1、滤泡性淋巴瘤的规范化治疗P-MAR-2015.05-037 Valid Until 2017.05专业资料，仅供医药卫生专业人士参考地址：上海市浦东新区龙东大道1100号 FL概述 预后指数 一线治疗 挽救治疗 观察等待 合并乙肝患者治疗概述 滤泡性淋巴瘤(FL)是非霍奇金淋巴瘤(NHL)中的一种常见类型流行病学西方占NHL22%35%其他NHLFL我国占NHL8.1%23.5%沿海、经济发达地区发病率较高FL其他NHL形态学淋巴结肿块部分保留了滤泡生长的模式，是一组包含滤泡中心细胞(小裂细胞)、滤泡中心母细胞(大无裂细胞)的恶性淋巴细胞增生性疾病在镜下FL可合并弥漫性成分，可按照滤泡所占比例
2、进行区分滤泡和弥漫混合型(滤泡比例为25%75%)滤泡为主型(滤泡比例 75%)局灶滤泡型(滤泡比例 15个中心母细胞/高倍镜视野仍保留少数中心细胞5%侵袭性3b级15个中心母细胞/高倍镜视野中心母细胞成片浸润，不见中心细胞*数据来自西方人群FL的生物学异质性Salaverria I,et al.Best Pract Res Clin Haematol 2011;24(2):111-9.1-2,3A,3B级FL的生存情况 一项回顾性分析评估505例不同等级FL患者(根据2008年WHO分类进行分级诊断)的临床差异，345例患者为1-2级FL，94例3A级，23例3B级，另外43例患者含DLBC
3、L，中位随访10年(n=94)(n=23)(n=345)4.412.2 12.43B级 vs 1-2级：P=0.0123B级 vs 3A级：P=0.005多因素分析显示：1-2级与3A级FL的OS相似 HR=0.7(0.5-1.0),P=0.073B级FL患者OS显著低于1-3A级 HR=2.2(1.2-3.9),P=0.008Wahlin BE,et al.Br J Haematol 2012;156(2):225-33.Ann Arbor分期I 期侵犯单个淋巴结区域或侵犯单个结外部位(IE)II 期侵犯2个或2个以上淋巴结区域，在膈肌的同侧，可伴有同侧的局限性结外器官侵犯(IIE)III
4、期膈肌上下淋巴结区域均有侵犯可伴有结外器官侵犯(IIIE)或脾侵犯(IIIS)IV 期弥漫淋巴结外器官侵犯中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会.中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版).中华血液学杂志 2013;34(9):820-824.Dreyling M,et al.Ann Oncol 2014;25 Suppl 3:iii76-82.所有分期，可分为A B亚组，A组为无症状，B组为原因不明的发热(38oC)，盗汗，6个月内体重减少10%，即B症状FL分期分布情况 大部分患者在诊断时即为晚期(III-IV期)，仅近30%左右的患者为早期(I-II期)Patients
5、age and treatment for haematological malignancy:a report from the Haematological Malignancy Research Network(HMRN)June 2014英国HMRN对849例FL患者的Ann Arbor分期进行分析I、II期FL具有可治愈性 局限期FL患者具有治愈可能 一项回顾性分析评估106例I-II期1-2级FL患者接受放疗或放化疗的长期转归，中位随访12年，患者中位生存19年，10年OS率为75%，10年FFTF率为46%1 一项FL患者的流行病学研究，统计了SEER数据库6568例I-II期1
6、-2级FL患者的数据21.Guadagnolo BA,et al.Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;64:928-934.2.Pugh TJ,et al.Cancer 2010;116:3843-3851.FFTF：无治疗失败；DDS：疾病特异性生存5年DDS 10年DDS 15年DDS 20年DDS无放疗(n=4260)81665751放疗(n=2206)907968635年OS 10年OS 15年OS20年OS无放疗(n=4346)81624535放疗(n=2222)71483423滤泡性淋巴瘤国际预后指数FLIPI-1和FLIPI-2参数FLIPI-1F
7、LIPI-2得分淋巴结受累4个淋巴结区域淋巴结最长径6CM1年龄60岁60岁1血清标记物LDH升高2-微球蛋白升高1分期晚期(Ann Aarbor分期IIIIV期)骨髓侵犯1血红蛋白120g/L41.39(1.18-1.64)血红蛋白水平ULN1.50(1.27-1.77)1795例患者的Cox回归分析结果：组成FLIPI的5个预后因素LDH：乳酸脱氢酶；ULN：正常值上限Solal-Celigny P,et al.Blood 2004;104:1258-1265.风险组风险因素患者(%)5年总生存率(%)10年总生存率(%)相对风险低危0-13690.670.71.0中危23777.650.
