1、 晚期晚期NSCLC的靶向治疗的靶向治疗2010.6.82010.6.8 一线化疗一线化疗(含铂双药联合方案含铂双药联合方案)二线化疗二线化疗(多西他赛，培美曲塞多西他赛，培美曲塞)晚期晚期NSCLC的化疗现状的化疗现状-有效率：有效率：25%-35%-1年生存率：年生存率：26%-43%-缓解率缓解率：10%；-总生存总生存：6-8月月确诊CR/PR/SD一线治疗含铂两药化疗(46 周期)观察并等待PD二线或后续治疗PD一线含铂两药化疗疗效已达瓶颈一线含铂两药化疗疗效已达瓶颈,二线化疗疗效有限二线化疗疗效有限 -总生存：总生存：7.4-10.3个月个月50%患者患者 分子靶向治疗分子靶向治疗
2、 传统化疗传统化疗 靶向治疗靶向治疗攻击靶点攻击靶点:抑制增殖迅速的肿抑制增殖迅速的肿 瘤细胞的瘤细胞的DNA合成合成 攻击靶点攻击靶点:细胞癌变过程的受体或细胞癌变过程的受体或 转导过程中关键的酶转导过程中关键的酶“细胞毒作用细胞毒作用”，对正常细胞也，对正常细胞也 有相应的不良反应。有相应的不良反应。治疗特异性强，效果显著，基本不治疗特异性强，效果显著，基本不损伤正常组织损伤正常组织.分子靶向治疗分子靶向治疗-是指以细胞受体或是指以细胞受体或 抗原、细胞信号调控分子、关键基抗原、细胞信号调控分子、关键基 因及血管等水平为靶点的治疗。因及血管等水平为靶点的治疗。根据药物作用的靶点和性质，靶向
3、治疗药物可分为以下几类：根据药物作用的靶点和性质，靶向治疗药物可分为以下几类：靶向治疗药物分类靶向治疗药物分类-直接血管形成抑制剂直接血管形成抑制剂:内皮抑素内皮抑素(Endostatin 恩度恩度)-其他：沙利度胺其他：沙利度胺(Thalidomide），角鲨胺），角鲨胺(Squalamine)1.以以EGFR为靶点：为靶点：Erlotinib,Gefitinib,Cetuximab等等 2.以血管生成为靶点：以血管生成为靶点：-间接血管形成抑制剂间接血管形成抑制剂:VEGF抗体抗体(Bevacizumab，贝伐单抗，贝伐单抗)VEGFR和和VEGFR酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂(Sor
4、afenib,索拉非尼索拉非尼)3.mTOR抑制剂，抑制剂，PKC-a抑制剂，抑制剂，CDKs抑制剂，抑制剂，COX-2抑制剂等抑制剂等EGFR抑抑制剂制剂 酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitors，TKI)Erlotinib，Gefitinib等等 EGFR细胞外抗体细胞外抗体:在胞外与在胞外与EGFR结合，阻断配体与其结合，从而阻断下游结合，阻断配体与其结合，从而阻断下游 的信号传导的信号传导,Cetuximab等等 EGFR/VEGFR双重抑制剂双重抑制剂7 EGFR-TKI Vs.安慰剂安慰剂-ISEL (吉非替尼吉非替尼 Vs.安慰剂安慰
5、剂)-BR.21 (特罗凯特罗凯 Vs.安慰剂安慰剂)EGFR-TKI Vs.化疗化疗-INTEREST (吉非替尼吉非替尼 Vs.多西他赛多西他赛)-V15-32(吉非替尼吉非替尼 Vs.多西他赛多西他赛)-ISTANA(吉非替尼吉非替尼 Vs.多西他赛多西他赛)-TITAN (特罗凯特罗凯 Vs.多西他赛多西他赛 or培美曲塞培美曲塞)EGFR-TKI Vs 多靶点多靶点 （Zactima vs.特罗凯特罗凯）IDEAL研究（研究（03年）年）Iressa Dose Evaluation in Advanced Lung CancerIDEAL研研究究研究设计研究设计入组 组织学/细胞学确
6、认为局部晚期或转移性NSCLC 手术或放疗无法治愈的III/IV期患者 接受过1-2次化疗(其中至少一次含铂类)方案后复发或难治患者随机分组吉非替尼 250 mg每日一片吉非替尼500 mg每日一次主要终点 客观缓解率 药物安全性次要终点 疾病控制率 症状改善率 无进展和总体生存 生活质量改变 日本/非日本患者疗效和安全性的差异IDEAL1:随机、双盲、平行、II期、多中心临床研究(包括日本,欧洲,澳大利亚,南非43个中心)IDEAL1:总入组数=210,日本入组数=102Fukuoka et al 2003IDEAL2:随机、双盲、II期、多中心临床研究(美国30个中心)IDEAL2:入组数
