1、第第 24 24 章章 肾素肾素-血管紧张素醛固酮系统抑制药血管紧张素醛固酮系统抑制药 20102010年年1010月月Inhibitors of the renin-angiotensin-aldosterone system1/70本次课要求掌握的内容本次课要求掌握的内容2.2.ACE抑制药的药理作用、作用机理、主要抑制药的药理作用、作用机理、主要的临床应用和不良反应。的临床应用和不良反应。2/703.3.全面比较全面比较AT1受体拮抗药与受体拮抗药与ACE抑制药在抑制药在药理作用、作用机理、临床应用和不良反药理作用、作用机理、临床应用和不良反应方面的异同。应方面的异同。4.4.通过本章学
2、习，你对靶点发现、确认及与通过本章学习，你对靶点发现、确认及与药物研发的关系有何心得？药物研发的关系有何心得？1.1.RAAS抑制药分类及各类的主要代表药。抑制药分类及各类的主要代表药。Renin-Angiotensin-Aldosterone System3/70 Functions and Effects of RAAS 4/70 History 5/70Tigerstedt R,Bergman PG:Niere und Kreislauf 肾脏和循环肾脏和循环.Skand Arch Physiol 1898;8:223-271.1934,Goldblatt .7/70In the mid
3、-1950s,a decapeptide and an octape-ptide were recognized.The octapeptide was shown to be the more active form.decapeptideoctapeptide 8/70 9/70Thirst Converting enzyme Pressor effectSympatheticstimulationADH secretionConverting enzymeantagonistCaptopril enalaprilenalkirenenalkirenRemikirenRemikirenAl
4、iskirenAliskirenRenin inhibitorAng II receptorAntagonist losartanAldosterone secretion ReninAldosterone secretionAng IIIAng IVAng 1-710/70。Angiotensin(3-8)AT4Ang IVAng(1-7)receptor AT1AT2?Phe-His8 9GG 11th,200611/70(AT)12/70 13/70 14/70 15/7017/70.Altered Peripheral Resistance Rapid Pressor Response
5、 快加压反应快加压反应MechanismResult.Altered Renal Function Slow Pressor Response MechanismResult19/70.Altered Cardiovascular structure I.Non-hemodynamically mediated effects:expression of proto-oncogenes production of growth factors synthesis of extracellular matrix proteinsII.Hemodynamically mediated effect
6、s:afterload(cardiac)wall tension(vascular)Vascular and cardiac hypertrophy&remodelling血管和心脏肥厚、重构血管和心脏肥厚、重构MechanismResultThirst Converting enzyme Pressor effectSympatheticstimulationADH secretionConverting enzymeAntagonist 1981captopril enalaprilAng II receptorAntagonist 1995losartan telmisartanAldo
7、sterone secretion MR antagonist spirolactone eplerenone 2002 ReninRenin inhibitorremikirenremikirenremikirenAliskiren 200720/7021/70RAAS抑制药上市时间抑制药上市时间Thirst Converting enzyme Pressor effectSympatheticstimulationADH secretionConverting enzymeantagonistCaptopril enalaprilremikirenremikirenRenin inhibi
8、torAng II receptorAntagonist losartantelmisartanAldosterone secretion MR antagonist Spirolactone eplerenone Reninremikirenaliskiren补补进进展展22/7023/70 In the 1960s,Ferreira and colleagues found that the venoms of pit vipers(颊窝毒蛇颊窝毒蛇)contain factors that intensify responses to bradykinin.24/7019711971年，
