1、精准医疗时代NSCLC一线治疗选择之变迁方勇方勇 浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科1EGFR敏感突变伴其他少见或罕见突变2EGFR少见或罕见突变3 其他少见或罕见基因突变内容：肺癌治疗的演变http:/ SV,et al,Nat Rev Cancer.2007 Mar;7(3):169-81.EGFR的敏感突变：19del 和 L858R突变EGFR的耐药突变：T790MEGFR少见、罕见突变：18外显子和20外显子EGFR TKI：驱动基因对个体化治疗指导的经典案例Stravodimou A,Peters S.TJOP 2013;1:63-71.目前发
2、表的EGFR TKI用于NSCLC EGFR突变阳性患者一线治疗的8个大型III期临床研究，均一致性地显示了EGFR-TKI在EGFR Mut+患者中显著的PFS,QoL 和耐受性获益。其应该作为晚期EGFR Mut+患者一线治疗的推荐1EGFR敏感突变伴其他少见或罕见突变2EGFR少见或罕见突变3 其他少见或罕见基因突变内容：肿瘤异质性肿瘤治疗前的低频突变变成了主克隆的耐药性突变EGFR少见突变和罕见突变定义*少见突变、罕见突变的目前没有明确的定义*目前的文献泛指除外19外显子缺失突变、21外显子L858R和T790M突变以外的所有突变，如E709、G719、S768、L861等位点的氨基酸
3、替换突变经典突变：19外显子的缺失突变和L858R突变少见突变：T790M、G719X、L861Q和E709X等罕见突变：除经典突变和少见突变的其他突变Yoshihisa K,et al,Lancet Oncol.2015 Sep 07：.Oral Session 03.New kinase TargetsSharma SV,et al,Nat Rev Cancer.2007 Mar;7(3):169-81.EGFR少见突变和罕见突变的类型和组合方式最常见的少见突变：G719X（3%）和L861Q（2%）突变类型突变组合方式Int J Clin Oncol(2014)19:594600EGFR
4、少见突变和罕见突变的对一代TKI的疗效不佳PFS:11.9 vs 8.1 vs 1.4 vs 8.0 months P0.001EGFR 罕见突变NSCLC患者的临床疗效：一项回顾性分析Tatiane montella,et al.2015 WCLC Abstract ORAL 17.05.研究设计：研究目的：探究在EGFR罕见突变晚期NSCLC患者的流行病学及临床治 疗效果巴西国家癌症中心2011.5-2014.5经RT-PCR或Sanger测序进行EGFR基因突变检测EGFR罕见突变指除经典突变（19外显子删除或L858R）外的其他EGFR突变主要终点：OSTTF （Time for tr
5、eatment failure）BR（Best response）中位OS287名患者EGFR的突变状态：Tatiane montella,et al.2015 WCLC Abstract ORAL 17.05.Tatiane montella,et al.2015 WCLC Abstract ORAL 17.05.OS（所有患者）OSEGFR经典突变 EGFR罕见突变 EGFR野生型EGFR经典突变 EGFR 野生型EGFR罕见突变接受EGFR-TKI治疗患者的OS（N=60）EGFR经典突变 EGFR罕见突变 EGFR野生型EGFR经典突变 EGFR 野生型 EGFR罕见突变接受EGFR-
6、TKI治疗治疗失败时间 EGFR罕见突变患者的临床特征不同于经典突变患者。EGFR罕见突变患者接受EGFR-TKI治疗临床获益小，且TTF短。EGFR罕见突变患者的TTF和OS与野生型患者相似 在EGFR罕见突变患者亚组中应当停用EGFR-TKILung Cancer.2015 Feb;87(2):169-75.EGFR-TKI及以铂类为基础的化疗方案对常见和罕见EGFR突变的疗效Lung Cancer.2015 Feb;87(2):169-75.PFS 16.6m VS 3.9mEGFR-TKI对常见和罕见EGFR突变的疗效比PFS和OSOS 37.3m VS 17.4m罕见突变罕见突变经典