7、=221Kris et al 2003入组 病理确诊为IIIB/IV期NSCLC 至少接受过2次或以上化疗(包含铂类和多西他赛)方案 最近一次化疗疾病后进展(79%)或出现难以耐受的毒副反应(18%)主要终点 客观缓解 症状改善次要终点 总体生存 药物安全性 总体生活质量继续使用直到疾病进展或无法承受的药物毒性IDEAL1IDEAL269.270.011.840.014.785.7020406080100客观缓解客观缓解疾病稳定疾病稳定疾病进展疾病进展250mg/天天500mg/天天N=13 N=14 N=20 N=25 N=34 N=34症状改善率症状改善率(%)Fukuoka et al
8、2003N=12N=9 N=21 N=25 N=19N=44N=7N=12N=19症状改善率症状改善率(%)客观缓解全部为部分缓解总体：客观缓解+疾病稳定与疾病进展 P0.001总体：疾病稳定与疾病进展 P=0.02Kris et al 2003IDEAL研究：研究：250和和500mg易瑞沙疗效相近易瑞沙疗效相近250mg 组：组：55%患者治疗一周后症状缓解患者治疗一周后症状缓解500mg组：组：58%患者治疗一周后症状缓解患者治疗一周后症状缓解 IDEAL研究研究PFSOS-Median PFS250mg/d:2.7个月个月500mg/d:2.8个月个月-Median OS250mg/d
9、:7.6个月个月500mg/d:8.0个月个月Patients(%)ORRDCR54.451.418.419.0010203040506070ORRDCR70.470.627.527.5010203040506070250mg500mg易瑞沙对亚裔患者更有效易瑞沙对亚裔患者更有效IDEAL1,Fukuoka et al 2003MST(Month):7.61-Year Survival:35%PFS(Month):2.7MST(Month):13.81-Year Survival:57%PFS(Month):3.8 IDEAL1 首次发现首次发现EGFR-TKI疗效与种族相关疗效与种族相关根据
10、研究结果，根据研究结果，250mg每每日一次的剂量即可见日一次的剂量即可见 明确的临床疗效，且耐受性良好明确的临床疗效，且耐受性良好后续研究中推荐后续研究中推荐250mg作作为治疗剂量为治疗剂量首次发现首次发现EGFR-TKI疗效与种族相关，在亚裔中疗效与种族相关，在亚裔中 可能更有优势可能更有优势IDEAL研究小结研究小结 BR.21研究（研究（05年）年）National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group ISEL研究（研究（05年）年）Iressa Survival Evaluation in Lung CancerEGFR
11、-TKI和安慰剂比较和安慰剂比较210个中心个中心/28个国家和地区个国家和地区/1692例患者入组例患者入组根据组织学根据组织学/性别性别/体力状态评分体力状态评分/吸烟状态吸烟状态/不能耐受和难治性分组不能耐受和难治性分组中东欧中东欧/亚裔亚裔/北欧北欧/中南美为中南美为36%/24%/16%/14%临床终点临床终点主要终点主要终点-总生存总生存次要终点次要终点至治疗失败时间至治疗失败时间客观缓解率客观缓解率生活质量生活质量/症状症状安全性安全性探索性终点探索性终点肿瘤生物标记物分肿瘤生物标记物分析析(如：如：EGFR)吉非替尼吉非替尼(250 mg/day)+BSC安慰剂安慰剂+BSC随
12、机分组随机分组(2:1(2:1)入组条件入组条件组织学组织学/病理学证实病理学证实局部晚期局部晚期/转移性转移性NSCLC既往接受既往接受1或或2次化疗次化疗对最近一次化疗不能耐对最近一次化疗不能耐受或最后一次化疗周期受或最后一次化疗周期90天内出现进展天内出现进展Thatcher N et al,2005BR.21研究没有这个限制研究没有这个限制ISEL 研究设计研究设计NSCLCFailed 1 or 2Prior Therapies(N=700)没有规定必须入组耐药的患者厄罗替尼 150 mg/d PO+最佳支持治疗安慰剂150 mg/d PO+最佳支持治疗vs Survival+QOL
