1、 泰能泰能 1 泰能泰能 22l 中性粒细胞缺乏所致感染是血液科患者的重要死因中性粒细胞缺乏所致感染是血液科患者的重要死因l IDSA指南治疗策略及诊疗流程指南治疗策略及诊疗流程以发热和中性粒细胞减少为表现的所有患者都应立即接受以发热和中性粒细胞减少为表现的所有患者都应立即接受正确的抗感染治疗，覆盖正确的抗感染治疗，覆盖G+和和G-细菌细菌l 亚胺培南治疗粒缺发热患者的推荐剂量亚胺培南治疗粒缺发热患者的推荐剂量 泰能泰能 3对美国对美国1995-2000年年115家医疗中心家医疗中心41,779例中性粒细胞缺乏伴发热成人住院例中性粒细胞缺乏伴发热成人住院患者死亡率的多元回归分析患者死亡率的多元
2、回归分析感染类型感染类型优势比优势比(95%CI)P值值革兰阴性菌菌血症革兰阴性菌菌血症(n=3901)4.92(4.50-5.39)0.0001革兰阳性菌菌血症革兰阳性菌菌血症(n=2174)2.29(2.01-2.60)0.0001侵袭性白色念珠菌病侵袭性白色念珠菌病(n=424)2.55(1.94-3.34)0.0001侵袭性曲霉菌病侵袭性曲霉菌病(n=639)3.48(2.70-4.48)7天且天且ANC0.1x109/L和和/或或伴有明显的并发症，如低血压、肺炎、伴有明显的并发症，如低血压、肺炎、新出现的腹痛或神经病学改变新出现的腹痛或神经病学改变粒减持续时间粒减持续时间7天天或或无
3、并发症或并发症不明显无并发症或并发症不明显推荐治疗方式：入院给予经验性治疗推荐治疗方式：入院给予经验性治疗推荐治疗方式：经验性口服给药推荐治疗方式：经验性口服给药Freifeld AG et al.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93 泰能泰能 10MASCC风险指数评分风险指数评分特征特征分值分值粒缺伴发热，无明显症状或症状较轻粒缺伴发热，无明显症状或症状较轻5无低血压无低血压(收缩压收缩压90mm Hg)5无慢性阻塞性肺疾病无慢性阻塞性肺疾病4实体瘤或血液恶性肿瘤且无霉菌感染史实体瘤或血液恶性肿瘤且无霉菌感染史4不伴有需静脉补液的脱水
4、症状不伴有需静脉补液的脱水症状3粒缺伴发热，症状明显粒缺伴发热，症状明显3无需入院治疗无需入院治疗3年龄年龄60岁岁2高风险患者：高风险患者：MASCC评分评分21分，应入院给予经验性治疗分，应入院给予经验性治疗低风险患者：低风险患者：MASCC评分评分21分，应口服给药和分，应口服给药和/或门诊经验性治疗或门诊经验性治疗Freifeld AG et al.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93 泰能泰能 11实验室检查实验室检查 全血细胞计数全血细胞计数 白细胞分类计数白细胞分类计数 血小板计数血小板计数 血浆肌酐浓度血浆肌酐浓度 尿素氮
5、浓度尿素氮浓度 电解质浓度电解质浓度 肝转氨酶浓度肝转氨酶浓度 总胆红素浓度总胆红素浓度血培养血培养 至少两组血培养至少两组血培养中心静脉插管：分别来自中心静脉插管：分别来自导管内和外周静脉导管内和外周静脉无中心静脉插管：来自不无中心静脉插管：来自不同穿刺部位同穿刺部位 可疑感染部位血培养可疑感染部位血培养 患者体重患者体重0.5x109/LFreifeld AG et al.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93 泰能泰能 21l发热在粒缺的肿瘤患者中较为常见发热在粒缺的肿瘤患者中较为常见l指南推荐对指南推荐对ANC0.1x109/L且持
6、续时间且持续时间7天的高风险患者天的高风险患者，给予预防性抗细菌治疗给予预防性抗细菌治疗预防性抗细菌治疗：氟喹诺酮预防性抗细菌治疗：氟喹诺酮注意事项：注意事项：不推荐氟喹诺酮与抗不推荐氟喹诺酮与抗G+菌药物联合预防给药菌药物联合预防给药Freifeld AG et al.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93 泰能泰能 22Q1最新指南为何仅推荐单药治疗作为初始给药方案？最新指南为何仅推荐单药治疗作为初始给药方案？Q2最新指南中经验性抗生素方案的比较？最新指南中经验性抗生素方案的比较？研究显示，碳青霉烯、头孢吡肟、哌拉西林研究显示，碳青霉烯
