1、出血相关的几个问题和挑战出血相关的几个问题和挑战l出血并发症的发生率？出血并发症的发生率？l影响预后（包括死亡率）的因素是什么？影响预后（包括死亡率）的因素是什么？l与缺血事件的相互关系是什么？与缺血事件的相互关系是什么？l出血并发症的预测因素？出血并发症的预测因素？l降低出血并发症的策略？出血并发症的处理原则？降低出血并发症的策略？出血并发症的处理原则？lACS+消化道出血的抗凝和抗血小板治疗？消化道出血的抗凝和抗血小板治疗？支架血栓发生率（支架血栓发生率（%）支架植入后随访支架植入后随访9 9个月个月总体支架血栓发生率总体支架血栓发生率1.3%1.3%（P=0.09P=0.09，n=222
2、9n=2229）早期停用抗血小板药物早期停用抗血小板药物 肾功能衰竭肾功能衰竭 分叉病变分叉病变 糖尿病糖尿病 LVEFLVEF降低降低Iakovou I,et al.JAMA,2005,293:2126-2130.早期停用抗血小板药物是支架血栓最强的独立预测因子早期停用抗血小板药物是支架血栓最强的独立预测因子2007 STEMI Feit F,Voeltz MD,Attubato MJ,Lincoff AM,Chew D,Bittl JA,Topol EJ,Manoukian SV.Am J Cardiol 2007;100:1364-9.基于出血的基于出血的 30 天死亡事件天死亡事件OA
3、SIS、OASIS-2 及及 CURE 研究研究（n=34 146）风险风险 5 倍倍51015202530出出 血血未未 出出 血血33 67633 41933 15732 99032 87932 76932 710470459440430420410408天天风险患者例数风险患者例数未出血未出血出血出血累计事件发生率累计事件发生率%Eikelboom Circulation,2006,114:774-782 published online August 14 2006 02468101214P 0.0001 for allManoukian SV,Feit F,Mehran R,et a
4、l.J Am Coll Cardiol 2007;49:1362-8.Feit F,Voeltz MD,Attubato MJ,Lincoff AM,Chew D,Bittl JA,Topol EJ,Manoukian SV.Am J Cardiol 2007;100:1364-9.01234567805101520253035D ays from R andom izationMortality(%)1286459912761129111293312951129751300913169P atients w ithout m ajor hem orrhage:5896026096146236
5、33644P atients w ith m ajor hem orrhage:P atients at R isk1286459912761129111293312951129751300913169P atients w ithout m ajor hem orrhage:589602609614623633644P atients w ith m ajor hem orrhage:P atients at R isk0.0001Log R ank P V alue:0.0001Log R ank P V alue:P atients w ith m ajor hem orrhageP a
6、tients w ith m ajor hem orrhageP atients w ithout m ajor hem orrhageP atients w ithout m ajor hem orrhage7.3%1.2%Figure 2.K aplan-M eier C urves for M ortality.p0.0001p0.0001+M ajor H em orrhage+M ajor H em orrhage M ajor H em orrhageM ajor H em orrhage01234567805101520253035D ays from R andom izati
7、onMortality(%)1286459912761129111293312951129751300913169P atients w ithout m ajor hem orrhage:589602609614623633644P atients w ith m ajor hem orrhage:P atients at R isk1286459912761129111293312951129751300913169P atients w ithout m ajor hem orrhage:589602609614623633644P atients w ith m ajor hem or