13、Survival+QOLShepherd,et al.ASCO.2004(abstr 7022).NCIC BR.21研究设计研究设计2:1随机随机Probability of survivalErlotinibPlaceboSurvival(months)1.000.750.500.250.000183061224BR21HR 0.73*p0.001ProportionsurvivingTime(months)02468101214160.00.20.40.60.81.0IRESSAPlaceboISELHR 0.89p=0.087*两个研究的人群不同两个研究的人群不同ISEL研究的患者更为
14、难治研究的患者更为难治90%对最近的一线化疗耐药对最近的一线化疗耐药只有只有 18%的患者对最近一线化疗曾有过缓解的患者对最近一线化疗曾有过缓解(BR21 40%)45%的患者对最近一线化疗的反应是进展的患者对最近一线化疗的反应是进展(BR21 21%)ISEL&BR21：OS均显著长于安慰剂均显著长于安慰剂吉非替尼吉非替尼客观有效率客观有效率厄洛替尼厄洛替尼客观有效率客观有效率总体总体11298%4279%组织学类型组织学类型腺癌腺癌非腺癌非腺癌5845%2184%吸烟状态吸烟状态不吸烟不吸烟吸烟吸烟8795%3114%性别性别女性女性男性男性7615%2816%种族种族亚裔亚裔非亚裔非亚裔
15、8947%3748%Thatcher et al,2005;Shepherd et al,2005;Blackhall et al,2006ISEL和和 BR.21研究研究ISEL&BR21研究小结研究小结两试验均表明两试验均表明EGFR-TKI药物组药物组OS显著长于安显著长于安慰剂组慰剂组女性、腺癌、不吸烟、亚裔患者女性、腺癌、不吸烟、亚裔患者是其优势人群是其优势人群至今没有头对头的前瞻性至今没有头对头的前瞻性IIIIII期研究直接比较吉期研究直接比较吉非替尼和厄罗替尼非替尼和厄罗替尼20EGFR-TKI和二线化疗比较和二线化疗比较吉非替尼与二线多西他赛比较的研究汇总吉非替尼与二线多西他赛
16、比较的研究汇总研究研究ORR%G/DPFS HR mPFS(月月)G/DOSHR mOS(月月)G/DSIGN 113.2/13.70.943.0/3.40.977.5/7.1V-15-32 222.5/12.8*0.902.0/2.01.1211.5/14.0INTEREST39.1/7.61.042.2/2.71.020*7.6/8.0ISTANA428.1/7.6*0.729*3.3/3.40.606（中期）中期）NA *：差别达到统计学显著性 *：达到预设的非劣效性界值1.Cufer T,et al.Anticancer Drugs.2006;17(4):401-9.2.Maruyam
17、a R,et al.J Clin Oncol.2008;26(26):4244-52.3.Kim ES,et al.Lancet.2008;372(9652):1809-18.4。Lee DH et al JCO 2008;26(15S):8025INTEREST 研究设计研究设计多西他赛多西他赛75 mg/m2 每三周方案每三周方案吉非替尼吉非替尼250 mg/day1:1 随机分组随机分组入组病例入组病例年龄年龄 18 岁岁生存预期生存预期8周周既往化疗进展或既往化疗进展或复发复发可继续接受多西可继续接受多西他赛治疗他赛治疗既往既往1或或2次化疗次化疗(至少至少1次含铂方次含铂方案案)体力
18、评分体力评分PS 0-2研究终点研究终点主要终点主要终点总生存期总生存期协同分析协同分析(1)(1)所有人群非劣效所有人群非劣效(2)EGFR(2)EGFR 基因复制高基因复制高 表达表达(FISH(FISH阳性阳性)人群优效性人群优效性次要终点次要终点无疾病进展生存期无疾病进展生存期客观有效率客观有效率生活质量改善率生活质量改善率疾病相关症状疾病相关症状安全性和耐受性安全性和耐受性探索性终点探索性终点生物标记物生物标记物2007，随机、开放、平行、国际多中心的期临床研究 HR(95%CI)=1.04(0.93,1.18),p=0.4658N事件事件多因素多因素Cox分析分析中位中位 PFS(
