1、晚期非小细胞肺癌患者培美曲塞化疗前后血清晚期非小细胞肺癌患者培美曲塞化疗前后血清肿瘤标志物变化与疗效的相关性分析肿瘤标志物变化与疗效的相关性分析王增，翁琳，游隽，程斌王增，翁琳，游隽，程斌浙江省肿瘤医院药剂科浙江省肿瘤医院药剂科 研究背景研究背景v 肺癌是目前发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，严重威胁肺癌是目前发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，严重威胁着人民的健康及生命。其中晚期失去手术机会的非小细胞着人民的健康及生命。其中晚期失去手术机会的非小细胞肺癌（肺癌（NSCLC）患者的总治愈率仅为）患者的总治愈率仅为14%。而化疗是。而化疗是晚期晚期NSCLC综合治疗的重要策略之一，其主要治疗目标综合治疗的
2、重要策略之一，其主要治疗目标是最大限度地延长生存期，提高生活质量。是最大限度地延长生存期，提高生活质量。v 培美曲塞培美曲塞(pemetrexed)是一类新型的抗代谢类抗肿是一类新型的抗代谢类抗肿瘤药物，它作用于叶酸依赖性代谢途径中的多个酶，为多瘤药物，它作用于叶酸依赖性代谢途径中的多个酶，为多靶点抗叶酸药物，具有较好的临床应用前景，目前已被靶点抗叶酸药物，具有较好的临床应用前景，目前已被FDA批准用于恶性胸膜间皮瘤批准用于恶性胸膜间皮瘤(MPM)和非小细胞肺癌和非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗。的治疗。研究背景研究背景v 众所周知，监测化疗疗效对评价癌症患者的预后及制定后续的治疗方众所周知，
3、监测化疗疗效对评价癌症患者的预后及制定后续的治疗方案是至关重要的。案是至关重要的。v 目前，国内外均采用世界卫生组织目前，国内外均采用世界卫生组织(WHO)制定的疗效评价标准，制定的疗效评价标准，影像学检查为其主要评价手段。然而部分影像学检查为其主要评价手段。然而部分NSCLC患者经培美曲塞化患者经培美曲塞化疗后，定期复查结果影像学检查没有明显的变化或进展，肿瘤标志物疗后，定期复查结果影像学检查没有明显的变化或进展，肿瘤标志物却呈现不断增高的情况，患者是否需要再次化疗还是采取其他的治疗，却呈现不断增高的情况，患者是否需要再次化疗还是采取其他的治疗，临床上也甚为困惑。因此，近年来肿瘤标志物的应用
4、对于癌症患者治临床上也甚为困惑。因此，近年来肿瘤标志物的应用对于癌症患者治疗效果以及预后的评价日益受到临床工作者的重视。然而，众多的肿疗效果以及预后的评价日益受到临床工作者的重视。然而，众多的肿瘤标志物如瘤标志物如CEA、CA125、CYFRA21-1、NSE等对于肺癌化疗等对于肺癌化疗疗效的监测和评价的临床意义尚无定论疗效的监测和评价的临床意义尚无定论.研究目的研究目的v 本研究旨在探讨培美曲塞化疗前后肿瘤标记物本研究旨在探讨培美曲塞化疗前后肿瘤标记物CEA、CA125、CYFRA21-1、NSE、SCC等水平的变化等水平的变化及与化疗疗效相关性的分析，为临床更有效的评价培及与化疗疗效相关性
5、的分析，为临床更有效的评价培美曲塞化疗的疗效及预后或复发情况评定提供依据。美曲塞化疗的疗效及预后或复发情况评定提供依据。研究方法研究方法v 病例选择病例选择102 例晚期肺癌患者选自2008.03-2010.03应用培美曲塞单药或联合铂类化疗2个周期及以上的住院患者，且在半年内未接受序贯或同步放疗。有明确病理组织学诊断，病例资料记录完整，均经临床体检、胸腹部CT、头颅MR I以及全身骨扫描或者PET-CT等检查，无妊娠、糖尿病，无肝、肾功能不全、充血性心力衰竭、高血压等。此外，化疗前所检测的肿瘤标志物中至少有一种高于正常值。化疗方法化疗方法所有患者均经家属签字同意后进行化疗。所有患者运用培美曲
6、塞单药或联合铂类治疗至少两周期。方案：培美曲塞单药化疗培美曲塞500mg/m2 静脉滴注(10min)，d1；培美曲塞联合铂类化疗：培美曲塞500mg/m2 静脉滴注(10min)，d1；铂类：DDP 40mg/m2，静脉滴注，d1-3；或卡铂 400mg/m2，静脉滴注，d1；或奥沙利铂130mg/m2，静脉滴注，d1。化疗前常规给予叶酸、B12 以及地塞米松等预处理，治疗时常规使用止吐补液等支持治疗。21d 为1个疗程。监测及评估指标监测及评估指标1 血清肿瘤标志物观察血清肿瘤标志物观察 2 临床疗效评定标准临床疗效评定标准（Imaging-based response，IBR）3 肿瘤标