7、、头孢吡肟、哌拉西林-三唑巴坦等单药治三唑巴坦等单药治疗时，其疗效与联合治疗相当，但不良事件发生率及患者死亡疗时，其疗效与联合治疗相当，但不良事件发生率及患者死亡率则显著低于联合治疗率则显著低于联合治疗 联合用药可能增加药物毒副作用，且需要同时考虑药物相互作联合用药可能增加药物毒副作用，且需要同时考虑药物相互作用问题用问题大量临床证据显示，选择指南中所推荐的抗生素进行经验性治疗的结大量临床证据显示，选择指南中所推荐的抗生素进行经验性治疗的结果无明显差异果无明显差异任何方案都不可能覆盖所有可疑致病微生物，仅需覆盖致病可能性最任何方案都不可能覆盖所有可疑致病微生物，仅需覆盖致病可能性最大，毒力最强
8、，可迅速危及生命的致病微生物大，毒力最强，可迅速危及生命的致病微生物Freifeld AG et al.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93 泰能泰能 23Q3最新指南中对头孢吡肟的评价？最新指南中对头孢吡肟的评价？Q4最新指南中对头孢他啶的评价？最新指南中对头孢他啶的评价？已发表的已发表的19项粒缺伴感染的项粒缺伴感染的RCT荟萃分析：使用头孢吡肟与荟萃分析：使用头孢吡肟与30天天死亡率增加相关，但纳入更多研究并使用扩展数据集后认为使用死亡率增加相关，但纳入更多研究并使用扩展数据集后认为使用头孢吡肟与头孢吡肟与30天死亡率增加没有统计学
9、意义天死亡率增加没有统计学意义 最新指南仍推荐头孢吡肟作为粒缺发热患者的单药经验性治疗最新指南仍推荐头孢吡肟作为粒缺发热患者的单药经验性治疗头孢他啶对头孢他啶对G菌的活性减弱，且对多数菌的活性减弱，且对多数G+菌如链球菌的活性较差，菌如链球菌的活性较差，用于粒缺发热患者的单药经验性治疗，疗效不再可靠用于粒缺发热患者的单药经验性治疗，疗效不再可靠Freifeld AG et al.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93 泰能泰能 2410年年IDSA指南明确指出：由于指南明确指出：由于头孢他啶对革兰阴性菌的抗菌活性头孢他啶对革兰阴性菌的抗菌活
10、性降低，且对大多数革兰阳性菌活性较弱降低，且对大多数革兰阳性菌活性较弱，因此不再推荐头孢他啶为因此不再推荐头孢他啶为经验性单药治疗粒缺伴发热患者的首选药物经验性单药治疗粒缺伴发热患者的首选药物1.Spanik S et al.J Infect Chemother.1999;5:180-1842.Fritsche TR et al.Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2003;47:435440头孢他啶对革兰阴性菌头孢他啶对革兰阴性菌的抗菌活性降低的抗菌活性降低头孢他啶对大多数革兰阳头孢他啶对大多数革兰阳性菌的活性较弱性菌的活性较弱 泰能
11、泰能 25死亡率死亡率(%)P0.001感染发生率感染发生率(%)PMIC)是预测其临床疗效的一个重是预测其临床疗效的一个重要药动学要药动学/药效学参数药效学参数，并与临床疗效相关并与临床疗效相关研究还显示，针对不动杆菌：亚胺培南研究还显示，针对不动杆菌：亚胺培南1g血药浓度超过血药浓度超过MIC的时间达的时间达3小时，而同剂量美罗小时，而同剂量美罗培南仅为培南仅为1.5小时小时亚胺培南具有较长的亚胺培南具有较长的TMIC 时间，这种药代动力时间，这种药代动力学的差异也导致了药效学的不同学的差异也导致了药效学的不同亚胺培南亚胺培南 1g(n=10)美罗培南美罗培南 1g(n=10)泰能泰能 3
12、1根据根据5000例患者的药代动力学资料和例患者的药代动力学资料和Mystic Surveillance研究的研究的MIC值值(由由Sentrydata 2002审核审核)，采用蒙，采用蒙特卡罗特卡罗(Monte Carlo)模拟法计算不同暴露条件下抗生素杀菌效果的范围模拟法计算不同暴露条件下抗生素杀菌效果的范围(%t MIC)引起医院内血行性感染的病原菌株中排除肠球菌引起医院内血行性感染的病原菌株中排除肠球菌 Dana Maglio,Joseph L.Kuti,and David P.Nicolau.Clin Therapeut 2005;27:1032-1042.对于杀菌效果反应的目标达成
13、率对于杀菌效果反应的目标达成率(70%T MIC)亚胺培南亚胺培南0.5g q6h99.1%亚胺培南亚胺培南1g q8h98.0%美罗培南美罗培南1g q8h87.6%哌拉西林哌拉西林/三唑巴坦三唑巴坦4.5g q8h61.4%药代动力学研究药代动力学研究(N=5000)显示，亚胺培南杀菌的显示，亚胺培南杀菌的目标达成率高达目标达成率高达99%泰能泰能 321.Matsuda K,Inoue M.Jpn J Antibiot.2000;53(12):667-71.2.White R,Friedrich L,Burgess D,et al.1996;40(4):904-8.泰能泰能 33OR=1
