1、进入夏天，少不了一个热字当头，电扇空调陆续登场，每逢此时，总会进入夏天，少不了一个热字当头，电扇空调陆续登场，每逢此时，总会想起那一把蒲扇。蒲扇，是记忆中的农村，夏季经常用的一件物品。记想起那一把蒲扇。蒲扇，是记忆中的农村，夏季经常用的一件物品。记忆中的故乡，每逢进入夏天，集市上最常见的便是蒲扇、凉席，不论男女老忆中的故乡，每逢进入夏天，集市上最常见的便是蒲扇、凉席，不论男女老少，个个手持一把，忽闪忽闪个不停，嘴里叨叨着少，个个手持一把，忽闪忽闪个不停，嘴里叨叨着“怎么这么热怎么这么热”，于是三，于是三五成群，聚在大树下，或站着，或随即坐在石头上，手持那把扇子，边唠嗑五成群，聚在大树下，或站着
2、，或随即坐在石头上，手持那把扇子，边唠嗑边乘凉。孩子们却在周围跑跑跳跳，热得满头大汗，不时听到边乘凉。孩子们却在周围跑跑跳跳，热得满头大汗，不时听到“强子，别跑强子，别跑了，快来我给你扇扇了，快来我给你扇扇”。孩子们才不听这一套，跑个没完，直到累气喘吁吁，。孩子们才不听这一套，跑个没完，直到累气喘吁吁，这才一跑一踮地围过了，这时母亲总是，好似生气的样子，边扇边训，这才一跑一踮地围过了，这时母亲总是，好似生气的样子，边扇边训，“你你看热的，跑什么？看热的，跑什么？”此时这把蒲扇，是那么凉快，那么的温馨幸福，有母亲此时这把蒲扇，是那么凉快，那么的温馨幸福，有母亲的味道！蒲扇是中国传统工艺品，在我国
3、已有三千年多年的历史。取材的味道！蒲扇是中国传统工艺品，在我国已有三千年多年的历史。取材于棕榈树，制作简单，方便携带，且蒲扇的表面光滑，因而，古人常会在上于棕榈树，制作简单，方便携带，且蒲扇的表面光滑，因而，古人常会在上面作画。古有棕扇、葵扇、蒲扇、蕉扇诸名，实即今日的蒲扇，江浙称之为面作画。古有棕扇、葵扇、蒲扇、蕉扇诸名，实即今日的蒲扇，江浙称之为芭蕉扇。六七十年代，人们最常用的就是这种，似圆非圆，轻巧又便宜的蒲芭蕉扇。六七十年代，人们最常用的就是这种，似圆非圆，轻巧又便宜的蒲扇。蒲扇流传至今，我的记忆中，它跨越了半个世纪，也走过了我们的扇。蒲扇流传至今，我的记忆中，它跨越了半个世纪，也走过
4、了我们的半个人生的轨迹，携带着特有的念想，一年年，一天天，流向长长的时间隧半个人生的轨迹，携带着特有的念想，一年年，一天天，流向长长的时间隧道，袅道，袅乳腺癌内分泌治疗的出现和发展历史乳腺癌内分泌治疗的出现和发展历史 1896年，年，Beatson：一例晚期乳腺癌经卵巢：一例晚期乳腺癌经卵巢 切除后肿瘤缩小、症状缓解切除后肿瘤缩小、症状缓解 1900年，年，Body：54例进展期乳腺癌的卵巢例进展期乳腺癌的卵巢 摘除病例，摘除病例，1/3有效有效 1953年，年，Hugins和和Luft：报告摘除肾上腺：报告摘除肾上腺 和垂体治疗乳腺癌有效和垂体治疗乳腺癌有效 所有的乳腺癌内分泌治疗措施都仅对
5、激素依赖所有的乳腺癌内分泌治疗措施都仅对激素依赖性生长的肿瘤细胞有效。另外，患者的身体状况、性生长的肿瘤细胞有效。另外，患者的身体状况、肿瘤特点及某些检验指标也会影响治疗效果。肿瘤特点及某些检验指标也会影响治疗效果。ER和和PR：（1）抗雌激素治疗显然对）抗雌激素治疗显然对ER(主要是主要是ER）阳性）阳性者更为有效，但由于检验方法及敏感性的限制，有者更为有效，但由于检验方法及敏感性的限制，有人主张受体阴性者也不应完全排除在内分泌治疗之人主张受体阴性者也不应完全排除在内分泌治疗之外。外。（2）对）对PR阳性者使用孕激素类药物可以抑制细阳性者使用孕激素类药物可以抑制细胞内胞内ER及其功能产物产生