8、rhage:P atients at R isk0.0001Log R ank P V alue:0.0001Log R ank P V alue:P atients w ith m ajor hem orrhageP atients w ith m ajor hem orrhageP atients w ithout m ajor hem orrhageP atients w ithout m ajor hem orrhage7.3%1.2%Figure 2.K aplan-M eier C urves for M ortality.01234567805101520253035D ays
9、from R andom izationMortality(%)1286459912761129111293312951129751300913169P atients w ithout m ajor hem orrhage:589602609614623633644P atients w ith m ajor hem orrhage:P atients at R isk1286459912761129111293312951129751300913169P atients w ithout m ajor hem orrhage:589602609614623633644P atients w
10、 ith m ajor hem orrhage:P atients at R isk0.0001Log R ank P V alue:0.0001Log R ank P V alue:P atients w ith m ajor hem orrhageP atients w ith m ajor hem orrhageP atients w ithout m ajor hem orrhageP atients w ithout m ajor hem orrhage7.3%1.2%Figure 2.K aplan-M eier C urves for M ortality.p0.0001p0.0
11、001+M ajor H em orrhage+M ajor H em orrhage M ajor H em orrhageM ajor H em orrhageH.R.=2.9 2.2-3.7p0.0001p0.0001p 75=Not Elderly,75p0.0001p=0.0001Voeltz MD,Lincoff AM,Feit F,Manoukian SV.Circulation 2005;112(17):II-613.More:female,Caucasian,prior CVD,risk factors.Lower:BMI,Hgb,CrCl,tobacco.Ischemic
12、outcomes did not differ between elderly and younger patients.p0.0001p=0.000130-Day MortalityVoeltz MD,Lincoff AM,Feit F,Manoukian SV.Circulation 2005;112(17):II-613.More:female,Caucasian,prior CVD,risk factors.Lower:BMI,Hgb,CrCl,tobacco.Ischemic outcomes did not differ between elderly and younger pa
13、tients.=Not Elderly,75Creatinine ClearanceChew DP,Lincoff AM,Gurm H,et al.Am J Cardiol 2005;95:581585.肌酐清除率肌酐清除率联合治疗联合治疗就诊时情况就诊时情况人口学特征人口学特征预测因子预测因子Overall REPLACE-2 Major bleeding=3.2%Major Bleeding2.8%4.9%P=0.0001Protocol definition:3g/dL drop in Hb,intracranial,retroperitoneal,2U transfusionVoelt
14、z MD,Patel AD,Feit F,Fazel R,Lincoff AM,Manoukian SV.Am J Cardiol 2007;99:1513-17.GUSTO b、PURSUIT 及及 PARAGON B 研究研究（n=24 000；10%输血）输血）0.900.920.940.960.981.0005101520253035时间（天）时间（天）未输血未输血输输 血血生生 存存 率率Rao SV,et al.JAMA,2004Manoukian SV,et al.20051.9%13.9%02.04.06.08.010.012.014.016.0未未 输输 血血输输 血血P 6