19、月月)4 个月无进展率个月无进展率6 个月无进展率个月无进展率659593(90.0%)657544(82.8%)2.232%19%2.738%18%易瑞沙易瑞沙多西他赛多西他赛0.00.20.40.60.81.0无无进进展展生生存存率率659773418953000657421642100001942080481216202428323640月月易瑞沙组人数易瑞沙组人数多西他赛组人数多西他赛组人数 INTEREST试验疗效评价试验疗效评价-PFSINTEREST-总生存期总生存期(全体全体PP人群人群)723593(82.0%)710576(81.1%)N事件数事件数主要终点的单因素主要终点
20、的单因素Cox分析分析HR(96%CI)=1.020(0.905,1.150)中位生存期中位生存期(月月)1年生存率年生存率7.632%8.034%吉非替尼吉非替尼多西他赛多西他赛在在PP人群中达到非劣效性人群中达到非劣效性1.0预先设定的非劣效性统计学显著性界值是预先设定的非劣效性统计学显著性界值是96%可信区间上限值可信区间上限值1.154723336225131835031140071033922813989462470051850304812162024283236400.00.20.40.60.8月月吉非替尼组人数吉非替尼组人数多西他赛组人数多西他赛组人数生生存存率率INTEREST
21、研究研究-生活质量生活质量P=0.0026P0.0001P值来自协变量值来自协变量logistic回归分析。预先设立的临床相关症状改善的定义为回归分析。预先设立的临床相关症状改善的定义为FACT-L和和TOI评分改善评分改善6分；分；持续临床相关症状改善的患者持续临床相关症状改善的患者%INTEREST 研究小结研究小结 在在全体人群全体人群的观察中，易瑞沙用于二线治疗可的观察中，易瑞沙用于二线治疗可达到与标准二线化疗相等的生存疗效，并具有达到与标准二线化疗相等的生存疗效，并具有安全性、方便性和生活质量方面的优势。安全性、方便性和生活质量方面的优势。INTEREST研究中不同性别患者的生存研究
22、中不同性别患者的生存女性女性男性男性MonthsProbability of survivalGefitinibDocetaxel1.00.80.60.40.20.00481216202428323640GefitinibDocetaxelProbability of survival1.00.80.60.40.20.00481216202428323640MonthsNEventsMedian(mo)Gefitinib4593906.1Docetaxel4743977.0HR(95%CI)=1.09(0.95,1.25)p=0.2365NEventsMedian(mo)Gefitinib26
23、420311.2Docetaxel23617910.0HR(95%CI)=0.95(0.78,1.17)p=0.6522INTEREST研究中不同种族患者的生存研究中不同种族患者的生存非亚裔非亚裔亚裔亚裔Probability of survivalProbability of survivalGefitinibDocetaxelGefitinibDocetaxel1.00.80.60.40.20.00481216202428323640Months1.00.80.60.40.20.00481216202428323640MonthsHR(95%CI)=1.04(0.80,1.35)p=0.7
24、711NEventsMedian(mo)Gefitinib15411210.4Docetaxel16011712.2NEventsMedian(mo)Gefitinib5694816.9Docetaxel5504596.9HR(95%CI)=1.01(0.89,1.14)p=0.9259INTEREST研究中不同病理类型患者的生存研究中不同病理类型患者的生存非腺癌非腺癌腺癌腺癌Histology by treatment interaction,p=0.2746Probability of survivalGefitinibDocetaxel40840430329521321415014998