8、92.3高危32752.535.54.3FLIPI-1的局限性 回顾性研究1 中位年龄56岁，年龄60岁仅占37%，低于FL中位年龄2 没有纳入其他新发现的预后因素1 研究终点为OS，而对于预后的评估可能PFS更合适1 5个预后因素危险比不相同2 来源于美罗华治疗时代前11.Federico M,et al.J Clin Oncol 2009;27:4555-45622.Solal-Celigny P,et al.Blood 2004;104:1258-1265.滤泡性淋巴瘤国际预后指数(FLIPI-2)F2研究：验证前瞻性的数据数据并加入FLIPI1未使用的预后参数是否能找到更准确的FL预后
9、评分，研究以PFS作为研究终点 2003年1月-2005年5月间新诊断为FL并接受抗淋巴瘤治疗的942例患者被纳入，中位随访38个月Federico M,et al.J Clin Oncol 2009;27:4555-4562滤泡性淋巴瘤国际预后指数(FLIPI-2)与生存风险组风险因素患者(%)3年PFS(%)5年PFS(%)3年OS(%)5年OS(%)低危02090.979.58998中危1-25369.351.27388高危3-52751.318.8577559%的患者接受了美罗华治疗，并进行PFS和OS评估1.00.80.60.40.2012243648601.00.80.60.40.
10、201224364860时间(月)时间(月)OSPFS0(N=168)1-2(N=444)3-5(N=220)P0.0001P0.00011.Federico M,et al.J Clin Oncol 2009;27:4555-4562.2.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guideline)Non-Hodgkins Lymphomas,version 5,2014.对于接受利妥昔单抗为基础的方案治疗的患者，FLIPI-2有助于对其进行预后评估FLIPI-1和FLIPI-2均可预测预后，但是这些指数评分尚未用于治疗方案的选择
11、2FL预后因素 FL国际预后指数(FLIPI)强有力的预后判断工具 GELF肿瘤负荷标准由滤泡性淋巴瘤研究组(GELF)提出的一系列标准，符合其中一项即可视为肿瘤负荷较高，该标准在较大程度上与治疗指征一致 其他FL预后因素GELF肿瘤负荷标准(满足一条即可判断为具有较高肿瘤负荷)NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guideline)Non-Hodgkins Lymphomas,version 5,2014.GELF肿瘤负荷标准提供了有用的预后信息，可用于指导治疗决策由滤泡性淋巴瘤研究组(GELF)提出的一系列标准，符合其中一项
12、即可视为肿瘤负荷较高，该标准在较大程度上与治疗指征一致GELF标准受累淋巴结区3个，每个区域的淋巴结直径3cm任何淋巴结或结外瘤块直径7cmB症状脾大胸腔积液或腹水血细胞减少(白细胞1.0 x109/L和/或血小板5.0 x109/L)高肿瘤负荷与OS减低相关 一项前瞻性随机临床研究评估193例低肿瘤负荷FL患者接受口服烷化剂泼尼莫司汀(n=64)、干扰素-2b(n=63)以及无初始治疗(n=66)三种治疗方案的结果，并与339例高肿瘤负荷的患者进行比较 中位随访45个月，主要终点：OS；次要终点：FFTFBrice P,et al.J Clin Oncol 1997;15:11101117.
