1、耐药新时代如何优化抗感染治疗0101020204040303CONTENTS严峻的耐药现状针对感染部位进行优化针对治疗时机进行优化替加环素PK/PD特点如果没有众多利益攸关方的紧急协调行动，世界就会迈向后抗生素时代，多年来可治疗的常见感染和轻微伤痛可再一次置人于死地。世卫组织卫生安全事务助理总干事Keiji Fukuda博士WHO 2014.ANTIMIC ROBIAL RESISTANCE Global Report on surveillance耐药菌检出比率高耐药菌检出比率高2015年CARSS发布中国耐药监测情况2015年全国细菌耐药监测报告亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌(IMP-R AB）
2、2015年检出率为58.0%，与2012年的45.8%相比上升幅度较大，比2014年的54.5%的检出率亦有所增加，亚胺培南耐药肺炎克雷伯菌（IMP-R KPN）2015年检出率为6.8%，较2014年的4.8%有较明显增加，应引起重视。碳青霉烯耐药情况日趋严峻肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药率(CHINET 2005-2015)随着碳青霉烯的大量使用，碳青霉烯耐药问题引起全球关注随着碳青霉烯的上市和上市后的使用，临床对碳青霉烯耐药的关注度逐渐上升，相关文献报道越来越多系列 1,1985,43系列 1,1988,46系列 1,1993,47系列 1,1989,48系列 1,1986,49系列 1
3、,1991,53系列 1,1990,54系列 1,1994,57系列 1,1992,67系列 1,1996,73系列 1,1997,100系列 1,1995,100系列 1,1998,104系列 1,1999,107系列 1,2001,119系列 1,2000,123系列 1,2002,147系列 1,2003,154系列 1,2004,171系列 1,2006,218系列 1,2005,232系列 1,2007,272系列 1,2008,320系列 1,2009,336系列 1,2010,420系列 1,2011,447系列 1,2012,528系列 1,2013,5560100200300
4、4005006001985 1988 1993 1989 1986 1991 1990 1994 1992 1996 1997 1995 1998 1999 2001 2000 2002 2003 2004 2006 2005 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013碳青霉烯耐药相关文献数量(篇)http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=carbapenem+resistance.update:20140301（年）无药可用？合理优化抗生素治疗！!替加环素广谱、高效、PK/PD特点替加环素：甘氨酰环类新型抗菌药物独特作用机制有效
5、抑制蛋白合成Jenner L,et al.Proc Natl Acad Sci U S A.2013;110(10):3812-2816.在米诺环素9 位上增加甘氨酰胺基与位于核糖体30S亚基顶部的16S rRNA上的31螺旋(h31)和34螺旋(h34)位点结合，有效阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A 位而抑制细菌蛋白质合成。+：通过临床有效或敏感菌超过60%；：缺乏临床试验或30%-60%敏感菌；o：临床无效或敏感菌少于30%病原体头孢曲松左氧氟沙星万古霉素利奈唑胺亚胺培南替加环素G+菌链球菌A,B,C,G族甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌屎肠球菌粪肠球菌+0无资料0+
6、0+0+0+G-菌大肠埃希菌克雷伯菌产ESBL大肠埃希菌/克雷伯菌+0+000000+厌氧菌脆弱拟杆菌产黑色素普雷澳菌00+00无资料+43版热病指出：替加环素广谱覆盖临床常见G+菌、G-菌、厌氧菌Jay P.Sanford.The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy.2013替加环素：广谱覆盖临床常见致病菌116.Gilbert DN,et al.热病热病.40版版,2011.9.杨青等杨青等.中华检验医学杂志中华检验医学杂志.2003;26(6):342-345.10.Hu F.et al.J Med Microbiol.2011.G+菌菌G-菌菌