25、94586235322317840000At risk:Probability of survival3153062152081231257579334525271514876300001.00.80.60.40.20.00481216202428323640MonthsGefitinibDocetaxel1.00.80.60.40.20.00481216202428323640MonthsGefitinibDocetaxelNEventsMedian(mo)Gefitinib3152746.4Docetaxel3062596.9HR(95%CI)=1.07(0.90,1.27)p=0.446
26、7NEventsMedian(mo)Gefitinib4083198.5Docetaxel4043178.9HR(95%CI)=0.99(0.84,1.15)p=0.8647INTEREST 研究研究-亚组分析亚组分析在各种类型的患者中，本研究提示在各种类型的患者中，本研究提示Gefitinib都都 可以取得与化疗相近的疗效可以取得与化疗相近的疗效亚组分析上亚组分析上，女性、腺癌、不吸烟，女性、腺癌、不吸烟或或亚裔亚裔的患的患 者无论使用化疗还是者无论使用化疗还是TKI，生存预后都比男性、，生存预后都比男性、非腺癌和吸烟患者好非腺癌和吸烟患者好30 NSCLC二线治疗二线治疗:特罗凯与化疗疗效
27、比较特罗凯与化疗疗效比较结果特罗凯1,2(150mg/d)多西他赛3-5(75mg/m2)培美曲塞5,6(500mg/m2)有效率(%)8.97.1-8.87.1-9.1中位有效期(月)7.95.3-9.14.61年生存率(%)3130-3730中位生存期(月)6.75.7-7.96.7-8.31Shepherd F,et al.N Engl J Med 2005;353:123-32;2OSI and Roche data on file3Shepherd F,et al.J Clin Oncol 2000;18:2095-103;4Fossella F,et al.J Clin Oncol
28、 2000;18:2354-62;5Hanna N,et al.J Clin Oncol 2004;22:1589-976Cullen M,et al.J Clin Oncol 2007;25(Suppl.18 Pt I):440s(Abs LBA7727)50%三线三线9%PS 30-26%三线三线0%PS 30%三线三线0%PS 331EGFR-TKI靶人群的选择靶人群的选择 IPASS 研究研究 （吉非替尼一线单药（吉非替尼一线单药-Iressa pan-Asian study)SLCG西班牙协作组研究西班牙协作组研究（特罗凯治疗（特罗凯治疗EGFR突变患者）突变患者）32IPASS研究
29、设计研究设计33048121620240.00.20.40.60.81.0609453(74.4%)608497(81.7%)NEventsHR(95%CI)=0.741(0.651,0.845)p0.0001GefitinibCarboplatin/paclitaxelMedian PFS(months)4 months progression-free6 months progression-free12 months progression-free5.761%48%25%5.874%48%7%吉非替尼一线单药：吉非替尼一线单药：IPASS研究研究Mok et al ESMO LBA 2