13、低负荷(n=193)高负荷(n=367)OS(%)020406080100012345678910时间(年)78%57%FL的一线治疗策略 晚期患者的治疗（有治疗指征）专业资料，仅供医药卫生专业人士参考晚期患者的治疗指征 对于II期伴有腹部包块和III-IV期滤泡性淋巴瘤患者，NCCN和中国指南给出的治疗指征如下中华医学会血液学分会.中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版).中华血液学杂志 2013;34(9):820-824.治疗指征临床表现B症状38oC以上不明原因发热；夜间盗汗；6个月内体重无故下降10%异常体征出现脾脏肿大，胸腔积液，腹水等重要器官损伤重要器官受累，导致器官功能损
14、伤血液指标血细胞减少 WBC1.0109/L和(或)PLT5.0109/L)；LDH高于正常值；HGB120g/L；2微球蛋白3mg/L巨大肿块3个肿块直径均5cm或一个肿块直径7cm(Ann Arbor分期III-IV期患者)持续肿瘤进展 2-3个月内肿块增大20%-30%，6个月内肿块增大约50%符合临床研究实验入组标准(根据临床试验具体要求确定)以上治疗指征中的任意一项时建议给予治疗ESMO指南指出：晚期FL患者的治疗仅当有症状时才开始，包括B症状，造血系统损伤，包块疾病，重要器官损害，腹水，胸腔积液，或快速肿瘤进展 专业资料，仅供医药卫生专业人士参考M39021研究：R-CVP vs
15、CVP治疗FL患者 中位随访时间：53个月 主要终点：TTF 次要终点：TTP，反应率、总生存、反应时间、至下次抗淋巴瘤治疗时间、DFSM39021研究设计研究设计(R-CVP vs CVP)Marcus R,et al.J Clin Oncol 2008;26:4579-4586.年龄18岁以上未经治疗的FL Ann Arbor III/IV期ECOG PS2满足治疗指征R-CVP 8个周期(n=1159)CVP 8个周期(n=162)R分层：IPI评分(0/1 vs 2/3)专业资料，仅供医药卫生专业人士参考M39021研究证实利妥昔单抗联合CVP治疗FL患者总有效率明显提高患者比例Mar
16、cus R,et al.Blood 2005;105(4):1417-23.Marcus R,et al.J Clin Oncol 2008;26:4579-4586.P0.0001P0.0001专业资料，仅供医药卫生专业人士参考M39021研究证实利妥昔单抗联合CVP治疗FL患者中位TTP显著延长Marcus R,et al.Blood 2005;105(4):1417-23.Marcus R,et al.J Clin Oncol 2008;26:4579-4586.专业资料，仅供医药卫生专业人士参考M39021研究证实：利妥昔单抗联合CVP使FL患者4年OS达到83%中位OS未达到，4年的
17、OS已有显著性差异(P=0.0290)。Marcus R,et al.J Clin Oncol 2008;26:4579-4586.专业资料，仅供医药卫生专业人士参考小结 前瞻性研究已证实了利妥昔单抗联合化疗治疗晚期FL患者的ORR，TTP，OS获益专业资料，仅供医药卫生专业人士参考复发/难治FL的挽救治疗 FL复发难治的高危因素 挽救治疗目的及指南推荐 挽救治疗的药物选择 转化FL的治疗专业资料，仅供医药卫生专业人士参考利妥昔单抗抵抗FL发生率以及高危因素回顾性分析：含利妥昔单抗的化疗方案诱导耐药FL发生率约为16.7%其他化疗方案治疗后耐药FL的发生率约为17%利妥昔抵抗FL的高危因素高F
18、LIPI评分，高血清LDH，分期III-IV期，累及淋巴结数大于4 只有高FLIPI评分在多因素分析中显示有独立预测意义Lee Mozessohn,et al.Leukemia&Lymphoma,November 2014;55(11):25022507专业资料，仅供医药卫生专业人士参考利妥昔抵抗FL CD20表达的变化 CD20 在FL初始耐药、多次复发、疾病进展患者中明显降低Hiroaki Miyoshi,et al.Cancer Science专业资料，仅供医药卫生专业人士参考复发/难治FL的挽救治疗 FL复发难治的高危因素 挽救治疗目的及指南推荐 挽救治疗的药物选择 转化FL的治疗专业