7、突变经典突变PFSOS 以铂类为基础的化疗方案可作为EGFR罕见突变的NSCLC患者的一线治疗 EGFR罕见突变的NSCLC患者对EGFR-TKI的RR低，PFS获益不明显，因此TKI可作为该类人群的二线或三线治疗阿法替尼对晚期NSCLC EGFR 罕见突变患者的疗效:一项post-hoc分析：LUX-Lung2，LUX-Lung3，LUX-Lung6Group1:18-21外显子的点突变或多重突变Group2：20外显子的Thr790Met或伴随其他突变Group3：20外显子的插入突变Yang JC,et al,Lancet Oncol.2015 Jul;16(7):830-8.doi:1
8、0.1016/S1470-2045(15)00026-1.三组中的少见突变类型总人群的PFS为19.2个月，OS为24.7个月18-21外显子的点突变或多重突变20外显子的Thr790Met或伴随其他突变20外显子的插入突变Yang JC,et al,Lancet Oncol.2015 Jul;16(7):830-8.doi:10.1016/S1470-2045(15)00026-1.肿瘤缩小18-21外显子的点突变或多重突变20外显子的Thr790Met或伴随其他突变20外显子的插入突变Yang JC,et al,Lancet Oncol.2015 Jul;16(7):830-8.doi:1
9、0.1016/S1470-2045(15)00026-1.三组的ORR、PFS和OSGroup 2：T790M合并L858R的mPFS为7.5个月，mOS为22.9个月T790M合并del19的mPFS为1.2个月，mOS为8.1个月Yang JC,et al,Lancet Oncol.2015 Jul;16(7):830-8.doi:10.1016/S1470-2045(15)00026-1.Gly719Xaa、Leu861Gln和Ser768Ile的OR、PFS、OS对比疗效：Ser768Ile Gly719Xaa Leu861GlnYang JC,et al,Lancet Oncol.2
10、015 Jul;16(7):830-8.doi:10.1016/S1470-2045(15)00026-1.阿法替尼vs化疗对EGFR罕见突变的疗效对比-PFSPFS18-21外显子的点突变或多重突变20外显子的Thr790Met或伴随其他突变20外显子的插入突变化疗Yang JC,et al,Lancet Oncol.2015 Jul;16(7):830-8.doi:10.1016/S1470-2045(15)00026-1.阿法替尼vs化疗对EGFR罕见突变的疗效对比-OSOS18-21外显子的点突变或多重突变20外显子的Thr790Met或伴随其他突变20外显子的插入突变化疗Yang J
11、C,et al,Lancet Oncol.2015 Jul;16(7):830-8.doi:10.1016/S1470-2045(15)00026-1.结论Yang JC,et al,Lancet Oncol.2015 Jul;16(7):830-8.doi:10.1016/S1470-2045(15)00026-1.阿法替尼在EGFR少见突变 NSCLC患者的治疗中具有活性，尤其Gly719Xaa,Leu861Gln,Ser768Ile突变的患者中。而在de-novo Thr790Met 和20 外显子插入突变的患者中，阿法替尼的临床获益不明显。该研究对EGFR少见突变 NSCLC患者的临床
12、治疗具有指导意义。Lung Cancer 94(2016)4653 治疗前NSCLC常见突变与EGFR T790M突变共存的回顾性Meta分析3项随机研究15项观察研究 相比外显子19缺失突变，治疗前EGFR T790M突变可能共存于L858R突变 L858R突变与T790M的相关性在观察性研究中达到显著统计学水平（OR=1.65,95%CI：1.17-2.32），而RCT中这种相关性的准确性略差（OR=1.84，OR=1.65,95%CI：0.96-3.52）该相关性仅见于采用敏感突变检测方法(5%)的研究中患者的分子遗传学检测结果：个案分析：EGFR突变肺腺癌伴原发性MET 扩增患者的治疗
13、患者基线特征：73岁老年肺癌患者从不吸烟胸膜炎性胸痛左胸腔积液胸腔活检为肺腺癌初始接受厄洛替尼治疗A：分子检测L858R突变B:NGS进一步验证L858R 突变，无T790M突变C:FISH检测无ALK突变D：NGS检测MET扩增E:FISH检测MET高拷贝数Gainor J F,Niederst M J,Lennerz J K,et al.Dramatic Response to Combination Erlotinib and Crizotinib in a Patient with Advanced,EGFR-Mutant Lung Cancer Harboring De Novo M