15、5 years 3CAD Risk Factors Prior Stenosis 50%ST deviation 2 Anginal events 24 hours ASA in last 7 days Elev Cardiac Markers(CK-MB or troponin)4.78.313.219.926.240.9010203040500/123456/7D/MI/Urg Revasc(%)Number of Risk FactorsPopulation(%):4.317.332.029.313.03.4C Statistic=0.65c c2 trend P.0014.13.97.
16、119.56.54.910.835.121.010.749.624.4P.001P=.004P.001P.001Scirica BM,et al.Am J Cardiol.2002;90:303-305.(Copyright 2002,with permission from Excerpta Medica,Inc.)TRS 0-2TRS 3-4TRS 5-70%10%20%30%40%50%DeathMIDeath/MIDeath/MI/RIEvent Rate at 1 year(%)CLASS IIa Use of risk-stratification models,such as t
17、he TIMI orGRACE risk score or the PURSUIT risk model,can be useful to assist in decision making with regard totreatment options in patients with suspected ACS(Level of Evidence:B)临床的不稳定性临床的不稳定性ESC 指南中出血分级标准指南中出血分级标准主要出血主要出血 颅内出血或颅内出血或 临床可见出血（包括影像学）临床可见出血（包括影像学）伴血红蛋白浓度下降伴血红蛋白浓度下降 5g/dL小小 出出 血血 临床可见出血
18、（包括影像学）临床可见出血（包括影像学）伴血红蛋白浓度下降伴血红蛋白浓度下降 3 5 g/dL轻微出血轻微出血 临床可见出血（包括影像学）临床可见出血（包括影像学）伴血红蛋白浓度下降伴血红蛋白浓度下降 30的出血中高危患者的出血中高危患者死亡风险较无出血患者升高死亡风险较无出血患者升高23倍倍Subherwal S et al.Circulation.2009;119:1873-1882(www.crusadebleedingscore.org/)Subherwal S et al.Circulation.2009;119:1873-18822011 ACCF/AHA关于关于UA/NSTEMI
19、指南指南:同样也强调早期危险分层同样也强调早期危险分层 Use of risk-stratification models,such as the TIMI or GRACE risk score or PURSUIT risk model,can be useful to assist in decision making with regard to treatment options in patients with suspected ACS.Subherwal S,et al.Circulation 2009;119:187382.Revised 2011 PPI降低氯吡格雷的益处？
20、降低氯吡格雷的益处？u2009年1月28日，加拿大医学会杂志在线发表了一项大型研究显示，氯吡格雷联用PPI增加患者再梗危险（n=13,636）u该研究同时发现患者服用omeprazole（奥美拉唑），lansoprazole（兰索拉唑），或rabeprazole（雷贝拉唑）等质子泵抑制剂，会显著增加心脏病的复发率。但没有发现pantoprazole（泮托拉唑）或H2受体拮抗剂等抑酸药有如此副作用u2009年3月4日，Ho等在美国医学会杂志（JAMA）发表的另一项回顾性研究显示，ACS患者在接受氯吡格雷的同时，服用PPI会增加因ACS 再次入院的危险(n=8205)细胞色素细胞色素P450(CY
21、P2C19)：氯吡格雷：氯吡格雷与与PPI的共同代谢途径，的共同代谢途径，PPI可竞争性抑制可竞争性抑制CYP2C19活性活性降低活性氯吡格雷降低活性氯吡格雷血药浓度血药浓度降低血小板聚集抑制率降低血小板聚集抑制率缺血性事件率可能上升缺血性事件率可能上升氯吡格雷是前体药，需经氧化反应后生成活性代谢成分氯吡格雷是前体药，需经氧化反应后生成活性代谢成分CYP2C19CYP2C19是氯吡格雷和是氯吡格雷和PPIPPI的共同代谢途径的共同代谢途径ADP receptor(P2RY12)细胞色素细胞色素P450(CYP3A4,CYP2C19)血栓事件血栓事件 vs.vs.消化道损伤，如何权衡？消化道损伤