6、、干扰雌激素及其功能产物产生、干扰雌激素-ER复合复合体进入细胞核、增加雌二醇脱氢酶活性从而加速雌体进入细胞核、增加雌二醇脱氢酶活性从而加速雌激素代谢。激素代谢。月经状态：月经状态：绝经期前体内雌激素水平较高，将直接降低疗效。绝经期前体内雌激素水平较高，将直接降低疗效。因此，应首先选择卵巢手术切除或放射治疗去势，因此，应首先选择卵巢手术切除或放射治疗去势，将患者转变成绝经状态。值得注意的是，放疗后必将患者转变成绝经状态。值得注意的是，放疗后必须经一段时间的须经一段时间的“缓冲期缓冲期”（一般为（一般为 6个个 月）方能月）方能完成这一转变，在此期间，由于体内雄激素代偿性完成这一转变，在此期间，
7、由于体内雄激素代偿性地转化为雌激素，体内雌激素水平反而可一过性升地转化为雌激素，体内雌激素水平反而可一过性升高。高。去势后可产生一系列并发症，如为自然绝经，则需去势后可产生一系列并发症，如为自然绝经，则需至少经至少经5年方可得到认定。年方可得到认定。肿瘤危险因素：这些因素的存在将影响疗效。主要肿瘤危险因素：这些因素的存在将影响疗效。主要包括：包括：（1）肿瘤分化程度差，肿瘤分化程度差，S期细胞多；临床表现为肿瘤期细胞多；临床表现为肿瘤生长快、瘤体大（生长快、瘤体大（1cm）;炎性乳癌。炎性乳癌。（2）淋巴管内瘤栓、淋巴结转移。淋巴管内瘤栓、淋巴结转移。（3）血管内瘤栓、内脏转移。血管内瘤栓、内
8、脏转移。（4）ER和和PR阴性，表皮生长因子受体阳性。阴性，表皮生长因子受体阳性。（5）绝经前患者，年龄轻绝经前患者，年龄轻;妊娠、哺乳期。妊娠、哺乳期。（6）二次手术。二次手术。绝经前患者：内分泌治疗的次序一般为卵巢去势后绝经前患者：内分泌治疗的次序一般为卵巢去势后加用药物治疗；加用药物治疗；如淋巴结（如淋巴结（-），则：），则：受体阳性、无危险因素：可考虑单纯内分泌治疗；受体阳性、无危险因素：可考虑单纯内分泌治疗；受体阳性、有高危险因素：化疗加内分泌治疗；受体阳性、有高危险因素：化疗加内分泌治疗；受体阴性、无危险因素：加或不加内分泌治疗；受体阴性、无危险因素：加或不加内分泌治疗；受体阴性、
9、有高危险因素：化疗加或不加内分泌受体阴性、有高危险因素：化疗加或不加内分泌 治疗（如能检出微量治疗（如能检出微量ER或或PR，仍应加用）；，仍应加用）；如淋巴结（如淋巴结（+），则：），则：受体阳性：化疗加内分泌治疗；受体阳性：化疗加内分泌治疗；受体阴性：化疗加或不加内分泌治疗（如能检出受体阴性：化疗加或不加内分泌治疗（如能检出微量微量ER或或PR，仍应加用）；，仍应加用）；绝经后患者：内分泌治疗一般为药物治疗；绝经后患者：内分泌治疗一般为药物治疗；如淋巴结（如淋巴结（-），则：），则：受体阳性、无危险因素：可考虑单纯内分泌治疗；受体阳性、无危险因素：可考虑单纯内分泌治疗；受体阳性、有高危险因