7、非典非典型病型病原体原体厌氧菌厌氧菌MRSAVRE其他其他G+菌菌产产ESBL细菌细菌CR-ABCRE铜绿铜绿假单胞菌假单胞菌*其他其他G-菌菌替加环素替加环素糖肽类糖肽类碳青霉烯类碳青霉烯类MRSA:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；VRE:耐万古霉素肠球菌；耐万古霉素肠球菌；ESBL:超广谱超广谱内酰胺酶；内酰胺酶；CR-AB:耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌；耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌；CRE:耐碳青霉烯肠杆菌耐碳青霉烯肠杆菌#：不包含真菌；：不包含真菌；：具有抗菌活性，临床敏感率：具有抗菌活性，临床敏感率60%；X：代表临床无效、无数据或敏感率：代表临床无效、无数据或敏感率30%；
8、*：替加环素对：替加环素对G-菌中铜菌中铜绿假单胞菌天然耐药；绿假单胞菌天然耐药；：部分基因型的部分基因型的VRE对替考拉宁敏感对替考拉宁敏感11.Stephen P.Hawser,et al.International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:288294.12.Michael J.Dowzickya,et al.International Journal of Antimicrobial Agents.2011;37:562-566.13.Ting-ting Qu et al.Journal of Clinical Microbiol
9、ogy.2009;47(12):4194-4196.替加环素：对多数耐药菌具有优良抗菌活性耐药时代有力武器海正力星被建议用于多重耐药菌感染和重症患者替加环素广谱覆盖G+菌和G-菌，包括院内耐药致病菌，如VRE,MRSA,产ESBL肠杆菌和多重耐药鲍曼不动杆菌，且在体外显示出高活性因此，替加环素常被推荐用于多重耐药菌感染和经验性治疗不当会丧失性命的患者12Daniel Curcio.Current Clinical Pharmacology,2011,6,18-25组织/组织液穿透率组织 vs.血清AUC0-12h比值组织 vs.血清4h24h0-12h胆囊a38倍34倍结肠a2.3倍6.4倍肺
10、组织a3.7倍11.2倍肺泡细胞b77倍78倍皮肤水疱液b0.74倍高32%滑液a0.58倍0.71倍骨a0.35倍1.95倍a：手术患者术前接受单剂100mg静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估b：健康人体接受首剂100mg静脉滴注，随后每12小时接受50mg替加环素静脉滴注1.海正力星产品说明书2.Rodvold KA,et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2006;58:1221-12293.Conte JE,et al.International Journal of Antimicrobial Agents.2005;25:523-
11、52913替加环素：组织分布广泛，肺及腹腔穿透率高有效控制各组织感染组织/组织液穿透率组织 vs.血清AUC0-12h比值组织 vs.血清4h24h0-12h胆囊a38倍34倍结肠a2.3倍6.4倍肺组织a3.7倍11.2倍肺泡细胞b77倍78倍皮肤水疱液b0.74倍高32%滑液a0.58倍0.71倍骨a0.35倍1.95倍a：手术患者术前接受单剂100mg静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估b：健康人体接受首剂100mg静脉滴注，随后每12小时接受50mg替加环素静脉滴注1.海正力星产品说明书2.Rodvold KA,et al.Journal of Antimicrobial Chemo
12、therapy.2006;58:1221-12293.Conte JE,et al.International Journal of Antimicrobial Agents.2005;25:523-52914替加环素：组织分布广泛，肺及腹腔穿透率高有效控制各组织感染海正力星治疗cIAI、cSSSI、CAP疗效显著非劣效性非劣效性p0.00195%CI(-2.2-9.1)临床治愈率(%)253/282252/292非劣效性非劣效性p0.00195%CI：-2.1(-6.8-2.7)365/422364/411临床治愈率(%)临床治愈率(%)594/685607/697非劣效性非劣效性p0.00