19、资料，仅供医药卫生专业人士参考FL患者：随着每一次的复发生存期的缩短Johnson PW,et al.J Clin Oncol 1995;13;140-147疾病阶段缓解率(%)中位缓解持续时间(月)中位生存(年)缓解患者中位生存(年)诊断88319.29.6首次复发78134.64.9二次复发76133.53.5三次复发6861.21.2专业资料，仅供医药卫生专业人士参考早期治疗失败的患者预后更差FL2000 研究中复发患者3年5年EFS50%26%OS72%52%LeGouil S,et al.Hematologica.2011;96(8):1128-1135.专业资料，仅供医药卫生专业人
20、士参考挽救治疗方案的基本原则 复发、难治性FL 患者的标准治疗尚未完全统一 挽救治疗方案的选择取决于：既往方案的疗效 缓解时间 患者年龄（65岁为Cut-off）身体状态 复发时的病理类型 治疗目标 复发时再次病理学诊断：病变活检/粗针穿刺，排除转化中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版).中华血液学杂志 2013;34(9):820-824.专业资料，仅供医药卫生专业人士参考复发、难治FL挽救治疗的目的 主要根据：-既往的治疗方案-年龄、一般状况-既往缓解的时间 复发FL治疗的主要目的：-尽可能维持PFS -预防弥漫大B细胞淋巴瘤的转化 -尽可能降低治疗相关毒性专业资料，仅供医药卫生专
21、业人士参考中国指南对复发难治FL挽救治疗的推荐 中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版)挽救化疗方案可选的方案包括CHOP方案、氟达拉滨为基础的方案、CVP方案、放射免疫治疗等中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版).中华血液学杂志 2013;34(9):820-824.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guideline)Non-Hodgkins Lymphomas,version 5,2014.Dreyling M,et al.Ann Oncol 2014;25 Suppl 3:iii76-82.NCCN指南：
22、复发难治FL的治疗策略NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guideline)Non-Hodgkins Lymphomas,version 5,2014.疾病进展组织学转化为FL 3级或DLBCL参照复发难治DLBCL治疗策略治疗指征符合临床试验标准有症状有终末器官损害风险淋巴瘤继发的血细胞减少巨块型病变持续进展无指征有指征观察PET-CT扫描二线治疗专业资料，仅供医药卫生专业人士参考ESMO指南：复发难治FL治疗的推荐 根据肿瘤负荷以及治疗指征对患者分层 肿瘤负荷低、无症状则采取观察等待 挽救治疗的选择应根据既往治疗的疗效：早
23、期复发（12-24月），可选用非交叉耐药的方案治疗Dreyling M,et al.Ann Oncol 2014;25 Suppl 3:iii76-82.低肿瘤负荷高肿瘤负荷I/II期III/IV期III/IV期(65岁)观察等待 选择性使用姑息放疗 其他 免疫化疗：R-CVP 选择性使用利妥昔单抗单药治疗根据一线治疗方案和缓解持续时间 免疫化疗：R-CVP HDT后ASCT 放射免疫治疗 选择性异体干细胞移植根据一线治疗方案和缓解持续时间 免疫化疗：R-CVP 放射免疫治疗专业资料，仅供医药卫生专业人士参考复发/难治FL的挽救治疗 FL复发难治的高危因素 挽救治疗目的及指南推荐 挽救治疗的药
24、物选择 转化FL的治疗专业资料，仅供医药卫生专业人士参考利妥昔单抗单药治疗复发FL患者 一项多中心研究评估166例CD20+的复发低度恶性或FL接受利妥昔单抗375mg/m2每周4次（D1,8,15,22）治疗的疗效 患者中位年龄58岁（22-79），对初始治疗耐药或复发（90%(+)H&E 低倍H&E 高倍免疫组织化学：CD79a 90%(+)、Ki-6790%(+)、CD3散在(+)、CD20(+)、CD10(+)、BCL-2(+)、BCL-6(+)，荧光染色体原位杂交(FISH)检测结果：MYC/IgH重排(+)，Bcl-2/IgH重排(+)，Bcl-6(3q27)(+)张乐等.中国肿瘤