30、,2008.全亚裔！腺癌！不吸烟或少吸烟！34吉非替尼：吉非替尼：EGFR野生型基因患者无获益野生型基因患者无获益EGFR mutation positiveEGFR mutation negativeTreatment by subgroup interaction test,p0.0001HR(95%CI)=0.48(0.36,0.64)p0.0001Gefitinib(n=132)Carboplatin/paclitaxel(n=129)HR(95%CI)=2.85(2.05,3.98)p0.0001048121620240.00.20.40.60.81.0Probability of
31、progression-free survival048121620240.00.20.40.60.81.0Probability of progression-free survivalGefitinib(n=91)Carboplatin/paclitaxel(n=85)MonthsMonthsMok et al ESMO LBA 2,2008.35IPASS研究小结研究小结 目前部分实验结果显示，目前部分实验结果显示，经选择的初治人群经选择的初治人群 （EGFR突变）其突变）其PFS要明显优于化疗要明显优于化疗,最后结果最后结果OS 等有待进一步随访。等有待进一步随访。SLCG西班牙协作组
32、EGFR突变研究设计研究设计 2005.4 2008.12 西班牙43个中心 入组2507例 IV期NSCLC 未化疗或曾化疗 取得肿瘤和血清标本EGFR基因检测（在同一家中心实验室）基因检测（在同一家中心实验室）-19外显子：外显子：D746-750-21外显子：外显子：L858R存在突变者特罗凯150mg/d治疗B.Massuti.et al,J Clin Oncol 27:7s,2009(suppl;abstr 8023)西班牙研究设计与筛选过程西班牙研究设计与筛选过程Rosell,et al.NEJM 2009.筛选筛选N=2105EGFR突变突变N=350(16.6%)入组：入组：N
33、=217中位年龄中位年龄67岁岁(22-88)特罗凯特罗凯150mg/d直至直至PD或出现或出现不可耐受的毒性反应不可耐受的毒性反应主要终点主要终点PFS严重毒性反应严重毒性反应基线条件基线条件(n=217)(%)男男/女女27.2/72.8不吸烟不吸烟/曾吸烟曾吸烟68.2/31.8腺癌腺癌/非腺癌非腺癌81.1/18.919外显子缺失外显子缺失62.321外显子突变外显子突变37.7B.Massuti.et al,J Clin Oncol 27:7s,2009(suppl;abstr 8023)基线条件基线条件 从基线条件看来，从基线条件看来，217名名EGFR突变患者中以女性，不吸烟，腺
34、癌患者居突变患者中以女性，不吸烟，腺癌患者居多；这也进一步解释了以往试验中之所以存在优势人群可能与在此部分多；这也进一步解释了以往试验中之所以存在优势人群可能与在此部分 人群中人群中EGFR突变率较高有关突变率较高有关特罗凯治疗的疗效特罗凯治疗的疗效最佳疗效最佳疗效N=217%CR2412.2PR11558.4RR13970.6SD3819.3DCR17789.9Rosell,et al.NEJM 2009.Mok et al ESMO LBA 2,2008.特罗凯治疗特罗凯治疗EGFR基因突变的晚期基因突变的晚期NSCLC患者患者-每每10例中，例中，9例可实现临床获益例可实现临床获益-每每
35、10例中，例中，7例可实现肿瘤缓解例可实现肿瘤缓解40特罗凯治疗的疗效特罗凯治疗的疗效PFS1236024时间时间 (月月)1.00.80.60.40.20.0中位中位PFS：14个月个月(95%CI,11.3-16.7)OS0.80.20.0 0.6时间时间 (月月)16480321.00.4MST：27个月个月(95%CI,22.7-31.3)特罗凯治疗特罗凯治疗EGFR基因突变的晚期基因突变的晚期NSCLC患者患者Rosell,et al.NEJM 2009.Mok et al ESMO LBA 2,2008.41 特罗凯对于特罗凯对于EGFR基因突变患者的疗效卓越基因突变患者的疗效卓越