13、195%CI：-0.4(-4.1-3.3)海正力星万古霉素/氨曲南海正力星亚胺培南/西司他丁海正力星左氧氟沙星海正力星单药治疗CAP疗效好，临床治愈率达80%以上1海正力星单药治疗不同类型cSSSI的临床治愈率高2海正力星治疗不同类型的cIAI疾病，临床疗效好31.Tanaseanu C,et al.Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2008;61：329-338.2.Ellis-Grosse EJ,et al.Clin Infect Dis.2005;41(5):S341-353.3.Babinchak T,et al.Clinic
14、al Infectious Diseases 2005;41:S354-67.替加环素对不同部位MDR感染病人的治疗成功率Infection(2015)43:3743Infection(2015)43:3743替加环素对MDR感染病人的治疗成功率针对感染部位优化治疗根据组织浓度分布特点优化治疗组织浓度分布低部位的感染如何应对？高剂量替加环素应用于临床感染治疗是否可行？安全性如何？替加环素的剂量与Cmax呈线性关系Muralidharan G,et al.Antimicrob Agents Chemother.2005 Jan;49(1):220-9.替加环素单剂剂量(mg)一项在健康受试者中进
15、行的临床I期、随机、双盲、空白对照研究，研究对象接受剂量在12.5-300mg之间的单剂替加环素，测定替加环素的药代动力学参数随着替加环素单剂剂量的增加，Cmax也随之增加，呈线性关系Cmax(ng/ml)替加环素在CAP和HAP治疗时的PPK:治疗剂量与Cmax呈线性关系ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2010,p.51805186替加环素单剂剂量(mg）替加环素单剂剂量(mg)AUC(ngh/ml)随着替加环素单剂剂量的增加，AUC也随之增加，呈线性关系替加环素的剂量与AUC呈线性关系一项在健康受试者中进行的临床I期、随机、双盲、空白对照研究，研
16、究对象接受剂量在12.5-300mg之间的单剂替加环素，测定替加环素的药代动力学参数Muralidharan G,et al.Antimicrob Agents Chemother.2005 Jan;49(1):220-9.替加环素剂量增加，治疗VAP的临床疗效也递增1.Freire AT,et al.Diagn Microbiol Infect Dis.2010 Oct;68(2)140-51.2.Falagas ME,et al.Int J Antimicrob Agents.2014;44(1):1-7.替加环素给药剂量(首剂量加倍)临床有效率(%)a:一项多中心、随机对照研究，纳入HA
17、P患者945例(VAP患者393例)，分别接受替加环素负荷剂量100mg，后50mg q12h或亚胺培南/西司他丁，对比两者临床疗效及安全性。b:一项多中心，随机对照研究，纳入HAP患者105例，随机接受替加环素，负荷剂量200mg，后100mg q12h(35例)；和替加环素：负荷剂量150mg，后75mg q12h(36例)；美罗培南/西司他丁(34例)治疗，对比治疗的临床结果替加环素的临床和细菌学疗效与AUC0-24/MIC正相关AUC0-24/MIC与临床疗效显著相关与临床疗效显著相关细菌学患者数据来源于多中心、双盲、随机对照研究，入选接受接受替加环素(头孢他啶和/或氨基糖苷类)治疗后
18、临床和微生物学可评估的HAP患者233例，评估替加环素临床疗效与PK/PD的关系Bhavnani SM,et al.Antimicrob Agents Chemother.2012;56(2):1065-72.AUC0-24/MIC预期临床成功率AUC0-24/MIC分布比例预期细菌学成功率AUC0-24/MIC分布比例AUC0-24/MICAUC0-24/MIC与细菌学疗效显著相关与细菌学疗效显著相关P=0.023P=0.0310.90.35回归函数回归函数95逐逐点置信区间点置信区间95逐点置信区间逐点置信区间替加环素治疗HAP的临床和细菌学疗效与AUC0-24/MIC显著相关，AUC0-
19、24/MIC越高，预期临床和细菌性成功率越高替加环素治疗菌血症的临床研究进展由于血清浓度低，替加环素用于治疗菌血症仍存争议，2010年Gardiner D等发表的一项对8项III期随机双盲对照临床研究进行的汇总分析显示：替加环素对继发性菌血症的治疗成功率达81%且对不同病原菌感染患者的治愈率也与对照组相似列1,替加环素(n=91),81.3列1,对照组(n=71),78.5020406080100替加环素(n=91)对照组(n=71)临床治愈率(%)P=0.702Gardiner D,et al.Clin Infect Dis.2010 Jan 15;50(2)229-38.替加环素组,金葡菌