10、素：化疗加内分泌治疗；受体阳性、有高危险因素：化疗加内分泌治疗；受体阴性、无危险因素：加或不加内分泌治疗；受体阴性、无危险因素：加或不加内分泌治疗；受体阴性、有高危险因素：化疗加或不加内分泌治疗受体阴性、有高危险因素：化疗加或不加内分泌治疗（如能检出微量（如能检出微量ER或或PR，仍应加用）；，仍应加用）；如淋巴结（如淋巴结（+），则：），则：受体阳性：化疗加内分泌治疗；受体阳性：化疗加内分泌治疗；受体阴性：化疗加或不加内分泌治疗（如能检出微量受体阴性：化疗加或不加内分泌治疗（如能检出微量ER或或PR，仍应加用）；，仍应加用）；内分泌治疗的药物与方案内分泌治疗的药物与方案 内分泌治疗药物内分泌
11、治疗药物（1）抗雌激素类抗雌激素类三苯氧胺（三苯氧胺（TAM）：仍为目前最常用的非甾体类抗雌）：仍为目前最常用的非甾体类抗雌激素药物，可与雌激素竞争结合激素药物，可与雌激素竞争结合ER，从而对抗其作用。，从而对抗其作用。另外，大剂量三苯氧胺有诱导肿瘤细胞凋亡的作用。对另外，大剂量三苯氧胺有诱导肿瘤细胞凋亡的作用。对ER阳性者有效率约为阳性者有效率约为60%，中位缓解期约为，中位缓解期约为12-14个月。个月。但此药有较弱的类雌激素作用，可导致月经失调、阴道但此药有较弱的类雌激素作用，可导致月经失调、阴道出血等症状，长期服用会增加患子宫内膜癌的危险。出血等症状，长期服用会增加患子宫内膜癌的危险。
12、转录激活区转录激活区DNA结合区结合区非结合状态的非结合状态的ER结构域结构域雌激素结合后雌激素结合后TAM结合后结合后（2）孕激素类孕激素类甲孕酮（甲羟孕酮，安宫黄体酮，甲孕酮（甲羟孕酮，安宫黄体酮，MPA,provera）甲地孕酮（美可治，甲地孕酮（美可治，MA,megace）（3）芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂氨基导眠能（氨基导眠能（AG）（4）雄激素雄激素治疗方案治疗方案（1）单独应用单独应用 单用内分泌治疗药物最适合于无危险因素的手单用内分泌治疗药物最适合于无危险因素的手术后患者和绝经后、受体阳性、体质不适宜接受化术后患者和绝经后、受体阳性、体质不适宜接受化疗的患者，可以采用单药治疗或
13、多药联合治疗。多疗的患者，可以采用单药治疗或多药联合治疗。多药联合研究较多的是三苯氧胺与来曲唑。药联合研究较多的是三苯氧胺与来曲唑。三苯氧胺与来曲唑作用于不同环节，联合有可三苯氧胺与来曲唑作用于不同环节，联合有可能增效。能增效。临床报告结果一度并不乐观。临床报告结果一度并不乐观。但最近资料显示可能有光明前景。但最近资料显示可能有光明前景。核心阶段延长阶段样本（患者）是否需要接受交叉治疗，取决于疾病是否进展未接受交叉治疗患者的总生存时间1.00。90.80.70.60.50.40.30.20.11.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Kaplan-Meier 估计估计0
14、.00121824303642485460时间时间(月月)6来曲唑来曲唑三苯氧胺三苯氧胺起始治疗起始治疗:时间时间(月月)中位总生存时间中位总生存时间来曲唑来曲唑 33 m(95%可信区间可信区间:26-39)三苯氧胺三苯氧胺 19 m(95%可信区间可信区间:14-23)初步分析:一线治疗的生存时间(在交叉治疗时获取的资料)1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.01.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.00121824303642485460Kaplan-Meier 估计估计时间时间(月月)6弗隆弗隆三苯氧胺三苯氧胺起始治疗起始治疗:弗隆:n