22、，如何权衡？“考虑所获得的全部证据，应限制考虑所获得的全部证据，应限制PPIPPI用于有明确用于有明确适应征的冠脉支架后接受氯吡格雷治疗的患者。适应征的冠脉支架后接受氯吡格雷治疗的患者。”Clopidogrel Medco Outcomes study的研究者Dr Erick J Stanek“医生需要花时间与患者沟通合用医生需要花时间与患者沟通合用PPIPPI的风险，的风险，并且并且无论如何不能停用氯吡格雷无论如何不能停用氯吡格雷。”San Antonio,Texas大学健康科学中心Dr Steven BaileyThromb HaemostThromb Haemost 2009;101:7
23、14-719 2009;101:714-719 不同不同PPI对氯吡格雷抗血小板作用的影响对氯吡格雷抗血小板作用的影响*与对照组相比P0.05n=732n=162n=64n=42FDAFDA早期通报推荐早期通报推荐:继续使用氯吡格雷继续使用氯吡格雷,谨慎评估谨慎评估PPIPPI的使用的使用在取得进一步信息之前，在取得进一步信息之前，FDAFDA推荐如下：推荐如下：鉴于氯吡格雷预防血栓所致心脏事件或卒中的已证实的获益，卫生保健人员应继续鉴于氯吡格雷预防血栓所致心脏事件或卒中的已证实的获益，卫生保健人员应继续处方氯吡格雷，患者应持续应用氯吡格雷。处方氯吡格雷，患者应持续应用氯吡格雷。对于正在接受氯
24、吡格雷治疗的患者，卫生保健人员应谨慎评估启用或继续使用对于正在接受氯吡格雷治疗的患者，卫生保健人员应谨慎评估启用或继续使用PPIPPI（包括（包括OTCOTC奥美拉唑）治疗的必要性。奥美拉唑）治疗的必要性。接受氯吡格雷治疗的患者如果目前正在使用或考虑使用接受氯吡格雷治疗的患者如果目前正在使用或考虑使用PPIPPI（包括（包括OTCOTC奥美拉唑），奥美拉唑），应向其卫生保健人员咨询。应向其卫生保健人员咨询。SCAI(SCAI(美国心血管造影和介入学会）美国心血管造影和介入学会）推荐：推荐：如果合适，对有胃肠道症状的支架置入的患者换用其他如果合适，对有胃肠道症状的支架置入的患者换用其他 对于对于
25、 烧心和溃疡有效的药物，烧心和溃疡有效的药物，包括抗组胺（包括抗组胺（H2)H2)的药物的药物 或其他的抑酸药或其他的抑酸药 (雷尼替丁雷尼替丁,西米替丁西米替丁 )或其他的抑酸药或其他的抑酸药 如果某些患者由于疾病问题仍然必须服用如果某些患者由于疾病问题仍然必须服用PPIPPI，则应该在，则应该在 心内科、消化科或全科医生的指导下使用心内科、消化科或全科医生的指导下使用 目前的研究结果之间差异很大，需要做更多的研究证实目前的研究结果之间差异很大，需要做更多的研究证实 两者的关系两者的关系对有胃肠道症状的支架置入患者，对有胃肠道症状的支架置入患者，将将PPIPPI换用其他对于烧心和溃疡有效的药
26、物换用其他对于烧心和溃疡有效的药物 2009年年5月月7日日 SCAI 声明声明PPI的药代动力学的药代动力学对对CYP 2C19的抑制强度的抑制强度泮托拉唑泮托拉唑-雷贝拉唑雷贝拉唑埃索美拉唑埃索美拉唑奥美拉唑奥美拉唑兰索拉唑兰索拉唑 11月再次发布早期通报，并针对医生和公众月再次发布早期通报，并针对医生和公众分别发布波立维与分别发布波立维与PPI联合用药的警示联合用药的警示nAvoid using omeprazole and clopidogrel together and at any time of the day.Separating the dose of clopidogrel
27、 and omeprazole in time will not reduce this drug interaction.避免任何情况下联合应用氯吡格雷和奥美拉唑，间隔服用两药不能减轻药物间避免任何情况下联合应用氯吡格雷和奥美拉唑，间隔服用两药不能减轻药物间的相互作用的相互作用nAvoid using other potent CYP 2C19 inhibitors,including esomeprazole,with clopidogrel.避免联合应用氯吡格雷和其它避免联合应用氯吡格雷和其它CYP2C19抑制剂，包括埃索美拉唑抑制剂，包括埃索美拉唑【药物相互作用药物相互作用】【注意事项
28、注意事项】09年波立维年波立维 说明书更新说明书更新关键信息传递关键信息传递n 避免任何情况下联合服用氯吡格雷和奥美拉唑避免任何情况下联合服用氯吡格雷和奥美拉唑（同时服或间隔（同时服或间隔1212小时服用均应避免小时服用均应避免）。应避免合用氯吡格雷和其它）。应避免合用氯吡格雷和其它CYP2C19CYP2C19抑制剂，抑制剂，如埃索美拉唑如埃索美拉唑n 接受氯吡格雷治疗的患者，如果需要，可以选择组胺接受氯吡格雷治疗的患者，如果需要，可以选择组胺 H H2 2受体拮抗受体拮抗剂如雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁用于抑酸治疗，但需剂如雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁用于抑酸治疗，但需禁用西禁用西米替丁米替
