性噬血细胞综合征（合征（RHSRHS）感染相关感染相关HLH:HLH:病毒病毒(尤其尤其EBV)EBV)、细菌、真菌、细菌、真菌、原虫等原虫等恶性肿瘤相关恶性肿瘤相关HLHHLH：尤其：尤其T T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤胶原血管病相关胶原血管病相关HLHHLHHLHF Familial Hemophagocytic Lymphohistiocytosis(FHLH)Primary HLHFInfection Associated Hemophagocytic Syndrome(IAHS)Secondary HLH（SHLH）VAHS流行病学流行病学FSHLH
3、SHLH可发生于任何年龄人群可发生于任何年龄人群FFHLHFHLH主要见于儿童（尤其主要见于儿童（尤其1 1岁）岁）FFHLHFHLH年发生率为年发生率为1.2/1.2/百万儿童百万儿童FM=FM=FF有报道夏季多发有报道夏季多发F与遗传、感染、肿瘤和自身免疫病有关与遗传、感染、肿瘤和自身免疫病有关F似乎存在地理和种族差异似乎存在地理和种族差异F近年来，近年来，EBV-HLHEBV-HLH日益受到重视日益受到重视病因与发病机制病因与发病机制Infection-associated HLHFDevelops as the result of infectionFViral(most common
4、),bacterial,fungal,parasitesFOften in immunocompromised hosts(HIV,oncologic,Crohns disease)20002000年美国年美国CDCCDC收录的感染相关收录的感染相关HLHHLH文献报道文献报道病毒病毒FAdenovirusAdenovirus（6 6）FCMVCMV（7 7）FDengue Dengue（7 7）FEBVEBV（1616）FHAVHAV（5 5）、）、HBVHBV（1 1）、）、HCVHCV（1 1）FHerpes simplex Herpes simplex（4 4）FHIVHIV（1111
5、）FHHV-6HHV-6（4 4）、）、HHV-8HHV-8（1 1）FInfluenza A(antigenic type H1N1)Influenza A(antigenic type H1N1)（1 1）FMeasles Measles（2 2）FParainfluenza type IIIParainfluenza type III（1 1）FParvovirus B-19 Parvovirus B-19（9 9）FRubellaRubella（1 1）FVaricella zosterVaricella zoster（4 4）20002000年美国年美国CDCCDC收录的感染相关收录
6、的感染相关HLHHLH文献报道文献报道细菌细菌FBacterial sepsis syndromeBacterial sepsis syndrome（7 7）FBrucella melitensisBrucella melitensis（3 3）FChromobacterium violaceumChromobacterium violaceum（1 1）FChlamydia psittaciChlamydia psittaci（1 1）FCoxiella burnetii Coxiella burnetii（2 2）FEhrlichia sp.Ehrlichia sp.（4 4）FMycop
7、lasma pneumoniaeMycoplasma pneumoniae（2 2）FOrientia tsutsugamushiOrientia tsutsugamushi（1 1）FRickettsia conorii Rickettsia conorii（1 1）FSalmonella TyphiSalmonella Typhi （8 8）FMycobacteria tuberculosisMycobacteria tuberculosis （6 6）20002000年美国年美国CDCCDC收录的感染相关收录的感染相关HLHHLH文献报道文献报道真菌真菌FAspergillusAsper
8、gillus sp.sp.FCandida albicansCandida albicansFCryptococcus neoformansCryptococcus neoformansFHistoplasma capsulatumHistoplasma capsulatum FPenicillium marneffeiPenicillium marneffei FPneumocystis cariniiPneumocystis carinii FTrychophyton beigeliiTrychophyton beigelii 20002000年美国年美国CDCCDC收录的感染相关收录的感
9、染相关HLHHLH文献报道文献报道寄生虫寄生虫FBabesia microtiBabesia microti（2 2）FLeishmaniaLeishmania sp.sp.（3 3）FPlasmodium falciparumPlasmodium falciparum（4 4）FToxoplasma gondiiToxoplasma gondii（1 1）FStrongyloides stercoralisStrongyloides stercoralis（1 1）FBorrelia burgdorferiBorrelia burgdorferi（1 1）FLeptospira Leptos