15、=453,中位42 月95%可信区间,38 到 56月三苯氧胺:n=454,中位30 月95%可信区间,27 到 36 月（2）与化疗联合与化疗联合 研究最多的仍是三苯氧胺与化疗联合研究最多的仍是三苯氧胺与化疗联合 一般认为，三苯氧胺治疗后一般认为，三苯氧胺治疗后ER(+)的细胞增殖被的细胞增殖被 抑制，抑制，ER(-)的细胞比例增加，肿瘤对化疗的敏感性增加；的细胞比例增加，肿瘤对化疗的敏感性增加；反之，人或小鼠的乳癌经反之，人或小鼠的乳癌经5-Fu和和CTX行三天化疗后行三天化疗后 ER(-)的细胞比例减少、的细胞比例减少、ER(+)细胞比例增加，肿瘤细胞比例增加，肿瘤 对三苯氧胺的敏感性增
16、加。对三苯氧胺的敏感性增加。但也有人认为三苯氧胺抑制肿瘤细胞分裂、从而使化但也有人认为三苯氧胺抑制肿瘤细胞分裂、从而使化疗减效。疗减效。一般仍主张先用化疗、后用内分泌治疗。最近一般仍主张先用化疗、后用内分泌治疗。最近ASCO会会上公认观点主张集中化疗结束后再长期应用内分泌治疗。上公认观点主张集中化疗结束后再长期应用内分泌治疗。相信随着更敏感、可靠的检测指标出现（如血清相信随着更敏感、可靠的检测指标出现（如血清HER-2/neu水平等），可望能更精确地反应出肿瘤细胞的动态水平等），可望能更精确地反应出肿瘤细胞的动态受体变化和增值状态，指导临床进行更合理的个体化治疗。受体变化和增值状态，指导临床进
17、行更合理的个体化治疗。乳腺癌内分泌治疗的新进展乳腺癌内分泌治疗的新进展 新的分子生物学预测指标新的分子生物学预测指标:表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（EGFR，也称，也称erbB，HER-2/neu）是肿瘤细胞表面的跨膜糖蛋白，高表达于）是肿瘤细胞表面的跨膜糖蛋白，高表达于多种肿瘤细胞表面。阳性者对内分泌治疗和较温柔多种肿瘤细胞表面。阳性者对内分泌治疗和较温柔的化疗（如的化疗（如CMF）均不敏感。）均不敏感。39届届ASCO会议上报告血清会议上报告血清HER-2/neu水平升高患水平升高患者客观缓解率仅者客观缓解率仅15%，水平正常者则为，水平正常者则为32%；二者；二者的中位疾病进展期分
18、别为的中位疾病进展期分别为5.7和和9.5个月。但血清个月。但血清HER-2/neu水平正常者中位疾病进展期也可低于水平正常者中位疾病进展期也可低于6个月，在这些病例中，血清个月，在这些病例中，血清CEA水平往往高于正水平往往高于正常；两者水平均正常者的中位疾病进展期最长，二常；两者水平均正常者的中位疾病进展期最长，二两者水平均高者最短。两者水平均高者最短。其他生物学标记：其他生物学标记：p53、Bcl-2、SPF、pS-2、COX-2等也会在一定程度上影响疗效。等也会在一定程度上影响疗效。pS-2蛋白是蛋白是1982年年Masialowski从从MCF-7乳腺癌细胞乳腺癌细胞中提取出的一种雌