29、丁n 目前目前FDAFDA还没有足够信息来阐明氯吡格雷和其它还没有足够信息来阐明氯吡格雷和其它PPIPPI间的相互作用间的相互作用n 接受氯吡格雷治疗的患者如果正在服用或准备开始服用奥美拉唑接受氯吡格雷治疗的患者如果正在服用或准备开始服用奥美拉唑（包括（包括OTCOTC类药物）时，需要向医生咨询类药物）时，需要向医生咨询n 在取得全面研究证据之前，鉴于波立维预防血栓所致心血管或卒在取得全面研究证据之前，鉴于波立维预防血栓所致心血管或卒中事件的确切临床获益，医生应继续处方波立维，患者应持续应中事件的确切临床获益，医生应继续处方波立维，患者应持续应用波立维用波立维CONFIDENTIAL NOT
30、FOR DISTRIBUTION-FOR INTERNAL USE ONLY Kim KA,Park PW,Hong SJ,Park J-Y.Nature.2008;84:236-242.CYP450酶的多态性与抗血小板药物疗效相关酶的多态性与抗血小板药物疗效相关Person ACytochrome P450 2C19Normal/NormalPerson BCytochrome P450 2C19Normal/Abnormal(Heterozygote)Person CCytochrome P450 2C19Abnormal/Abnormal(Homozygote)Maximal Metab
31、olizersMaximal Metabolizers正常代谢型中间代谢型慢代谢型86血小板反应多样性（血小板反应多样性（VPR）临床研究计划）临床研究计划Dec 08 Mar-May 09 Submitted Action PlanPKD11147 ph I genomic study resultsINT11374 Clopidogrel-Pantoprazole 80 mg interaction concomitantINT11208 Clopidogrel 600/150 mg-Omeprazole 80 mg interaction concomitantCURE genomicA
32、CTIVE genomic resultsINT11146 and 66 Clopidogrel-Omeprazole 80 mg interaction concomitant/12 hours apart PKM11086:75 and 300 mg PK parameters validationALI11209:Food effect study resultsH4=active metabolite(AM)AM method validatedIn vitro assessment of CYP involved in metabolism Aug-Sept 09CHARISMA g
33、enomic resultsCURRENT PPI interaction resultsJan 10Nov 09Oct 09 July 09 CONFIDENTIAL AND FOR INTERNAL USE ONLY波立维波立维 核心信息核心信息Only Plavix hasProven efficacy and a well-established safety profile across a broad range of patients*,with real-world experience in over 100 million people*Studied across the
34、 continuum of care in 9 major trials involving over 107,000 patients.全球迄今为止，波立维拥有累计超过全球迄今为止，波立维拥有累计超过10万患者万患者参与的参与的9项的大型临床研究项的大型临床研究Acute and long-term benefit established in studies,for over 4 years*.急性期和长期临床获益证据，提供急性期和长期临床获益证据，提供长达长达4年保护年保护Class I recommendations in multiple guidelines for ACS,per
35、ipheral arterial disease(PAD),and stroke波立维在波立维在ACS、卒、卒中和外周动脉疾病拥有多个指南的一类推荐证中和外周动脉疾病拥有多个指南的一类推荐证据。据。Standard of care for branded antiplatelets in treatment of ACS.ACS患者的抗血小板标准治疗患者的抗血小板标准治疗Over a decade of clinical experience.逾逾10年的临床使用经验年的临床使用经验*ACS,recent MI,established PAD,recent ischemic stroke*IM