10、pira sp.sp.（1 1）FTreponema pallidumTreponema pallidum （1 1）发病机制发病机制 各种各种HLHHLH的共同发病机制是的共同发病机制是T/NKT/NK细胞免细胞免疫调节功能异常，体内细胞因子（疫调节功能异常，体内细胞因子（TNFTNF、IFNIFN、IL-1IL-1等）过多，引起单核巨噬细胞等）过多，引起单核巨噬细胞增殖并且功能亢进，导致多脏器功能损害；增殖并且功能亢进，导致多脏器功能损害；但是各种原因引起但是各种原因引起T/NKT/NK细胞异常分泌细胞因细胞异常分泌细胞因子的确切机制仍不清楚子的确切机制仍不清楚感染相关感染相关HLHHLH
11、的可能发病机制的可能发病机制Familial HLHFHereditary transmitted disorderFAutosomal recessiveFAffects immune regulationFFamily history often negativeFTriggered by infectionsFHLHFHLH的类型的类型类型类型基因基因位置位置蛋白蛋白%FHLH%FHLH病理性病理性变异数变异数受累细胞受累细胞FHLH1FHLH1 未知未知9q2.19q2.13-q223-q22未知未知4 4个家个家族族未知未知未知未知FHLH2FHLH2PRF1PRF110q2210q
12、22穿孔素穿孔素1 120%-20%-30%30%5050CTLCTL、NKNKFHLH3FHLH3UNC13UNC13D D17q2517q25.1.1UnC-13 UnC-13 homolog Dhomolog D20%-20%-30%30%1010CTLCTLFHLH4FHLH4STX11STX116q246q24Syntaxin-Syntaxin-1111-20%-20%3 3MonocyteMonocytePerforin临床特征临床特征发热（发热（60-100%60-100%）脾肿大（脾肿大（35-100%35-100%）肝肿大（肝肿大（39-97%39-97%）淋巴结肿大（淋巴结
13、肿大（17-52%17-52%）皮疹（皮疹（3-65%3-65%）神经症状（脑病、假性脑脊膜炎、癫痫）（神经症状（脑病、假性脑脊膜炎、癫痫）（7-47%7-47%）贫血（贫血（89-100%89-100%）血小板减少（血小板减少（82-100%82-100%）中性粒细胞减少（中性粒细胞减少（58-87%58-87%）高甘油三酯血症（高甘油三酯血症（59-100%59-100%）高胆红素血症（高胆红素血症（74%74%）低纤维蛋白原血症（低纤维蛋白原血症（19-85%19-85%）高乳酸脱氢酶高乳酸脱氢酶高铁蛋白血症高铁蛋白血症诊断标准诊断标准(HLH-2004)(HLH-2004)HLHHLH
14、：符合以下：符合以下5/85/8条标准即可诊断条标准即可诊断A.A.发热发热7 7天天B.B.脾大脾大C.C.外周血外周血2-32-3系细胞减少系细胞减少1.Hb1.Hb90g/L90g/L（4 4周婴儿：周婴儿：HbHb100g/L100g/L）2.PLT2.PLT10010010109 9/L/L3.ANC3.ANC1 110109 9/L/LD.D.高甘油三酯血症（高甘油三酯血症（2mmol/L2mmol/L或或3SD3SD正常值）和正常值）和/或低纤维蛋或低纤维蛋白原血症（白原血症（1.5g/L1.5g/L）E.E.脾、肝、淋巴结、骨髓或脾、肝、淋巴结、骨髓或CNSCNS中噬血细胞增多
15、中噬血细胞增多,无肿瘤细胞无肿瘤细胞F.NKF.NK细胞（细胞（CD56+/16+CD56+/16+）活性减弱或缺乏）活性减弱或缺乏(在在SHLHSHLH缓解时可恢复缓解时可恢复正常正常),),数量一般正常数量一般正常G.G.高铁蛋白血症（高铁蛋白血症（500g/L500g/L）H.H.血浆血浆sIL-2RsIL-2R（CD25CD25）2400U/mL2400U/mLFHLHFHLH：序列分析检测到：序列分析检测到PRF1PRF1或或UNC13DUNC13D基因突变即可诊断基因突变即可诊断FHLHFHLH与与SHLHSHLH鉴别鉴别F年龄年龄F怀疑怀疑SHLHSHLH时也要排除时也要排除FH
16、LHFHLHF系统性少年发病类风关系统性少年发病类风关(soJRA)-(soJRA)-巨噬细胞激活综合征巨噬细胞激活综合征(MAS)(MAS)FHLH-2(NKFHLH-2(NK细胞细胞PRF1PRF1表达表达)FSHLHSHLH有病因有病因:u感染感染(病毒病毒:EBV,:EBV,细菌细菌,真菌真菌,寄生虫寄生虫)u自身免疫病自身免疫病:soJRA:soJRA、SLESLEu遗传性免疫病遗传性免疫病:如如XPL:XPL:SH2D1ASH2D1A或或BIRC4BIRC4基因突变基因突变EBVEBV致死性传单或致死性传单或B-B-NHLNHLu肿瘤肿瘤:淋巴瘤淋巴瘤(尤其尤其T-NHL)T-NH
17、L)u代谢病代谢病F临床特征不能鉴别临床特征不能鉴别,感染也是感染也是FHLHFHLH的主要诱因的主要诱因F分子遗传学检测分子遗传学检测是鉴别二者的根本手段是鉴别二者的根本手段,但阴性不能排除但阴性不能排除FHLHFHLH治疗治疗F支持治疗支持治疗F对因治疗对因治疗F化学免疫治疗化学免疫治疗u诱导治疗诱导治疗u继续治疗继续治疗FAllo-HSCTAllo-HSCTHLH PtsIf 2nd HLHTreat cause of immune reactivationIf persistent consider 1st HLH8 wks Chemo-immuFamilial DiseaseReso