19、激素诱导蛋白，表达与中提取出的一种雌激素诱导蛋白，表达与ER、PR正正相关，阳性者激素治疗敏感性可能较高。相关，阳性者激素治疗敏感性可能较高。雌激素雌激素-ER 结合后也可诱导结合后也可诱导Bcl-2的高表达，达到对的高表达，达到对抗肿瘤细胞凋亡的结果，使其发生耐药。抗肿瘤细胞凋亡的结果，使其发生耐药。COX-2（环氧化酶（环氧化酶-2）可将花生四烯酸转化为前列腺）可将花生四烯酸转化为前列腺素，后者可帮助开放与血管生成有关的基因，从而素，后者可帮助开放与血管生成有关的基因，从而促进肿瘤生长。它的异常增加往往预示肿瘤复发；促进肿瘤生长。它的异常增加往往预示肿瘤复发；BASE 是最近新发现的一个蛋
20、白，只能由乳腺癌和是最近新发现的一个蛋白，只能由乳腺癌和唾液腺细胞分泌，其全称为唾液腺细胞分泌，其全称为“乳腺癌和唾液腺表乳腺癌和唾液腺表达（蛋白）达（蛋白）”，有望成为一种血液中诊断标记物；，有望成为一种血液中诊断标记物；MTA3 可能是雌激素依赖性通路的一部分，能调可能是雌激素依赖性通路的一部分，能调节一系列后续分子的表达，包括钙粘蛋白和细胞节一系列后续分子的表达，包括钙粘蛋白和细胞黏附分子等。在雌激素受体阴性的肿瘤细胞中往黏附分子等。在雌激素受体阴性的肿瘤细胞中往往失活，造成肿瘤细胞的侵袭性增加；往失活，造成肿瘤细胞的侵袭性增加；MAM（乳腺珠蛋白）可于部分转移性乳腺癌血（乳腺珠蛋白）可
21、于部分转移性乳腺癌血中检出，甚至可早于临床复发征象中检出，甚至可早于临床复发征象3-15个月出现。个月出现。新的内分泌治疗药物及其特点新的内分泌治疗药物及其特点抗雌激素类（三苯氧胺类似物）抗雌激素类（三苯氧胺类似物）:Toremifen:化学结构及治疗作用均与化学结构及治疗作用均与TAM接近接近,但但类雌激素作用弱于后者。未发现由其导致的继发肿类雌激素作用弱于后者。未发现由其导致的继发肿瘤瘤;现已推荐为乳腺癌的一线治疗或现已推荐为乳腺癌的一线治疗或TAM及其他内分及其他内分泌治疗无效的二线治疗，文献报告一线治疗有效率泌治疗无效的二线治疗，文献报告一线治疗有效率33-50%，二线治疗，二线治疗0
22、-33%、25-79%病情稳定。病情稳定。屈洛昔酚（屈洛昔酚（Droloxifene,DRL）体外实验与）体外实验与ER的亲的亲合力为合力为TAM的的10倍，且起效快，半衰期短。以往倍，且起效快，半衰期短。以往有资料显示疗效优于有资料显示疗效优于TAM，但多中心双盲临床试，但多中心双盲临床试验并未证实此点。验并未证实此点。芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂:福美司坦（福美司坦（Fomestane,兰他隆）单独应用即可有效兰他隆）单独应用即可有效治疗绝经或卵巢切除后患者，有效率约治疗绝经或卵巢切除后患者，有效率约23-26%，如包括病情稳定者，约可使如包括病情稳定者，约可使50%的病人获益。澳大的病人
23、获益。澳大利亚墨尔本癌症中心用兰他隆治疗利亚墨尔本癌症中心用兰他隆治疗AG无效的无效的112例例绝经后转移性患者，绝经后转移性患者，21%PR，22%SD。但兰他隆。但兰他隆禁用于绝经前、妊娠和哺乳期妇女。禁用于绝经前、妊娠和哺乳期妇女。来曲唑（来曲唑（Femara，氟隆）本品治疗受体阳性的绝，氟隆）本品治疗受体阳性的绝经后患者有效率、进展时间和经后患者有效率、进展时间和2年生存率均明显高年生存率均明显高于三苯氧胺。于三苯氧胺。39届届ASCO会上报告，血清会上报告，血清CEA水平水平升高、升高、HER-2/neu水平正常的患者，接受来曲唑治水平正常的患者，接受来曲唑治疗后缓解率和中位疾病进展