14、.48P=0.40OR=0.55P=0.24OR=0.14P=0.01OR=4.05P 0.001亚胺培南亚胺培南/美罗培南美罗培南(n=28)-内酰胺内酰胺/-内酰内酰胺酶抑制剂胺酶抑制剂(n=33)氨基糖苷类氨基糖苷类(n=20)环丙沙星环丙沙星(n=16)百分比百分比(%)Tumbarello M et al.Antimicrob Agents Chemother.2007;51(6):1987-94.对意大利某医院对意大利某医院1999年年1月月-2004年年12月月186例产例产ESBL肠杆菌肠杆菌(大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌)血流感
15、血流感染患者的回顾性队列研究，数据来自其中染患者的回顾性队列研究，数据来自其中97例起始充分治疗患者亚群分析例起始充分治疗患者亚群分析-内酰胺内酰胺/-内酰胺酶抑制剂：阿莫西林内酰胺酶抑制剂：阿莫西林/克拉维酸或哌拉西林克拉维酸或哌拉西林/三唑巴坦；氨基糖苷类：阿米卡星或庆大霉素三唑巴坦；氨基糖苷类：阿米卡星或庆大霉素与与-内酰胺内酰胺/-内酰胺酶抑制剂、氨基糖苷类及环丙沙星相比，采用亚胺培南起始内酰胺酶抑制剂、氨基糖苷类及环丙沙星相比，采用亚胺培南起始治疗，患者治疗，患者21天死亡率低天死亡率低 泰能泰能 34研究显示，亚胺培南治疗粒缺伴发热肿瘤患者的临床有效率达研究显示，亚胺培南治疗粒缺伴
16、发热肿瘤患者的临床有效率达71%有效有效 71%无效无效 29%不明原不明原因发热因发热已知病原已知病原体感染体感染不明原不明原因感染因感染N=102有效率有效率Raad II et al.Cancer 2003;98:103947.结果来自一项前瞻性、随机、对照研究，结果来自一项前瞻性、随机、对照研究，102名名1996-2001年入院治疗的肿瘤患者接受亚胺培南年入院治疗的肿瘤患者接受亚胺培南500mg IV 每每6h治疗治疗 泰能泰能 35在血液科在血液科83例中性粒细胞缺乏伴发热患者中进行的一项单盲、随例中性粒细胞缺乏伴发热患者中进行的一项单盲、随机、对照研究机、对照研究对对2006年年
17、1月月-2007年年12月广州军区广州总医院血液科月广州军区广州总医院血液科83例中性粒细胞缺乏伴发热患者，采用单盲、随机、对照方法分例中性粒细胞缺乏伴发热患者，采用单盲、随机、对照方法分别接受亚胺培南和美罗培南治疗，亚胺培南组别接受亚胺培南和美罗培南治疗，亚胺培南组42例，美罗培南组例，美罗培南组41例，观察两组患者化疗后中性粒细胞缺乏伴发热的临例，观察两组患者化疗后中性粒细胞缺乏伴发热的临床表现、退热时间、细菌学培养结果及不良反应；临床分离菌株分别进行亚胺培南、美罗培南的体外药敏试验。旨在评床表现、退热时间、细菌学培养结果及不良反应；临床分离菌株分别进行亚胺培南、美罗培南的体外药敏试验。旨
18、在评价两种碳青霉烯类抗生素亚胺培南与美罗培南治疗血液恶性肿瘤患者中性粒细胞缺乏伴发热的疗效和安全性价两种碳青霉烯类抗生素亚胺培南与美罗培南治疗血液恶性肿瘤患者中性粒细胞缺乏伴发热的疗效和安全性时间时间(天天)n=29n=33n=29n=33P=0.038P=0.002肖扬等肖扬等.中国实用内科杂志中国实用内科杂志.2008;6:468-470.泰能泰能 36对对20例重症脓毒症患者的药代动力学评估例重症脓毒症患者的药代动力学评估药代参数药代参数亚胺培南亚胺培南(1g 给药给药30min)美罗培南美罗培南(1g 给药给药30min)P值值Cmax(mg/L)90.150.946.6 14.6P
19、0.05AUC(mg h/L)216.5 86.399.5 23.9P 0.01AUC8:(mg h/L)208 85.992.5 21.4P MIC时间密切相关时间密切相关Novelli A et al.Clin Pharmacokinet 2005;44(5):539-549 泰能泰能 37不良反应发生率不良反应发生率Raad II et al.Cancer 2003;98:103947.结果来自一项前瞻性、随机、对照研究，患者均接受亚胺培南结果来自一项前瞻性、随机、对照研究，患者均接受亚胺培南500mg IV 每每6h治疗治疗N=124共共17名患者名患者(14%)出现不良反应出现不良反