18、lvednon-familial Persistent non-familialStop therapyReactivationContinuation therapy,BMT if donorContinuation therapy,BMT if donorContinuation therapy,BMT if donorManagementManagementHLH-94HLH-94方案方案诱导治疗诱导治疗(共共8 8周周):):VP16 150mg/m2,biw VP16 150mg/m2,biw2wqw2wqw6w6w DEX 10mg/m2/d DEX 10mg/m2/d2w5mg2
19、w5mg2w2.5mg2w2.5mg2w2w 1.25mg 1.25mg1w1w逐减逐减1w1w CNS CNS受累者受累者IT MTX+DEX IT MTX+DEX 最多最多4 4次次,于第于第3 3周开始周开始继续治疗继续治疗(直至直至5252周周):):用于未缓解者及已知为用于未缓解者及已知为FHLHFHLH者者 DEX 10mg/m2/dDEX 10mg/m2/d3d3d分别于第分别于第1010、1212周周 VP16 150mg/m2 VP16 150mg/m21 1次分别于第次分别于第1010、1212周周 CSA CSA 每天口服以达谷值每天口服以达谷值200g/L200g/LA
20、llo-HSCTAllo-HSCT：选择最佳供者选择最佳供者,FHLH,FHLH尽早移植尽早移植HLH-2004HLH-2004方案方案诱导治疗诱导治疗(共共8 8周周):):VP16 150mg/m2,biw VP16 150mg/m2,biw2wqw2wqw6w6w DEX 10mg/m2/d DEX 10mg/m2/d2w5mg2w5mg2w2.5mg2w2.5mg2w2w 1.25mg 1.25mg1w1w逐减逐减1w1w CSA 3mg/kg,po,Bid(CSA 3mg/kg,po,Bid(以达谷值以达谷值200g/L)200g/L)CNS CNS受累者受累者IT MTX+DEX
21、IT MTX+DEX 最多最多4 4次次,于第于第3 3周开始周开始继续治疗继续治疗(直至直至5252周周):):用于未缓解者及已知为用于未缓解者及已知为FHLHFHLH者者 DEX 10mg/m2/dDEX 10mg/m2/d3d3d分别于第分别于第1010、1212周周(d8-10)(d8-10)VP16 150mg/m2 VP16 150mg/m21 1次分别于第次分别于第1010、1212周周(d14)(d14)CSA CSA 每天口服以达谷值每天口服以达谷值200g/L200g/LAllo-HSCTAllo-HSCT：选择最佳供者选择最佳供者,FHLH,FHLH和复发和复发SHLHS
22、HLH尽早移植尽早移植HLH-94 ResultsF 113 patients treated on protocol 56%(63/113)alive at median 37.5 m.3 year OS 55%+/-9%FBMT patients(n=65)3 year OS 62%Only 15/65 patients had matched related donors.The majority were unrelated.儿童儿童HLHHLH疗效比较疗效比较F不治疗组（不治疗组（n=121n=121；19831983年）：年）：1 1年年OS 5%OS 5%FHLH-94HLH-9
23、4治疗组（治疗组（n=113n=113；20022002年）：年）：5 5年年OS OS 55%55%F其他治疗组（其他治疗组（n=122n=122；19961996年）：年）：5 5年年OS 22%OS 22%HLH-94HLH-94治疗治疗EBV-HLHEBV-HLH7878例中位随访例中位随访4343个月的结果个月的结果:早期（早期（8 8周内）死亡：周内）死亡：1111例（例（14.1%14.1%）早期（早期（8 8周内）治疗：周内）治疗：47/7847/78例例CRCR，20/7820/78例例PRPR临床复发：临床复发：1313例（例（19.4%19.4%）Allo-HSCTAll
24、o-HSCT：1212例难治例难治/复发者复发者晚期死亡晚期死亡:8:8例例(包括包括1 1例例t-AMLt-AML、4 4例复发、例复发、3 3例例TRM)TRM)随访期内总生存率：随访期内总生存率：59/7859/78例（例（75.6%75.6%）预后预后F部分部分SHLHSHLH病例在支持治疗病例在支持治疗(如如IVIG)IVIG)下可完全缓解下可完全缓解F成人患者或成人患者或CNSCNS受累者不接受化学免疫治疗常不能受累者不接受化学免疫治疗常不能长期缓解长期缓解FEBV-HLHEBV-HLH容易复发容易复发,需要需要Allo-HSCTAllo-HSCTFEBVEBV以外的感染相关以外的感染相关HLHHLH预后相对好预后相对好,支持治疗和抗支持治疗和抗感染治疗是关键感染治疗是关键F淋巴瘤相关的淋巴瘤相关的HLHHLH预后差预后差FFHLHFHLH不治疗预后极差不治疗预后极差,中位生存期仅中位生存期仅2 2个月个月,化学免化学免疫治疗不能根治疫治疗不能根治,必须接受必须接受Allo-HSCTAllo-HSCT