25、临床 2014;41(11):711-714.t-FL的分子发病机制 VOLUME 46|NUMBER 2|FEBRUARY 2014 Nature Genetics专业资料，仅供医药卫生专业人士参考PET-CT的作用18FDG-PET是新诊断和复发NHL有效的分期手段，FDG摄取常用SUV评估 PDF-PET的SUV值可用于区分惰性和侵袭性NHL，侵袭性NHL的摄取高于惰性NHL1 一项回顾性分析报道33例经组织学证实转化的NHL患者，活检部位的SUV值为3-38(中位值:12)，55%的患者活检部位SUV值大于10，48%的患者SUV值132 另一项回顾性研究分析了临床疑似转化的28例惰性
26、淋巴瘤，对于SUVmax14的患者，PET-CT检测的特异性为93.9%，敏感性为95.3%31.Barrington SF,et al.J Clin Oncol 2014;32(27):3048-58.2.Noy A,et al.Ann Oncol 2009;20(3):508-12.3.Bodet-Milin C,et al.Haematologica 2008;93(3):471-2.PET-CT的作用 对于倾向于局限性病变的患者，PET扫描可能有助于确定隐匿的病变部位或是否有组织学转化 PET不能代替可以对诊断进行验证的组织学检查；但是，如果有的部位有异常高FDG亲和性，那么这些部位最
27、有可能发生了转化PET显示髂肌部位弥漫性的高摄取PET冠状面最大强度投影图像右髂肌CT引导下经皮肺穿刺活检发现大B细胞的增殖Uni M,et al.Int J Clin Exp Pathol 2013;7(1):402-6.t-FL的临床诊断 转化型FL的病理诊断具有一定的困难，当患者无法获得病理证实，但符合以下临床特征，也可临床诊断为t-FLCasulo C,et al.Blood 2015;125(1):40-47.与疾病发展不协调的进行性淋巴结肿大1LDH突然升高2新出现的B症状4高钙血症(少见)5新的淋巴结累及3T-FL的临床诊断t-FL的临床诊断 一项回顾性研究分析了1986-200
28、1年BC Cancer Agency Lymphoid Cancer Database的600例新诊断的FL患者以评估患者发生的风险，患者通过活检确诊转化，如果活检不可行，则临床诊断转化 中位随访111个月，170例(28%)患者诊断为转化，中位至转化时间为40个月，其中107例病理活检诊断，63例患者临床诊断，患者生存情况相似转化诊断标准诊断方法临床(n=63)病理(n=107)No%No%LDH升高34545349淋巴结快速生长62989891结外侵犯 除BM46734239新出现的B症状17273230新出现的高钙血症4610.9Al-Tourah AJ,et al.J Clin Onc
29、ol 2008;26(32):5165-9.临床诊断须符合一下临床表现中的至少一项：LDH突然升高2ULN；临床或影像学发现与疾病发展不协调的局部淋巴结快速肿大；新的结外部(如肝，骨，肌肉，脑)侵犯；新的B症状；新发的高钙血症中位生存：16 vs 20个月t-FL的高危因素 FLIPI以及IPI高评分是FL转化的可靠预测指标，FLIPI以及IPI评分系统的各临床因素也都与转化有关，包括年龄以及LDH1Casulo C,et al.Blood 2015;125(1):40-47.Montoto S,et al.J Clin Oncol 2007;25(17):2426-33.转化的不良预测因素H
30、R95%CIP值FLIPI0.01 中危 vs 低危1.40.7-2.7 高危 vs 低危2.41.3-4.5IPI：高危 vs 低危1.61.0-2.60.04一项回顾性研究分析了1972-1999年St Bartholomews Hospital诊断的325例FL患者评估转化的发生率以及临床表现。中位随访15年，88例患者活检证实为转化。研究对转化的危险因素进行单因素分析，结果显示FLIPI和IPI评分高的患者转化风险更高。2t-FL的预后 虽然FL的病程可长达10年，但由惰性转化为侵袭性后预后情况不佳，大多研究报道转化后的中位生存在2.5-2年，且初始治疗后达CR的患者生存优于未达CR的