7、志物评价疗效标准肿瘤标志物评价疗效标准（Tumor marker response,TMR)研究结果研究结果 病例资料病例资料 102例肺癌患者中，男性例肺癌患者中，男性61例，女性例，女性41例，年龄例，年龄2078 岁，中位年龄岁，中位年龄51岁。按岁。按WHO 的的TNM 分期均为分期均为期患者，期患者，期期26例，例，期期76 例。例。PS 评分评分2。其中其中0 分分20例，例，1 分分50 例，例，2 分分32例。病理类型：腺例。病理类型：腺癌癌67例，鳞癌例，鳞癌20例。例。已接受化疗的方案数：已接受化疗的方案数：1个化疗方个化疗方案案55例，例，2个化疗方案个化疗方案34例，例
8、，3个及以上化疗方案个及以上化疗方案123例。例。发生转移的器官数：发生转移的器官数：0-1个个69例，例，2个个19例，例，3个及以上个及以上14例。例。研究结果研究结果v治疗前后肿瘤标志物水平的变化治疗前后肿瘤标志物水平的变化 102例患者接受例患者接受2个及以上周期化疗后，个及以上周期化疗后，40(39.3%)例患者例患者有效有效(CR+PR),25(24.5%)例患者例患者SD。化疗前。化疗前CEA 阳性阳性72例例(70.5%),CA125阳性阳性65例例(63.7%)、CYFRA21-1 阳阳性性44例例(43.1%)、NSE阳性阳性32例例(31.4%)、SCC阳性阳性11例例(
9、10.8%)。化疗后，。化疗后，CEA 阳性阳性55例例(53.9%),CA125阳性阳性46例例(45.1%)、CYFRA21-1 阳性阳性12例例(11.8%)、NSE阳阳性性13例例(12.7%)、SCC阳性阳性4例例(3.9%)。与化疗前血清肿瘤标记物水平比较，化疗后，与化疗前血清肿瘤标记物水平比较，化疗后，CEA、CA125、CYFRA21-1、NSE、SCC的均值都有不同程度的下降，其中的均值都有不同程度的下降，其中CEA下降了下降了19.3%（P0.05），），CA125下降了下降了24.8%（P0.05），），CYFRA21-1下降了下降了18.5%（P0.05）。）。研究结果
10、研究结果v 根据非小细胞肺癌患者病理类型（腺癌和鳞癌）进行分类统计学分析根据非小细胞肺癌患者病理类型（腺癌和鳞癌）进行分类统计学分析,结果结果发现发现CEA、CA125和和CYF21-1在腺癌患者化疗后明显下降在腺癌患者化疗后明显下降,均具有统计学意义均具有统计学意义（P0.05）。）。研究结果研究结果v 化疗前后肿瘤标志物水平变化与疗效的相关性化疗前后肿瘤标志物水平变化与疗效的相关性 102 例非小细胞肺癌患者经过例非小细胞肺癌患者经过2个及个及2个周期以上全身化疗后个周期以上全身化疗后,进行进行CT 等影像学检查评估。结果有效率为等影像学检查评估。结果有效率为39.3%，临床获益率为，临床
11、获益率为63.7%。根据临床疗效评价标准评定的结果，对。根据临床疗效评价标准评定的结果，对102例肺癌患者例肺癌患者治疗前后肿瘤标志物水平变化与临床疗效的相关性进行了分析（表治疗前后肿瘤标志物水平变化与临床疗效的相关性进行了分析（表3）。结果表明，）。结果表明，CEA、CA125、CYF21-1与临床疗效存在一定与临床疗效存在一定的相关性。其中，的相关性。其中，CEA的的TMR与与IBR呈正相关，相关系数为呈正相关，相关系数为0.994（P0.01)；CA125的的TMR与与IBR也呈正相关，相关系也呈正相关，相关系数为数为0.998（P0.01)；CYF21-1的的TMR与与IBR呈正相关，
12、相呈正相关，相关系数为关系数为0.957（P0.05)。三者联合的。三者联合的TMR与与IBR呈正相关，呈正相关，相关系数为相关系数为0.995（P0.01)。讨论讨论v 目前，肺癌的发生率呈逐年上升的趋势，其中非小细胞目前，肺癌的发生率呈逐年上升的趋势，其中非小细胞肺癌肺癌(NSCLC)约占肺癌的约占肺癌的80%，65%-70%的患者的患者确诊时为不宜手术的确诊时为不宜手术的、期患者，治疗主要依靠以化期患者，治疗主要依靠以化疗为主的综合治疗。化疗后效果的评价多依靠影像学检查疗为主的综合治疗。化疗后效果的评价多依靠影像学检查进行前后对比来判断，这些方法设备要求高，且增加患者进行前后对比来判断，