24、期分别为疗后缓解率和中位疾病进展期分别为27%和和8.2个月，个月，而用三苯氧胺治疗则只有而用三苯氧胺治疗则只有16%和和3.5个月，二者间差个月，二者间差异有统计学意义。异有统计学意义。阿阿那曲唑（那曲唑（Arimidex,anastrozole，瑞宁德）对，瑞宁德）对已接受过已接受过TAM治疗的晚期绝经后患者仍可有治疗的晚期绝经后患者仍可有12%左左右的有效率，肿瘤稳定超过右的有效率，肿瘤稳定超过24周者可达周者可达28%左右，左右，中位肿瘤进展时间约中位肿瘤进展时间约19周，提示一旦有效，则作用周，提示一旦有效，则作用持久。持久。依西美坦（依西美坦（Exemestane，Aromasin
25、）对已接受过）对已接受过TAM治疗的患者有效率约治疗的患者有效率约15%，肿瘤稳定超过，肿瘤稳定超过24周周者可达者可达21%左右，中位肿瘤进展时间左右，中位肿瘤进展时间20.3周。周。黄体生成素（黄体生成素（LH）和垂体释放激素（）和垂体释放激素（RH）类似物：）类似物：皆可通过负反馈作用抑制垂体功能，进而使卵巢雌激皆可通过负反馈作用抑制垂体功能，进而使卵巢雌激素分泌减少。由于此过程可逆，其骨质疏松和心血管素分泌减少。由于此过程可逆，其骨质疏松和心血管系统的不良反应比卵巢切除术轻，所以可考虑用于绝系统的不良反应比卵巢切除术轻，所以可考虑用于绝经前和围绝经期患者，代替卵巢去势。经前和围绝经期患
26、者，代替卵巢去势。目前研究最多的是戈舌瑞林（目前研究最多的是戈舌瑞林（Goserrlin），又名诺雷），又名诺雷德德(Zoladex)，亮丙瑞林，又名，亮丙瑞林，又名 抑那通（抑那通（Enatone）。）。1992年年29个机构个机构228例此类药物治疗的研究表明：例此类药物治疗的研究表明：CR+PR36%，NC49%，且无论肿瘤分化、大小如何，且无论肿瘤分化、大小如何，均对治疗有反应。绝经前均对治疗有反应。绝经前ER（+）者术前有效率约为）者术前有效率约为54%，使保乳手术成为可能。，使保乳手术成为可能。乳腺癌的新辅助内分泌治疗乳腺癌的新辅助内分泌治疗 为了对原发性乳腺癌实施保乳手术，术为了
27、对原发性乳腺癌实施保乳手术，术 前化疗已前化疗已成为标准的处理模式。但老年、绝经后患者往往体弱、成为标准的处理模式。但老年、绝经后患者往往体弱、合合 并疾病多，必须寻找化疗外的治疗方式。并疾病多，必须寻找化疗外的治疗方式。Wagnerova等在等在39届届ASCO 会上报告了会上报告了22例临床例临床B期的此类患者，接受期的此类患者，接受4个月的来曲唑治疗后总缓个月的来曲唑治疗后总缓解率（解率（CR+PR）达）达67%，50%可行保乳手术。可行保乳手术。德国德国Technisehe大学的大学的Paepke也报告了类似结果，也报告了类似结果，而同期接受三苯氧胺治疗的对照而同期接受三苯氧胺治疗的对照 组仅组仅35%可行保乳可行保乳手术，两者间具有显著性差异。他们的继续研究手术，两者间具有显著性差异。他们的继续研究 证证实，如果把治疗时间延长到实，如果把治疗时间延长到8个月，个月，CR+PR可达可达90%。