31、患者 其他与FL患者后OS更好有关的因素包括：局限期疾病，体能状态良好，LDH正常，无B症状，转化前未经治疗，复发次数少Lossos IS,Gascoyne RD.Best Pract Res Clin Haematol 2011;24(2):147-63.T-FL的治疗 关于转化型FL的治疗，目前缺乏前瞻性随机临床研究，没有标准的治疗方案，主要的治疗方法包括：化疗：含利妥昔单抗的免疫化疗方案移植：自体干细胞移植 异基因移植放射免疫治疗新药：来那度胺以及新靶点的抑制剂Casulo C,et al.Blood 2015;125(1):40-47.含利妥昔单抗的免疫化疗方案显著改善局限期t-FL患
32、者生存 局限期FL患者转化后接受含利妥昔单抗治疗方案显著改善患者PFS和OSBains P,et al.Ann Oncol 2013;24(2):428-32.一项回顾性研究评估在BCCA接受(治愈性)放疗的237例局限期FL患者的转化风险以及转化后的生存。中位随访7.4年，共34例患者发生转化。其中29例患者接受治愈性治疗，包括R-CHOP(n=16)，非含利妥昔单抗方案(CHOP或CHOP样)(n=11)，二线方案(GDP或ICE联合HDC-ASCT)(n=2)；另外5例患者接受姑息治疗。P0.000013年PFS87%38.5%T-FL患者接受R-CHOP治疗总生存与单纯DLBCL患者相
33、似 发生转化的FL患者接受R-CHOP治疗与单纯DLBCL患者接受R-CHOP治疗的OS相似Link BK,et al.J Clin Oncol 2013;31(26):3272-3278.一项前瞻性观察性研究评估利妥昔单抗时代FL患者中转化的发生率以及治疗结果，研究纳入631例新诊断的1-3a级FL患者，中位随访60个月，60例患者发生转化。转化后59%的患者接受R-CHOP或类似治疗，接受R-CHOP治疗的患者与接受R-CHOP治疗的DLBCL患者的OS相似。放射免疫治疗 放射免疫疗法(RIT)指放射性同位素131I 托西莫单抗(Bexxar）或90Y 替伊莫单抗(Zevalin)与单克隆
34、抗体结合的治疗手段，且耐受性良好，有望在转化型FL中应用 对于转化型FL患者，RIT治疗后39%-71%的患者达到缓解，最多50%的患者可以达到CR1.Kaminski MS,et al.J Clin Oncol 2001;19(19):3918-28.2.Vose JM,et al.J Clin Oncol 2000;18:1316-23.3.Davies AJ,et al.J Clin Oncol 2004;22:1469-79.研究RIT 患者数缓解率CR/CRumDORKaminsky 20012I131239(39.1%)3(13.0%)9(1-47)Vose 20003I13110
35、6(60%)5(50%)12.1(4.5-NR)Davies 20044I13175(71%)2(28.6%)41(4-NR)Witzig 20025Y9095(56%)NANAZelenetz 20026I1317128(39%)18(25%)20(10.8-NR)4.Witzig TE,J Clin Oncol 2002;20(10):2453-63.5.Zelenetz A,et al.Blood 2002;100:357a.新药：来那度胺以及新靶点的抑制剂 由于临床研究中都排除了转化型FL患者，因此这一领域新药研究数据较少 有2期研究报道免疫调节药物来那度胺治疗转化型FL患者ORR达5
36、7，中位缓解持续时间超过1年，中位PFS为7.7个月2 其他新靶点的抑制剂，如Aurora A激酶抑制剂(alisertib)，BTK抑制剂(ibrutinib)，PI3K抑制剂(idelalisib)以及BCL2抑制剂(GDC-0199/ABT199)，目前正在惰性和侵袭性淋巴瘤患者进行研究，是转化型FL患者潜在的治疗药物 PD-1是B7受体家族中的一员，作为免疫检查点调节剂；一项临床研究评估Pidilizumab(一种抗PD-1的单克隆抗体)在DLBCL患者ASCT后使用的疗效，患者包含了转化型FL患者31.Casulo C,et al.Blood 2015;125(1):40-47.2.