36、S(except France:GERS)MAT Q3/09 all countries&channels available.Duration of treatment from internal data*Up to 8 days in CLARITY,up to 28 days in COMMIT,up to 1 year in CURE,up to 3 years in CAPRIE,over 4 years in ACTIVE APSup=0.43PSup0.001PSup=0.38PSup0.001Stone GW,et al.N Engl J Med 2006;355:2203-
37、16.Alexander KP,et al.JAMA 2005;294:3108-3116.Strategies to Reduce Bleeding:2009 ESC 公布了两大最新研究证据公布了两大最新研究证据 进一步阐述进一步阐述 PPIs 与氯吡格雷相互作用的证据与氯吡格雷相互作用的证据2009 ESC最新公布TRITON-TIMI 38研究PPI事后亚组分析TRITON-TIMI 38研究显示：研究显示：氯吡格雷和普拉格雷治疗患者应用氯吡格雷和普拉格雷治疗患者应用PPI,未增加心血管事件危险未增加心血管事件危险校正校正HR=0.94，95%CI 0.801.11，P=0.46校正校正
38、HR=1.00，95%CI 0.841.20，P=0.97氯吡格雷或普拉格雷治疗患者，氯吡格雷或普拉格雷治疗患者，应用应用PPI与与3天和天和30天时事件危险无相关性天时事件危险无相关性TRITON-TIMI 38研究根据研究根据PPI应用分层，应用分层，4529例患者例患者3天和天和30天时结局天时结局2007年年11月首次月首次发表于发表于NEJM：普拉格雷普拉格雷较氯吡格雷较氯吡格雷相比，显著降低缺血相比，显著降低缺血性事件率，但引发各性事件率，但引发各种出血风险，包括大种出血风险，包括大出血、致死性出血和出血、致死性出血和颅内颅内出血风险的升高出血风险的升高，既往卒中既往卒中/TIA史
39、、体史、体重重75岁者无获益岁者无获益2009年年8月首次发月首次发表于表于NEJM：替格瑞洛替格瑞洛较氯吡格较氯吡格雷相比，显著降低雷相比，显著降低缺血性事件率，总缺血性事件率，总体大出血风险相当，体大出血风险相当，但但CABG不相关性出不相关性出血风险明显升高，血风险明显升高，呼吸困难、室性心呼吸困难、室性心律失常和血肌酐、律失常和血肌酐、尿酸升高明显尿酸升高明显2010年年8月首次发表月首次发表于于NEJM和和Lancet：2x2析因试验证明析因试验证明氯氯吡格雷加倍剂量吡格雷加倍剂量与标与标准剂量组相比，显著准剂量组相比，显著降低降低PCI患者缺血性事患者缺血性事件率、支架血栓形成件率
40、、支架血栓形成率，不升高率，不升高TIMI大出大出血、颅内出血和致死血、颅内出血和致死性出血风险，且加倍性出血风险，且加倍剂量氯吡格雷获益不剂量氯吡格雷获益不受受ASA剂量高低的交剂量高低的交互影响互影响1.Wiviott SD et al NEJM 357:2001-2007.2.Wallentin L et al.N ENGL J MED 2009;361:1045-1057.3.Mehta SR et al.N Engl J Med 2010;363:930-42.Mehta SR et al.4.Mehta SR et al.Lancet 2010;376:1233-1243.1.所有
41、患者立即给予所有患者立即给予300mg负荷负荷剂量剂量氯吡格雷氯吡格雷，再以，再以每天每天75mg维持剂量治疗。维持剂量治疗。除非有极高出除非有极高出血风险，否则血风险，否则应维持使用应维持使用12个个月月(IA)2.阿司匹林禁忌，改用氯吡格雷阿司匹林禁忌，改用氯吡格雷(IA)3.考虑进行介入或考虑进行介入或PCI治疗的患者，治疗的患者，可采用可采用600mg负荷剂量以更快负荷剂量以更快达到抑制血小板功能达到抑制血小板功能(IB)1.三种三种P2Y12拮抗剂：拮抗剂：氯吡格雷氯吡格雷300mg负荷量、负荷量、75mg/天天维持治疗维持治疗(IA)；普拉格雷普拉格雷(IB)或替格或替格瑞洛瑞洛(
42、IB)2.推荐推荐600mg氯吡格雷氯吡格雷负荷量负荷量(IB)，PCI患者无患者无高出血风险者给予高出血风险者给予150mg x 7天天短期高维持量短期高维持量治疗治疗（IIa B）3.所有所有P2Y12受体拮抗剂都应受体拮抗剂都应维持维持12个月治疗个月治疗，除非有禁忌症或发生高出血风险除非有禁忌症或发生高出血风险(IA)4.既往有消化道溃疡或消化道出血史患者，同时既往有消化道溃疡或消化道出血史患者，同时给予给予PPIs (最好除外奥美拉唑最好除外奥美拉唑)，也推荐应用，也推荐应用于其他多重风险因素患者（如幽门螺旋杆菌阳于其他多重风险因素患者（如幽门螺旋杆菌阳性，年龄性，年龄65岁，或同时
43、接受抗凝或皮质激素岁，或同时接受抗凝或皮质激素治疗）治疗）(IA)1.Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes.European Heart Journal 2007.doi:10.1093/eurheartj/ehm1612.ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segm