13、这些方法设备要求高，且增加患者的经济负担。此外，还存在部分患者的病灶太小或没有，的经济负担。此外，还存在部分患者的病灶太小或没有，以及病灶的边界难以界定，无法用影像学手段来评价的情以及病灶的边界难以界定，无法用影像学手段来评价的情况。此时，寻找有效且简便易行的检测手段在临床上就显况。此时，寻找有效且简便易行的检测手段在临床上就显得十分迫切，肿瘤标记物水平的监测用于癌症诊断及化疗得十分迫切，肿瘤标记物水平的监测用于癌症诊断及化疗效果的评判已得到公认。效果的评判已得到公认。结论结论v 本研究结果显示，本研究结果显示，102例晚期非小细胞肺癌患者，培美曲塞化疗后，例晚期非小细胞肺癌患者，培美曲塞化疗
14、后，患者血清患者血清CEA、CA125、CYFRA21-1 水平显著下降，具有统计水平显著下降，具有统计学差异（学差异（P0.05）；而）；而NSE、SCC虽有下降，但没有统计学差异。虽有下降，但没有统计学差异。对于非小细胞肺癌不同的病理类型，培美曲塞化疗后，肿瘤标志物的对于非小细胞肺癌不同的病理类型，培美曲塞化疗后，肿瘤标志物的水平改变存在差异。其中在腺癌患者中，水平改变存在差异。其中在腺癌患者中，CEA、CA125和和CYF21-1化疗后明显下降化疗后明显下降,均具有统计学意义（均具有统计学意义（P0.05），而在鳞癌患者），而在鳞癌患者中却没有明显差异。该结果提示培美曲塞对非小细胞肺癌中
15、腺癌类型中却没有明显差异。该结果提示培美曲塞对非小细胞肺癌中腺癌类型的疗效更显著。此外，对于肺癌患者肿瘤标志物水平变化与临床疗效的疗效更显著。此外，对于肺癌患者肿瘤标志物水平变化与临床疗效的相关性分析结果也表明，的相关性分析结果也表明，CEA、CA125和和CYFRA21-1 的的TMR与与IBR呈正相关，提示呈正相关，提示CEA、CA125和和CA19-9血清水平的血清水平的变化有助于临床疗效的判断。变化有助于临床疗效的判断。v 综上所述，本研究认为在晚期综上所述，本研究认为在晚期NSCLC采用培美曲塞化疗后进行血采用培美曲塞化疗后进行血清肿瘤标志物清肿瘤标志物CEA，CA125，CYFRA
16、21-1等检测有助于评价等检测有助于评价NSCLC的化疗疗效以及指导临床指定治疗方案。的化疗疗效以及指导临床指定治疗方案。但本研究样本量较但本研究样本量较少少,需要通过大样本前瞻性临床研究来进一步研究。需要通过大样本前瞻性临床研究来进一步研究。o#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkW
17、nZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C
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19、UmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+
20、B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQip!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTl
21、Xo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1
22、D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgS
23、jVnYq!x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C
24、4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRi
25、UmXp!s&1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E
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27、#s&v)z0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5
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