37、Czuczman MS,et al.Br J Haematol 2011;154(4):477-481.3.Armand P,et al.J Clin Oncol.2013;31(33):4199-4206.NCCN指南对转化为DLBCL的治疗方案推荐NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guideline)Non-Hodgkins Lymphomas,version 1,2015.中国FL诊断与治疗指南对t-FL治疗的推荐 目前对于转化性FL患者尚无标准的治疗措施，可采用转化后的侵袭性淋巴瘤的治疗方案既往只接受过温和化疗或未接受
38、过化疗既往已接受多种化疗方案反复强烈治疗蒽环类为基础的联合化疗放疗化疗利妥昔单抗新药临床试验IFRT其他化疗方案应考虑造血干细胞移植，特别ASCT，少数高选择的患者可尝试allo-HSCT化疗敏感再次缓解中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版).FL“Watch and Wait”策略的演变及未来趋势及疑惑P-MAR-2015.03-023 Valid Until 2017.03专业资料，仅供医药卫生专业人士参考低肿瘤负荷无症状FL患者的定义 目前，主要根据GELF肿瘤负荷标准定义低肿瘤负荷无症状FL患者：不包括以下其中任何一条的未经治疗的FL患者11.Rueda A,et al.BMC
39、 Cancer 2012;12:210.2.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guideline)Non-Hodgkins Lymphomas,version 1,2015.GELF肿瘤负荷标准2受累淋巴结区3个，每个区域的淋巴结直径3cm任何淋巴结或结外瘤块直径7cmB症状脾大胸腔积液或腹水血细胞减少(白细胞1.0 x109/L和/或血小板5.0 x109/L)专业资料，仅供医药卫生专业人士参考低肿瘤负荷无症状FL患者的治疗策略1.Dreyling M,et al.Ann Oncol 2014;25 Suppl 3:iii7
40、6-82.2.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guideline)Non-Hodgkins Lymphomas,version 1,2015.专业资料，仅供医药卫生专业人士参考“Watch and Wait”策略的演变1.Portlock CS,Rosenberg SA.Ann Intern Med 1979;90:10-13.2.Horning SJ,Rosenberg SA.N Engl J Med 1984;311:1471-1475.1984年Horning发表回顾性研究表明转化发生率不受延迟治疗或立即接受治疗的影响
41、21979年Portlock发表回顾性研究提出：严密的观察且不接受初始治疗是晚期NHL无症状患者合理的治疗选择1专业资料，仅供医药卫生专业人士参考“Watch and Wait”策略的提出 为了分析无症状惰性NHL患者是否需要初始治疗，一项回顾性研究分析了Stanford医学中心的2组患者：延迟治疗组(n=44)，无症状患者未接受初始治疗以及初始治疗组(n=112)，参加前瞻性的随机临床研究的初治患者Portlock CS,Rosenberg SA.Ann Intern Med 1979;90:10-13.44例延迟初始治疗的患者，中位生存时间为121个月，中位至治疗初始的时间为31个月，19
42、例患者3-104个月无需治疗 4年时，延迟治疗组(n=44)患者生存比例与初始治疗组(n=112)患者相似(77.3%vs 83.2%P=0.60)严密的观察且不接受初始治疗是晚期NHL无症状的患者合理的治疗选择专业资料，仅供医药卫生专业人士参考“Watch and Wait”策略的提出 一项回顾性研究评估1963年-1984年83例晚期低度恶性NHL患者无初始治疗的生存 中位随访50个月，5年生存率为82%，10年生存率为73%，中位生存时间为11年；51例患者由于疾病进展需要接受初始治疗，中位至治疗初始时间为3年Horning SJ,Rosenberg SA.N Engl J Med 19
43、84;311:1471-1475.19%的患者发生组织学转化，而另外131例接受初始治疗的患者中23%发生组织学转化，两组患者中位至转化时间也相似(57个月 vs 54个月)组织学转化发生率以及中位至转化时间都不受治疗初始的时间影响专业资料，仅供医药卫生专业人士参考“Watch and Wait”策略的演变2003年Ardeshna发表随机研究表明”watch and wait”与立即苯丁酸氮芥治疗无症状晚期低肿瘤负荷NHL的OS与CSS相似71988年Young发表前瞻性研究表明”watch and wait”与ProMACE-MOPP治疗无症状晚期惰性淋巴瘤OS相似3,41997年Bric