44、ent elevation.European Heart Journal 2011 doi:10.1093/eurheartj/ehr2361.紧急介入治疗：紧急介入治疗：早期发生大早期发生大面积梗死的情况下或病情演面积梗死的情况下或病情演变至闭塞性血管病变风险，变至闭塞性血管病变风险，推荐进行紧急介入治疗推荐进行紧急介入治疗2.早期介入治疗：早期介入治疗：给予抗缺血给予抗缺血治疗有效，但缺血风险进一治疗有效，但缺血风险进一步升高必须接受早期介入治步升高必须接受早期介入治疗。时机取决于当地医疗状疗。时机取决于当地医疗状况，但都应在况，但都应在72小时小时内完成内完成1.紧急介入治疗：紧急介入治
45、疗：在极高危缺血风险患者（反在极高危缺血风险患者（反复发作心绞痛、引发心功能衰竭、致命性室性复发作心绞痛、引发心功能衰竭、致命性室性心律失常、或血流动力学异常不稳定），应进心律失常、或血流动力学异常不稳定），应进行紧急介入治疗（行紧急介入治疗（140或至少伴有一或至少伴有一项高危因素的患者，推荐给予早期介入治疗措项高危因素的患者，推荐给予早期介入治疗措施施(109139分推荐介入治疗（分推荐介入治疗（=60 kg 60 kg=75NoYes0.512既往卒中既往卒中 /TIA年龄年龄体重体重Risk(%)+37-16-1-16+3-14-13Prasugrel BetterClopidogre
46、l BetterHRPint=0.006Pint=0.18Pint=0.36Post-hoc analysisWiviott SD et al.NEJM 2007;357:200115;真实世界观察性研究真实世界观察性研究:老年、体重老年、体重60 kg或既往有卒中或既往有卒中/TIA病史的病史的ACS患者的数量几乎是患者的数量几乎是TRITON研究人群的研究人群的2倍倍1.Antman EM.Oral presentation at AHA 2007.Available at:www.timi.org.Accessed 17 December 2008;2.GRACE databases(1
47、9992007).Data on file.TRITON-TIMI 38研究与所有抗栓治疗临床试验一样，都将出血风险较高的患者排除在外，因此研究与所有抗栓治疗临床试验一样，都将出血风险较高的患者排除在外，因此在真实世界，如在有多种伴随疾病的高龄患者中，发生严重出血，甚至致命性出血的风险要在真实世界，如在有多种伴随疾病的高龄患者中，发生严重出血，甚至致命性出血的风险要远远大于远远大于TRITON-TIMI 38研究中的出血风险。研究中的出血风险。年龄年龄75或体或体重重60kg既往卒中既往卒中/TIA年龄年龄75或体或体重重60kg或或既往卒中既往卒中/TIATRITONGRACE随机化后（天）
48、随机化后（天）060120180240300360121110987654321013累累积发生率积发生率(%)9.811.7HR 0.84(95%CI 0.770.92),p=0.0003氯吡格雷氯吡格雷TicagrelorWallentin L et al.N ENGL J MED 2009;361:1045-1057*Proportion of patients(%);NS=统计学不显著统计学不显著7130K-M estimated rate(%per year)12111098654321PLATO 大出血大出血TIMI 大出血大出血输注红细胞输注红细胞PLATO 危及危及生命出血生命
49、出血致命性出血致命性出血替格瑞洛替格瑞洛氯吡格雷氯吡格雷11.611.27.97.78.98.95.85.80.30.3NSNSNSNSNSWallentin L et al.N ENGL J MED 2009;361:1045-1057 70K-M estimated rate(%per year)98654321Non-CABGPLATO majorbleeding4.53.8p=0.032.82.2p=0.037.47.9NS5.35.8NS替格瑞洛替格瑞洛氯吡格雷氯吡格雷Non-CABGTIMI majorbleedingCABGPLATO major bleedingCABGTIMI
50、 major bleedingWallentin L et al.N ENGL J MED 2009;361:1045-1057 RRR 14P=0.039加倍剂量氯吡格雷显著降低加倍剂量氯吡格雷显著降低3030天主要天主要疗效终点事件率疗效终点事件率，RRR达达14Mehta SR et al.Lancet Published online September 1,2010 DOI:10.1016/S0140-6736(10)61088-4RRR 31P=0.001加倍剂量氯吡格雷显著降低可能加倍剂量氯吡格雷显著降低可能的或确诊的支架血栓形成率，的或确诊的支架血栓形成率，RRR达达31安全性