36、每每10例中，例中，9例可实现临床获益例可实现临床获益中位无进展时间达中位无进展时间达14个月个月中位生存时间达中位生存时间达27个月个月SLCG西班牙协作组研究西班牙协作组研究结论结论NCCN指南推荐指南推荐晚期晚期NSCLC病人病人 EGFR突变突变/EGFR扩增扩增/不吸烟，一线治疗可选择不吸烟，一线治疗可选择 TKI女性、腺癌或女性、腺癌或非吸烟的患者中更具优势非吸烟的患者中更具优势 一，二线治疗失败，且以往未使用过一，二线治疗失败，且以往未使用过TKI的患者，的患者，TKI可作为三线选择可作为三线选择 小小 结结-EGFRIs的选择的选择44B.Massuti.et al,J Cli
37、n Oncol 27:7s,2009(suppl;abstr 8023)EGFRIs的选择的选择EGFR突变人群EGFR突变筛选突变筛选EGFRIs相关不良反应相关不良反应皮疹：皮疹：Erlotinib较较Gefitinib皮疹发生率高；皮疹发生率高；腹泻腹泻间质性肺炎：间质性肺炎：Erlotinib治疗中最严重的不良反治疗中最严重的不良反应，发生率为应，发生率为0.8%其他：其他：疲乏，出血，厌疲乏，出血，厌食，转氨酶升高等。食，转氨酶升高等。EGFRI相关皮肤不良反应相关皮肤不良反应-皮疹皮疹皮疹分布于皮疹分布于寻常痤疮易发的典型区域寻常痤疮易发的典型区域面部，包括前额、面部，包括前额、颊
38、部、下巴、鼻子和鼻唇沟，上背部和胸部颊部、下巴、鼻子和鼻唇沟，上背部和胸部。中位出现时间为中位出现时间为12周周，在第，在第34周周达到顶峰。达到顶峰。痤疮样皮疹是最常见的皮肤不良反应，发生率痤疮样皮疹是最常见的皮肤不良反应，发生率6080呈呈剂量依赖性剂量依赖性。常伴有常伴有瘙痒瘙痒 EGFRIs相关皮肤不良反应分级相关皮肤不良反应分级NCI-CTCAE标准（标准（3.0版）版）不良事件1级2级3级4级5级皮肤干燥无症状无症状有症状但不影响日常生有症状但不影响日常生活活影响日常生活影响日常生活指甲改变脱色，折皱脱色，折皱，点蚀，点蚀指甲部分或完全脱落，指甲部分或完全脱落，甲床疼痛甲床疼痛影响
39、日常生活，（继影响日常生活，（继发感染）发感染）瘙痒轻度或局部轻度或局部严重或广泛严重或广泛严重或广泛，影响日严重或广泛，影响日常生活常生活皮疹/脱屑无伴随症状无伴随症状的斑丘疹或的斑丘疹或红斑红斑有瘙痒其他伴随症状的有瘙痒其他伴随症状的斑丘疹或红斑斑丘疹或红斑局部脱屑或其他损害的局部脱屑或其他损害的面积面积50%体表面体表面积积广泛表皮广泛表皮剥脱，溃剥脱，溃疡性或大疡性或大疱性皮炎疱性皮炎死亡死亡皮疹:痤疮/痤疮样毋需干预毋需干预需干预中度需干预中度伴有疼痛，瘢痕性毁伴有疼痛，瘢痕性毁容，溃疡或脱屑容，溃疡或脱屑死亡死亡皮肤病学/皮肤-其他轻度轻度中度中度重度重度危及生命危及生命，致残，致
40、残死亡死亡中国中国EGFRIs相关皮肤不良反应分级相关皮肤不良反应分级2级级(中度中度)：范围比较广泛；主观症状轻；对日常生活有轻微的影范围比较广泛；主观症状轻；对日常生活有轻微的影 响；无继发感染征象响；无继发感染征象3级级(重度重度)：范围广泛，主观症状严重；对日常生活影响较大；范围广泛，主观症状严重；对日常生活影响较大；有有 继发感染的可能继发感染的可能*指甲指甲/甲周改变的分级则按照甲周改变的分级则按照NCI-CTCAE3.0版确定版确定 1级级(轻度轻度)：范围较局限；几乎无无主观症状；对日常生活无范围较局限；几乎无无主观症状；对日常生活无影响；影响；无继发感染无继发感染皮疹，皮肤干
41、燥及瘙痒的处理方法皮疹，皮肤干燥及瘙痒的处理方法1.轻度毒性轻度毒性：无需干预，可局部无需干预，可局部擦拭皮炎平，氢化可的松，红霉素软膏。擦拭皮炎平，氢化可的松，红霉素软膏。伴皮肤干燥瘙痒者，可予伴皮肤干燥瘙痒者，可予炉甘石炉甘石洗剂涂局部洗剂涂局部；2.中度毒性中度毒性：局部使用氢化可的松软膏或红霉素软膏，口服开瑞坦，局部使用氢化可的松软膏或红霉素软膏，口服开瑞坦，伴伴 皮皮肤干燥瘙痒者，可予软膏。有自觉症状者应尽早口服美肤干燥瘙痒者，可予软膏。有自觉症状者应尽早口服美 满霉素满霉素(强力霉素强力霉素)l00mg，bid；3.重度皮疹重度皮疹：干预措施同中度皮疹，药物剂量可适当增加。必要时可