14、ET AmplificationJ.Journal of Thoracic Oncology,2016.J Thorac Oncol.2016 Mar 14.pii:S1556-0864(16)00455-X.患者治疗过程中CT评估治疗疗效：厄洛替尼治疗4周后厄洛替尼+克唑替尼治疗5周后患者基线特征进展EGFR突变肺腺癌伴原发性MET 扩增患者在厄洛替尼+克唑替尼中获益病例u患者，女性，53岁，“确诊肺癌5月，反复咳嗽半年余加重1月”于 2016-2-19入院。u2015-8-26至浙一医院就诊，查胸部CT增强（2015-8-31）示：左肺占位，肿瘤考虑，两肺感染，左侧胸腔积液。头颅MRI示：
15、左侧枕叶结节灶，转移瘤考虑。骨ECT（2015-8-31）示：左4前肋骨代谢局限性略活跃，L5椎体骨质代谢活跃，建议行腰椎MRI。腹部CT（2015-8-31）示：左肾中级占位。临床 诊断：左肺癌伴颅脑及骨转移u2015-9-15排除禁忌后行CT引导下肺部穿刺，病理提示：腺癌。TTF-1(+),P63(-),NapsinA(+),ALK-lung(-),CK7(+),CK5/6(-),Ki-67(+)。u基因检测（2015-9-23）示：EGFR21外显子发现突变（L858R）。u2015-9-25开始口服易瑞沙 0.25g po qd 靶向治疗。2016-1-27 CT引导下肺肿物穿刺活检N
16、GS测序结果u2016-1-30起靶向药物治疗：吉菲替尼（250MG 口服 QD）+依维莫斯（10MG 口服 QD）2016-1-162016-2-192016-4-11EGFR敏感突变伴其他少见或罕见突变2EGFR少见或罕见突变3 其他少见或罕见基因突变内容：Cureus.2016 Feb 26;8(2):e513.传统模式：单基因检测当前模式：同时多基因检测分子诊断和治疗模式的转变ALK阳性阳性NSCLC，克，克唑替尼唑替尼疗效确切疗效确切一线治疗疗效更好一线治疗疗效更好PROFILE 1001(N=149)PROFILE 1005(N=261)PROFILE 1007(N=1350)PR
17、OFILE 1014(N=343)ORR(%)60.8%59.8%65.0%74%中位PFS(月)9.78.17.710.9中位OS(月)29.6未达到20.3(未成熟)未达到ALK阳性NSCLC一线治疗（PROFILE 1014 亚裔患者生活质量数据）患者报告结果：总体生活质量和功能模块（QLQ-C30）Solomon BJ,et al.N Engl J Med 2014;371:216777*P0.001;P0.05105051015与基线相比的平均变化克唑替尼组化疗组*改善总体生活质量躯体功能社交功能角色功能认知功能情感功能一线克唑替尼治疗显著改善患者的情感功能和总体生活质量；而一线接受
18、化疗的患者，总体生活质量显著下降患者报告结果：症状（QLQ-C30）Solomon BJ,et al.N Engl J Med 2014;371:216777*P0.001;P0.05 15100101520与基线相比的平均变化克唑替尼组化疗组*症状减轻疲乏恶心呕吐疼痛呼吸困难失眠食欲丧失55便秘腹泻*一线克唑替尼治疗显著减轻患者的疼痛，呼吸困难，失眠患者报告结果：特殊症状（QLQ-LC13）Solomon BJ,et al.N Engl J Med Solomon BJ,et al.N Engl J Med 2014;371:2167772014;371:216777105051020与基线
19、评分相比的平均变化克唑替尼组化疗组*P0.001;P0.05 症状减轻15*呼吸困难咳嗽咯血口疮吞咽困难外周神经痛脱发胸痛手臂或肩膀疼痛任何部位的疼痛*0.100.05结论p克唑替尼一线治疗，显著改善亚洲患者人群的肺癌相关症状（咳嗽，呼吸困难，胸痛），改善患者的情感功能和生活质量pALK阳性患者人群，是相对年轻的肺癌人群（中位年龄，Profile1007-51岁，PROFILE 1014-52岁）p在疾病有效控制，延长生存的前提下，充分保障社会功能和情感功能，提供更好的生活质量，才能为ALK阳性NSCLC患者提供最大化的治疗利益新探索EGFR-ALK双突变个案分析Clin Lung Cance