9、年，Ondetti等等*合成了合成了，是第一个用于临床的肽类是第一个用于临床的肽类ACEIACEI。*:Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Research Institute,Princeton,N.J)19811981年，年，卡托普利用于临床。卡托普利用于临床。ACEIACEI是目是目前主要的心血管药物类别之一。前主要的心血管药物类别之一。一、一、ACEACE的分类和构效关系的分类和构效关系25/70(二二)ACEI与酶的结合与酶的结合27/70 28/7029/7030/70抗氧化作用抗氧化作用 ACEI ACEI降低血浆脂质过氧化物浓降低血浆脂质过氧
10、化物浓度，对抗自由基对心脏和血管的损伤作用。度，对抗自由基对心脏和血管的损伤作用。三、作用机理（机制）三、作用机理（机制）减少减少Ang II的生成的生成 因因Ang II量减少，削弱量减少，削弱Ang II对心血管的对心血管的直接直接和和间接间接作用。作用。减少减少BKBK的代谢的代谢 BK BK量增加，通过激活量增加，通过激活PLCPLC和和PLA2，使，使NONO和和PGI2增加增加舒张血管、抗血小舒张血管、抗血小板聚集、抗心血管细胞肥大增生。板聚集、抗心血管细胞肥大增生。31/70抑制交感神经递质的释放抑制交感神经递质的释放 减弱减弱AngAng对交感对交感神经冲动传递的易化作用神经冲
11、动传递的易化作用。ACE inhibitors alone normalize blood pressure in approximately 50%of patients with mild to moderate hypertension.90 of patients with mild to moderate hypertension will be controlled by the combination of an ACE inhibitor and either a Calcium channel blocker,an adrenergic receptor blocker,or
12、 a diuretic.32/70 33/70 34/70 35/70 36/70 37/70 在围梗死期开始用转换酶抑制药，降低总死亡在围梗死期开始用转换酶抑制药，降低总死亡率。患有高血压和糖尿病的急性心肌梗死患率。患有高血压和糖尿病的急性心肌梗死患者获益更甚。者获益更甚。38/70 39/70 SMILE HOPEUROPA资料发表时间资料发表时间199520002003入选病种入选病种MICADCAD入选病人数入选病人数1556929712218观察时间观察时间6 W5 yr4.2 yrMI Stroke cardiac deathoverall mortality40/70 41/70
13、 Diabetes mellitus is the leading cause of renal disease.In patients with type 1 diabetes mellitus and diabetic nephropathy,captopril prevents or delays the progression of renal disease.42/70 糖尿病是肾脏疾病的首因，在糖尿病是肾脏疾病的首因，在I I型糖尿病和糖型糖尿病和糖尿病性肾病患者，卡托普利能预防或延缓肾尿病性肾病患者，卡托普利能预防或延缓肾病的发展。病的发展。43/70ACE inhibitors
14、 also attenuate the progression of renal insufficiency in patients with a variety of nondiabetic nephropathies and may arrest the decline in GFR even in patients with severe renal disease.Before the use of ACE inhibitors,patients with scleroderma renal crisis generally died within several weeks.ACE
15、inhibitors have improved considerably this otherwise grim prognosis.44/70 45/70 46/70 1 1、不良反应：、不良反应：干咳、血管性水肿等。干咳、血管性水肿等。2 2、ACEACE不是不是Ang II生成的唯一途径，甚至不是主生成的唯一途径，甚至不是主要途径。要途径。如糜酶如糜酶(chymase)(chymase)的作用的作用,其他如胰蛋其他如胰蛋白酶、组织蛋白酶白酶、组织蛋白酶G G、激肽释放酶等也可将、激肽释放酶等也可将Ang I转化成转化成Ang II。3 3、ATAT2 2受体中介的某些作用被减弱受体中介
16、的某些作用被减弱。寻找新的途径！寻找新的途径！问题的提出问题的提出 尽管尽管ACEIACEI在很大程度上改善了高血压和充血性在很大程度上改善了高血压和充血性心力衰竭的治疗，但仍有许多不尽人意之处：心力衰竭的治疗，但仍有许多不尽人意之处：47/70Thirst Converting enzyme Pressor effectSympatheticstimulationADH secretionConverting enzymeantagonistCaptopril enalaprilenalkirenenalkirenremikirenremikirenRenin inhibitorAng II
17、 receptorBlocker losartanAldosterone secretionAldosterone receptorantagonist Renin48/7049/70 部分激动剂活性部分激动剂活性(ARBs)50/7051/7019821982年，年，FurakawaFurakawa申请了关于咪唑申请了关于咪唑-5-5-乙酸衍乙酸衍生物能与生物能与Ang Ang 竞争受体的专利，美国杜邦竞争受体的专利，美国杜邦公司从中受到启发。公司从中受到启发。杜邦公司有关于联苯四唑降压的专利，杜邦公司有关于联苯四唑降压的专利，通过计通过计算机模拟，将咪唑衍生物与联苯四唑接起来，算机模拟，将