20、,80替加环素组,MRSA,83替加环素组,肺炎链球菌,91.7替加环素组,G-菌,81对照组,金葡菌,80对照组,MRSA,75对照组,肺炎链球菌,68.4对照组,G-菌,90020406080100金葡菌MRSA肺炎链球菌G-菌临床治愈率(%)P0.99P0.99P=0.111P=0.41226De Pascale et al.Critical Care 2014,18:R9027De Pascale et al.Critical Care 2014,18:R90没有患者因为副作用调整治疗剂量严重感染患者对替加环素有良好耐受；VAP亚组中替加环素高剂量治疗G-MDR菌有更好的疗效28De
21、Pascale et al.Critical Care 2014,18:R90高剂量组发生副反应与标准剂量组发生副反应的比例没有统计学意义Chemotherapy 201516;61:323330替加环素治疗HAP 的临床结果分析替加环素高剂量治疗HAP可取得较高的临床治愈率不良事件患者数总人数疾病给药剂量时间国家1谷丙转氨酶升高5（0.8%）590CSSSI/CIAI首剂100mg.50mg Q12h2006.07-2011.08德国、西班牙、法国肝衰竭7（1.2%）呕吐1（0.2）2谷草转氨酶升高24（2.9%）817CIAI首剂100mg.50mg Q12h2002.11-2004.05
22、全球谷丙转氨酶升高27（3.3%）恶心199（24.4%）3肝功能损害215复杂性腹腔内感染6例，肺部感染4例，严重的皮肤软组织感染3例，颅内感染1例，败血症1例首剂100mg.50mg Q12h2011.04-2012.06温附一ICU恶心、呕吐64肝衰竭12248（与替加环素药物相关不良反应）不限不限2004-2009FDA汇总ADR5恶心2.80%114HAP首剂150mg.75mg Q12h2008.12-2011.06全球8.60%首剂200mg.100mg Q12h呕吐2.80%首剂150mg.75mg Q12h5.70%首剂200mg.100mg Q12h研究显示大剂量使用替加环
23、素没有增加新的安全性症状；且替加环素高剂量的安全性类似于已批准剂量。大剂量应用替加环素与常规剂量的安全性数据汇总 1.J Antimicrob Chemother.2013;68 Suppl 2 ii37-44.2.Babinchak T,et al.Clin Infect Dis.2005;41 Suppl 5 354-67.3.陈细秀.护理学报.2012,19(11A):59-61.4.Kaori Kadoyama et al.Biol.Pharm.Bull.35(6)967970(2012).5.Julio Ramirez et al.Antimicrobial Agents and C
24、hemotherapy p.17561762.针对治疗时机优化治疗根据MIC特点优化治疗多重耐药时代，初始经验性治疗新思维不明确具体致病菌感染的患者经验性使用广谱抗菌药物有效 无效继续使用评估首选药物是否适当？剂量是否充足？药物的抗菌谱及抗菌活性临床疗效对细菌耐药性的影响及交叉耐药安全性替加环素用于经验性治疗时临床疗效好临床有效率(%)多中心、前瞻性研究显示：替加环素经验性治疗不同类型的重症感染患者的临床疗效良好，与替加环素目标性治疗的临床疗效相当一项2006-2010年在德国进行的多中心、前瞻性研究，纳入重症感染患者1025例，分别接受替加环素单药或联合其他抗菌药物治疗，研究替加环素治疗重症
25、感染患者的临床疗效和安全性Bodmann KF,et al.Chemotherapy.2012;58(4):282-294.替加环素作为一线治疗时临床疗效更优临床有效率(%)研究还证实：替加环素作为一线选择治疗不同类型的重症感染患者的临床疗效优于作为二线选择治疗的临床疗效一项2006-2010年在德国进行的多中心、前瞻性研究，纳入重症感染患者1025例，分别接受替加环素单药或联合其他抗菌药物治疗，研究替加环素治疗重症感染患者的临床疗效和安全性Bodmann KF,et al.Chemotherapy.2012;58(4):282-294.在治疗肠杆菌科细菌产碳青霉烯酶和CRE感染的治疗中，替加
26、环素和其他抗生素的治疗比较35Medicine 2016；95(11):e3126替加环素的出现，简化经验性治疗步骤，开创诊断性治疗新理念初始抗生素治疗2-3天无效经验性使用替加环素有效 无效继续使用替加环素治疗怀疑铜绿假单胞菌感染：换用哌拉西林/他唑抗铜绿假单胞菌药物治疗怀疑MDR鲍曼不动杆菌感染：再联合头胞哌酮/舒巴坦对不明原因感染患者，采用替加环素进行诊断性起始治疗铜绿感染风险因素：住院住院时间更长，多时间更长，多2020天；化疗、天；化疗、皮质激素治疗、外科引流、皮质激素治疗、外科引流、全身营养、粒细胞缺乏全身营养、粒细胞缺乏(粒粒细胞计数细胞计数500/mm500/mm3 3)MDR