42、予干预措施同中度皮疹，药物剂量可适当增加。必要时可予 甲强龙甲强龙冲击，可减少冲击，可减少EGFRIs剂量；若合并感染，则选择剂量；若合并感染，则选择 合适抗生素，合适抗生素，24周后若仍未缓解，则考虑停药或中止治疗周后若仍未缓解，则考虑停药或中止治疗有关有关EGFRIs减量或停药的专家建议减量或停药的专家建议EGFRIs减量或停药须作为减量或停药须作为度皮肤不良反应治疗失败后的最后选择度皮肤不良反应治疗失败后的最后选择 减量：减量：厄洛替尼可减至厄洛替尼可减至l00mg/日，吉非替尼可日，吉非替尼可250mg隔日隔日1次次停药：停药：皮肤反应持续皮肤反应持续24周无法清除才中断治疗。周无法清
43、除才中断治疗。EGFRIs停停 药期间，对皮疹的治疗不能停止。部分患者仅需暂时停药期间，对皮疹的治疗不能停止。部分患者仅需暂时停 药，待皮疹改善后即可继续用药。药，待皮疹改善后即可继续用药。多组临床研究已经证实多组临床研究已经证实皮疹的出现及其程度可能皮疹的出现及其程度可能 是是EGFRIs临临床获益的标志床获益的标志 治治疗过程中无皮疹并不意味着疗过程中无皮疹并不意味着EGFRIs一定无效一定无效EGFRI的疗效与皮疹严重程度的相关性的疗效与皮疹严重程度的相关性相关不良反应相关不良反应间质性肺炎间质性肺炎间质性肺炎为严重并发症，有致死可能；间质性肺炎为严重并发症，有致死可能；伴有感染，肺栓塞
44、，急性肺水肿等疾患或有放射治疗史伴有感染，肺栓塞，急性肺水肿等疾患或有放射治疗史者更应引起重视；者更应引起重视；间质性肺炎间质性肺炎依照其严重程度可分为依照其严重程度可分为4级：级：1.轻度干咳或用力时呼吸困难；轻度干咳或用力时呼吸困难；2.持续性咳嗽，需麻醉性镇咳药控制，轻度用力出现呼吸困难；持续性咳嗽，需麻醉性镇咳药控制，轻度用力出现呼吸困难；3.严重咳嗽，用任何药无效，安静时出现呼吸困难与咳嗽；严重咳嗽，用任何药无效，安静时出现呼吸困难与咳嗽；4.呼吸衰竭，需持续吸氧呼吸衰竭，需持续吸氧肾上腺皮质激素或糖皮质激素控制炎症肾上腺皮质激素或糖皮质激素控制炎症高浓度氧疗以改善低氧血症高浓度氧疗
45、以改善低氧血症适当的应用抗生素以预防继发感染适当的应用抗生素以预防继发感染 间质性肺炎的处理间质性肺炎的处理 谢谢 谢！谢！EGFR家族家族 EGF或或ErbB受体家族成员有受体家族成员有4个，个，EGFR(或或ErbB/HER1)ErbB2/Neu/HER2 ErbB3/HER3 ErbB4/HER4 其中其中EGFR是是NSCLC治疗的靶点。治疗的靶点。l细胞膜外部分：与配体结合（NH2-端）l穿膜部分l细胞膜内部分：酪氨酸激酶活性（COOH-端）EGFR配体配体PPIP2PLCSOSEGFRIP3DAGCa2+释释 放放PKCSHCGrb2Y 992Y 1068Y 1086Y 1148Y
46、 1173p21ras(GDP)p21ras(GTP)MEKKMEKMAPKRaf基因表达基因表达EGFR二单体聚合二单体聚合转录因子转录因子PPPPPP表达启动序列表达启动序列START3JAK防止凋亡防止凋亡IP3KAKtEGFR表达表达lEGFR表达于正常上皮细胞表面，而在一些肿瘤表达于正常上皮细胞表面，而在一些肿瘤细胞中常过表达，其表达率在细胞中常过表达，其表达率在NSCLC中大约占中大约占80。lEGFR的表达和肿瘤细胞的转移侵润、预后差有的表达和肿瘤细胞的转移侵润、预后差有关。关。EGFR突变突变lEGFR状态：野生型，突变型。状态：野生型，突变型。lEGFR突变型：结果和功能发生
47、改变。临床上突变型预突变型：结果和功能发生改变。临床上突变型预测测EGFR TKIs抑制剂疗效抑制剂疗效lEGFR突变率：白种人中大约占突变率：白种人中大约占10，在东方人中，在东方人中3040lEGFR突变在不抽烟、女性、腺癌、突变在不抽烟、女性、腺癌、BAC和东方人群中和东方人群中更高更高Giacone.G.J Clin Oncol.2005:23:3235-42细胞外区域细胞外区域跨膜区域跨膜区域细胞内区域细胞内区域lEGFR酪氨酸酪氨酸激酶区域的突变主要发生在外显子激酶区域的突变主要发生在外显子1821,其中其中 19外外显子的缺失和显子的缺失和21外显子的密码子外显子的密码子 858的点突变的点突变 覆盖了大约覆盖了大约 90%的的EGFR-TK 突变突变.l19外显子的缺失有外显子的缺失有19 种类型。缺失种类型。缺失 9 到到18个核苷酸个核苷酸EGFR突变突变