20、r.2015 Mar;16(2):e5-9.A：HE染色检测原发肿瘤病灶为肺腺癌B：FISH检测 EML4-ALK（+）C：测序21（L861Q）外显子突变D：IHC检测p-EGFR低表达E：IHC检测p-ALK高表达病史：48岁 亚洲妇女从不吸烟被2012年12月手术前诊断临床分期IA(cT1aN0M0 TNM）胸膜纵隔淋巴结侵犯。病人接受了楔形切除、纵隔淋巴结和胸膜结节样本。病史及诊断：Clin Lung Cancer.2015 Mar;16(2):e5-9.治疗及CT检测：厄洛替尼治疗前厄洛替尼治疗1月后克唑替尼治疗前克唑替尼治疗2月后AP26113治疗前AP26113治疗1月后 该个案
21、分析显示在EGFR-EML4-ALK突变共存的肺腺癌患者，对厄洛替尼、克唑替尼、AP26113均有效 需要进一步研究探讨EGFR-EML4-ALK突变共存患者的治疗方案PFS5.3月PFS3.5月1月后PREGFR-ALK双突变肺癌：不同受体磷酸化程度对EGFR-TKI与克唑替尼的有效率不同Clin Cancer Res;20(5);138392.977名NSCLCRACE-coupled PCR测序和FISH检测EGFR、ALK突变情况；IHC和Western-blot检测EGFR-TKI及克唑替尼治疗后了EGFR及ALK的表达情况研究方法筛查结果977名NSCLC中，EGFR与ALK双突变
22、的患者有13名，约占13%，其中10名患者接受一代TKI治疗，ORR为80%（8/10）Clin Cancer Res;20(5);138392.EGFR-ALK双突变患者的特点：A：FISH检测 EML4-ALK（+）B:显微镜下腺癌C：IHC显示ALK表达情况D：IHC显示EGFR表达表达情况RACE-coupled PCR 测序分析 EML4-ALK：EML4 exon 13 and ALK exon 20Clin Cancer Res;20(5);138392.一线TKI治疗EGFR-ALK双突变患者的有效率 中位PFS：11.2个月8名：PR1名：PD1名：SDClin Cancer
23、 Res;20(5);138392.3种不同EGFR-ALK共表达模式对EGFR-TIK和克唑替尼的敏感性不同H：high L：low 在晚期肺腺癌伴EGFR-EML4-ALK双突变这一小亚组患者，不同患者对EGFR-TKI和克唑替尼的敏感性不同（个体差异性）p-ALK 和p-EGFR或可作为EGFR-TKI和克唑替尼有效性的预测因子克唑替尼治疗ROS1重排NSCLCAcS研究初步结果Moro-Sibilot D,et al.2015 WCLC Abstract MINI30.07.AcS研究队列多种成人恶性肿瘤21.罕见儿童恶性肿瘤20.甲状腺癌(滤泡性+髓样+乳头状)-成人-MET突变19
24、.未分化甲状腺癌-成人-ALK突变或ALK易位18.成胶质细胞瘤-成人-MET扩增17.横纹肌肉瘤(腺泡状和胚胎性)-儿童和成人-ALK扩增16.炎性肌纤维母细胞瘤-儿童和成人-ALK扩增15.神经母细胞瘤-儿童和成人-ALK扩增或ALK突变14.肝癌-成人-MET扩增13.乳头状肾细胞癌-成人-MET突变或MET扩增12.肾透明细胞癌-成人-ALK扩增11.肾透明细胞癌-成人-ALK易位10.卵巢癌-成人-MET扩增9.肝胆管性肝癌-成人-ROS1易位8.胃癌和胃食管癌-成人-MET扩增7.乳腺癌-成人-ALK易位5.NSCLC-成人-MET扩增4.结直肠癌-成人-MET突变3.结直肠癌-成
25、人-MET扩增2.结直肠癌-成人-ALK易位1.ALCL-儿童和成人-ALK易位6.NSCLC-成人-ROS1易位 ROS1重排检查法国170个中心在28个INCa分子遗传学中心进行靶点检测IHC(1+)FISH确认重排重排：15%阳性细胞结果读取：至少100个细胞核 入组患者标准：ECOG 0-2无其它治疗选择不符合其它针对ROS抑制剂研究的入组标准入组患者肿瘤退缩：最佳疗效2周期时：ORR=54%(19/36)38;70 DCR=86%(31/36)71;95.最佳疗效：ORR=69%(25/36)52;84 DCR=89%(32/36)74;972例无RECIST评估，但因PD死亡1例早期死亡，与PD无关，无RECIST评估Moro-Sibilot D,et al.2015 WCLC Abstract MINI30.07.NGS小结小结1.靶向药物在EGFR、ALK阳性NSCLC患者的治疗中占主导地位2.TKI治疗EGFR/ALK阳性患者越早越好3.一代 二代 三代ALK抑制剂的治疗策略是全程管理 的基石。总结：-精准医学，规范前行