27、鲍曼不动杆菌感染风险因素：鲍曼不动杆菌定植；过度碳青霉烯类使用2010年IDSA指南推荐替加环素初始经验性单药治疗成人轻-中度cIAISolomkin JS et al.Clin infect dis.2010:50(2):133-164cIAI2010年年IDSA指南推荐替加环素指南推荐替加环素初始经验性治疗初始经验性治疗疾病疾病轻轻-中度中度cIAI给药时机给药时机初始经验性初始经验性治疗治疗替加环素的给替加环素的给药方案药方案起始使用起始使用替加环素替加环素100mg，后，后50mg，q12h治治疗疗MDR-专家共识推荐治疗方案Kanj SS,et al.Mayo Clin Proc.2
28、011;86(3)250-259.对于重症感染的对于重症感染的MDR阴性菌感染的推荐建议阴性菌感染的推荐建议病原体病原体一线治疗方案一线治疗方案二线治疗方案二线治疗方案经验性治疗推荐方案：经验性治疗推荐方案：单一感染碳青霉烯；替加环素单药或联合抗铜绿假单胞菌替加环素单药或联合抗铜绿假单胞菌药物治疗药物药物治疗药物哌拉西林/他唑巴坦，多粘菌素混合阳性菌和阴性菌感染抗MRSA药物联合碳青霉烯类；替加环素单药或联合抗铜绿假单胞菌药物治疗替加环素单药或联合抗铜绿假单胞菌药物治疗抗MRSA药物联合哌拉西林/他唑巴坦；抗MRSA药物联合多粘菌素目标性治疗推荐方案：目标性治疗推荐方案：产ESBLs肠杆菌碳青
29、霉烯类；哌拉西林/他唑巴坦；磷霉素替加环素替加环素；氟喹诺酮类；多粘菌素产碳青霉烯酶肠杆菌替加环素替加环素；多粘菌素磷霉素MDR铜绿假单胞菌抗铜绿假单胞菌药物(碳青霉烯，如美罗培南等)多粘菌素；联合治疗方案 MDR2014年卫生部推荐替加环素经验性治疗cSSTI卫生部.抗菌药物临床应用指导原则.2014cSSTI感染感染伴随情况伴随情况推荐药物推荐药物疖，痈病情轻病情复杂可用利奈唑胺或万古霉素或去甲万古霉素或替加环素替加环素病情重，伴脓毒症针对MRSA 感染可用利奈唑胺或糖肽类或替加环素替加环素脓疱病针对MRSA 感染可用利奈唑胺或糖肽类或替加环素替加环素手术切口感染不涉及消化道和女性生殖道的
30、手术怀疑MRSA 感染，可选替加环素替加环素重症可选碳青霉烯类+万古霉素或达托霉素或替加环素替加环素或利奈唑胺涉及消化道和女性生殖道的手术重症可选碳青霉烯类+万古霉素或达托霉素或替加环素替加环素肾功能不全或轻中度肝功能不全患者肾功能不全或轻中度肝功能不全患者无需无需调整剂量调整剂量2008年亚洲HAP共识：MDR推荐用药方案Song JH,et al.Am J Infect Control.2008 May;36(4 Suppl):S83-92.MDR菌菌推荐等级推荐等级推荐药物推荐药物产产ESBL大肠埃希菌大肠埃希菌一线一线替加环素替加环素或碳青霉烯类二线哌拉西林/他唑巴坦产产ESBL肺炎克
31、雷伯菌肺炎克雷伯菌一线一线替加环素替加环素或碳青霉烯类二线哌拉西林/他唑巴坦MDR不动杆菌属不动杆菌属一线一线替加环素替加环素或头孢哌酮/舒巴坦二线多粘菌素MRSA一线万古霉素或替考拉宁二线二线替加环素替加环素或利奈唑胺多重耐药铜绿假单胞菌多重耐药铜绿假单胞菌一线哌拉西林/他唑巴坦或碳青霉烯类氨基糖苷类或氟喹诺酮类二线多粘菌素环丙沙星HAPMDR-专家共识推荐治疗方案Kanj SS,et al.Mayo Clin Proc.2011;86(3)250-259.对于重症感染的对于重症感染的MDR阴性菌感染的推荐建议阴性菌感染的推荐建议病原体病原体一线治疗方案一线治疗方案二线治疗方案二线治疗方案经
32、验性治疗推荐方案：经验性治疗推荐方案：单一感染碳青霉烯；替加环素单药或联合抗铜绿假单胞菌替加环素单药或联合抗铜绿假单胞菌药物治疗药物药物治疗药物哌拉西林/他唑巴坦，多粘菌素混合阳性菌和阴性菌感染抗MRSA药物联合碳青霉烯类；替加环素单药或联合抗铜绿假单胞菌药物治疗替加环素单药或联合抗铜绿假单胞菌药物治疗抗MRSA药物联合哌拉西林/他唑巴坦；抗MRSA药物联合多粘菌素目标性治疗推荐方案：目标性治疗推荐方案：产ESBLs肠杆菌碳青霉烯类；哌拉西林/他唑巴坦；磷霉素替加环素替加环素；氟喹诺酮类；多粘菌素产碳青霉烯酶肠杆菌替加环素替加环素；多粘菌素磷霉素MDR铜绿假单胞菌抗铜绿假单胞菌药物(碳青霉烯，如美罗培南等)多粘菌素；联合治疗方案 MDR42耐药情况日益严峻，替加环素广谱、高效、安全为临床治疗带来更优选择 针对不同感染部位，替加环素高剂量应用将取得更佳的临床疗效 针对治疗时机，替加环素及早经验性治疗将提高临床获益 小结THANK YOU