44、e发表随机研究表明”Watch and Wait”治疗低肿瘤负荷FL患者FFT与泼尼氮芥、干扰素的FFTF无显著差异，中位OS未达到，5年OS相似61.Portlock CS,Rosenberg SA.Ann Intern Med 1979;90:10-13.2.Horning SJ,Rosenberg SA.N Engl J Med 1984;311:1471-1475.3.Young RC,et al.Semin Hematol 1988;25(suppl 2):11-16.4.Rueda A,et al.BMC Cancer 2012;12:210.6.Brice P,et al.J C
45、lin Oncol 1997;15(3):11101117.7.Ardeshna KM,et al.Lancet 2003;362(9383):516-522.1984年Horning发表回顾性研究表明转化发生率不受延迟治疗或立即接受治疗的影响21979年Portlock发表回顾性研究提出：严密的观察且不接受初始治疗是晚期NHL无症状患者合理的治疗选择1专业资料，仅供医药卫生专业人士参考“Watch and Wait”vs 化疗 vs 干扰素 一项开放III期随机研究入组193例患者比较延迟治疗直至临床出现进展，立即口服烷化剂治疗或生物反应调节剂治疗(干扰素)三种治疗策略治疗低肿瘤负荷的FL患
46、者的疗效 中位随访45个月，三种治疗策略FFT、FFTF相似，5年OS率也相似Brice P,et al.J Clin Oncol 1997;15(3):11101117.无治疗，无治疗失败组1：W&W(n=66)mFFT:24月组2：泼尼氮芥(n=64)mFFTF:40月组3：干扰素(n=63)mFFTF:35月P=0.295年OS(%)P=0.24专业资料，仅供医药卫生专业人士参考“Watch and Wait”vs 化疗 一项多中心随机对照研究入组309例无症状的晚期低肿瘤负荷NHL患者(66%为FL I-III级)比较立即苯丁酸氮芥治疗(n=158)与观察直至临床进展后使用苯丁酸氮芥(
47、n=151)治疗的疗效 中位随访16年，两组患者OS与CCS无显著差异 观察组10年随访时19例患者生存且未接受化疗，10年无需接受放疗的患者比例为19%(70岁患者为40%)Ardeshna KM,et al.Lancet 2003;362(9383):516-522.100806040200Watch and Wait(n=151)中位OS=6.7年苯丁酸氮芥(n=158)中位OS=5.9年P=0.8404812162024时间(年)OS(%)10080604020004812162024时间(年)CSS(%)Watch and Wait(n=151)中位CSSS=9.1年苯丁酸氮芥(n=
48、158)中位CSS=9年P=0.44专业资料，仅供医药卫生专业人士参考“Watch and Wait”策略的演变1997年利妥昔单抗获美国FDA批准用于复发难治滤泡淋巴瘤患者中51.Portlock CS,Rosenberg SA.Ann Intern Med 1979;90:10-13.2.Horning SJ,Rosenberg SA.N Engl J Med 1984;311:1471-1475.3.Young RC,et al.Semin Hematol 1988;25(suppl 2):11-16.4.Ganti A,et al.Oncology 2005;19:213-228;di
49、scussion 228,233-236,239.5.Rueda A,et al.BMC Cancer 2012;12:210.6.Brice P,et al.J Clin Oncol 1997;15(3):11101117.7.Ardeshna KM,et al.Lancet 2003;362(9383):516-522.2003年Ardeshna发表随机研究表明“watch and wait”与立即苯丁酸氮芥治疗无症状晚期低肿瘤负荷NHL的OS与CSS相似71988年Young发表前瞻性研究表明”watch and wait与ProMACE-MOPP治疗无症状晚期惰性淋巴瘤OS相似3,41
50、997年Brice发表随机研究表明“Watch and Wait”治疗低肿瘤负荷FL患者FFT与泼尼氮芥、干扰素的FFTF无显著差异，中位OS未达到，5年OS相似61984年Horning发表回顾性研究表明转化发生率不受延迟治疗或立即接受治疗的影响21979年Portlock发表回顾性研究提出：严密的观察且不接受初始治疗是晚期NHL无症状患者合理的治疗选择1专业资料，仅供医药卫生专业人士参考利妥昔单抗时代对“Watch and Wait”的挑战 基于目前的数据，是否需要改变“Watch and Wait”这一治疗模式？Ardeshna et al的研究中随访时间较短，早期利妥昔单抗干预的长期结