18、咪唑衍生物与联苯四唑接起来，合成了大量的化合物，经不断改构，筛选出合成了大量的化合物，经不断改构，筛选出氯沙坦氯沙坦(losartan)(losartan),1995,1995年在美国作为抗高年在美国作为抗高血压药物上市。商品名科素亚血压药物上市。商品名科素亚(Cozaar)(Cozaar)。40/75 (losartan，cozaar)、(valsartan，diovan)(Irbesartan，aprovel)(candesartan)(telmisartan)(tasosartan，ANA-756)(eprosartan，SK&F108566)(zolarsartan，GR117289)
19、53/70ARBs bind 54/70 ARBs potently and selectively inhibit,both in vitro and in vivo,most of the biological effects of angiotensin II.55/7056/70ARBs potently and selectively inhibit,both in vitro and in vivo,most of the biological effects of angiotensin II.57/70 于于19981998年年底在美国获年年底在美国获准上市。在临床研究准上市。
20、在临床研究中，中，替米沙坦替米沙坦与氨氯与氨氯地平相比，能更大程地平相比，能更大程度地降低收缩压和舒度地降低收缩压和舒张压，且作用时间更张压，且作用时间更长，为此类药物中长，为此类药物中第第一个真正的一个真正的“一日一一日一次次”治疗药。治疗药。Potential utility of telmisartan,an angiotensin II type 1 receptor blocker with PPAR-gamma-modulating activity for the treatment of cardiometabolic disorders.59/70 Telmisartan*1
21、.1.病人对其耐受良好，不受剂量、年龄和种族病人对其耐受良好，不受剂量、年龄和种族的影响。的影响。2.2.首剂现象（低血压反应）少见，直立性低血首剂现象（低血压反应）少见，直立性低血压的发生率不足压的发生率不足1%1%；无激动药活性，治疗高；无激动药活性，治疗高血压停药时无反跳现象。血压停药时无反跳现象。60/7061/70Both and reduce mortality and morbidity in heart failure patients.降低心衰的发病率和病死率。降低心衰的发病率和病死率。糖尿病性肾病糖尿病性肾病 预防卒中预防卒中62/7063/70Myocardial inf
22、arction 心肌梗死心肌梗死64/70 Thirst Converting enzyme Pressor effectSympatheticstimulationADH secretionConverting enzymeantagonistCaptopril enalaprilAng II receptorAntagonist losartanAldosterone secretionAldosterone receptorantagonist ReninRenin inhibitorremikirenaliskiren补补进进展展(renin inhibitor)用肾素抗体用肾素抗体合
23、成一系列肽类物质：合成一系列肽类物质：enalkiren remikiren，分析活性中心结构，合成非肽类物质：分析活性中心结构，合成非肽类物质：阿利吉仑阿利吉仑(66/70(作用强：作用强：IC50=0.6nM选择性高：对其他蛋白酶、肽酶作用弱。选择性高：对其他蛋白酶、肽酶作用弱。种族特异性明显：对非灵长类肾素作用弱。种族特异性明显：对非灵长类肾素作用弱。抑制肾素活性的作用持续时间长。抑制肾素活性的作用持续时间长。全部全部血管紧张素成份血管紧张素成份都明显降低。都明显降低。67/7068/70 69/70成人口服成人口服150mg/d，其降压，其降压作用与作用与irbesartan口服口服1
24、50mg/d相似相似。特点：特点：口服口服150300mg/d，降压作用达平，降压作用达平台。台。连续用药连续用药8周后，撤药无血压反跳。周后，撤药无血压反跳。降压时心率无变化。降压时心率无变化。降压作用较各自降压作用较各自单用强；单用强；。70/70复习题复习题二二.ACE抑制药的药理作用、作用机理、主抑制药的药理作用、作用机理、主要的临床应用和不良反应？要的临床应用和不良反应？三三.全面比较全面比较AT1受体拮抗药与受体拮抗药与ACE抑制药在抑制药在药理作用、作用机理、临床应用和不良反药理作用、作用机理、临床应用和不良反应方面的异同？应方面的异同？一一.RAAS抑制药分类及各类的主要代表药
25、？抑制药分类及各类的主要代表药？复复1 1一一.RAAS抑制药分类及各类的主要代表药？抑制药分类及各类的主要代表药？复复2 2二二.ACE抑制药的药理作用、作用机理、主要抑制药的药理作用、作用机理、主要的临床应用和不良反应？的临床应用和不良反应？药理作用药理作用复复3 3复复4 4复复5 5p 经常不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量p Study Constantly,And You Will Know Everything.The More You Know,The More Powerful You Will Be学习总结结束语当你尽了自己的最大努力时，失败也是伟大的，所以不要放弃，坚持就是正确的。When You Do Your Best,Failure Is Great,So DonT Give Up,Stick To The End演讲人：XXXXXX 时 间：XX年XX月XX日