20、应研究显示，亚胺培南治疗粒缺伴发热肿瘤患者的不良反应发生率低研究显示，亚胺培南治疗粒缺伴发热肿瘤患者的不良反应发生率低 泰能泰能 38 一项一项III期临床研究，纳入研究的患者均为肾功能损害期临床研究，纳入研究的患者均为肾功能损害(肌酐清除率肌酐清除率65岁岁)癫痫发作率癫痫发作率亚胺培南治疗肾功能不全及老年患者的癫痫发生率低，仅亚胺培南治疗肾功能不全及老年患者的癫痫发生率低，仅0.7%Hoffman J et al.Neurocrit Care(2009)10:403407 泰能泰能 3939l 中性粒细胞缺乏所致感染是血液科患者的重要死因中性粒细胞缺乏所致感染是血液科患者的重要死因l ID
21、SA指南治疗策略及诊疗流程指南治疗策略及诊疗流程以发热和中性粒细胞减少为表现的所有患者都应立即接受以发热和中性粒细胞减少为表现的所有患者都应立即接受正确的抗感染治疗，覆盖正确的抗感染治疗，覆盖G+和和G-细菌细菌l 亚胺培南治疗粒缺发热患者的推荐剂量亚胺培南治疗粒缺发热患者的推荐剂量 泰能泰能 40药代动力学参数药代动力学参数数值数值Cmax(mg/L)6.6(0.9-14)Cmin(mg/L)0.9(0.25-5)V(L/70kg BW)33.54.0CLrenal(L/h)/(100ml/min GFR)4.791.4CLnonrenal(L/h)10.71.7 亚胺培南清除率亚胺培南清除
22、率=CLnonrenal+CLrenal*GFR/100(ml/min)亚胺培南分布容积亚胺培南分布容积=V*BW/70kgV:分布容积；分布容积；CLrenal:肾清除率；肾清除率；CLnonrenal:非肾脏清除率非肾脏清除率Lamoth F et al.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787 泰能泰能 41治疗细菌感染时，除根据患者感染部位、感染严重程度和病原菌选用抗菌治疗细菌感染时，除根据患者感染部位、感染严重程度和病原菌选用抗菌药物外，应参考药物重要的药物外，应参考药物重要的PK/PD参数制定给药方案参数制定给药
23、方案1.汪复等汪复等.实用抗感染治疗学实用抗感染治疗学.人民卫生出版社人民卫生出版社.2005年第一版：年第一版：73-752.Lamoth F et al.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787l专家认为专家认为内酰胺类药物治疗粒缺伴发热时，应维持内酰胺类药物治疗粒缺伴发热时，应维持TMIC时间达时间达66%-100%l部分研究显示，对于耐药菌感染，当部分研究显示，对于耐药菌感染，当内酰胺类药物内酰胺类药物TMIC时间达时间达90%-100%时可获得杀菌效应时可获得杀菌效应延长延长TMIC时间可获得更好的疗效时间可获得更
24、好的疗效 泰能泰能 42患者百分比患者百分比亚胺培南亚胺培南(500mg q4h 给药给药30min及及750mg q6h 给药给药120min)获得获得100%TMIC(MIC=1mg/L)的患者可达的患者可达90%给药给药30min60min 120min Lamoth F et al.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787 泰能泰能 43患者百分比患者百分比亚胺培南亚胺培南(750mg q6h 给药给药120min)获得获得100%TMIC(MIC=1mg/L)时间的患者达时间的患者达90%Lamoth F et a
25、l.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787 泰能泰能 44 增加亚胺培南给药次数增加亚胺培南给药次数(500mg q4h给药给药30min)或延长给药时间或延长给药时间(750mg q6h给药给药120min)可获可获得更好的疗效得更好的疗效Lamoth F et al.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787 泰能泰能 45 延长亚胺培南给药时间可改善延长亚胺培南给药时间可改善患者胃肠道的耐受性患者胃肠道的耐受性 接受高剂量接受高剂量(3-4g/天天)/(100ml/min GFR)亚胺培亚胺培南治疗的患者南治疗的患者，中枢神经系，中枢神经系统不良事件的发生率极为罕见统不良事件的发生率极为罕见Lamoth F et al.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787 泰能泰能 46
