1、EGFR-TKI的联合治疗探讨审批编号429524.022 有效期2017/3/14IPASS开启了EGFR-TKI的肺癌精准医学时代莫树锦 吴一龙 等 N Engl J Med.2009;361:947-957 IF:54.42八项研究验证了TKI对于EGFR基因突变阳性患者的卓越的疗效研究N(EGFR m+)EGFR突变类型ORR(%)PFS(月)HR PFSIPASS26119Del/L858R+other(8%)71.2 vs 47.39.8 vs 6.40.48First-SIGNAL4219Del/L858R 84.6 vs 37.58.4 vs 6.70.61WJTOG34051
2、7219Del/L858R 62.1 vs 32.29.6 vs 6.60.49NEJGSG00222419Del/L858R+other(6%)73.7 vs 30.710.8 vs 5.40.30OPTIMAL15419Del/L858R83 vs 3613.1 vs 4.60.16EURTAC17319Del/L858R58 vs 15 9.7 vs 5.20.37LUX-LUNG 330819Del/L858R+other(11%)61 vs 2211.1 vs 6.90.58LUX-LUNG 636419Del/L858R+other 66.9 vs 23.011.0 vs 5.60
3、.2810个月左右的PFS：靶向药物难以摆脱的梦魇Mok et al NEJM 2009,Lee et al WCLC 2009,Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010.Maemondo NEJM 2010,Zhou et al ESMO 2010,Rosell Lancet Oncol 2012.Yang JC et al ASCO 2012,Wu YL et al ASCO 2013.晚期NSCLC的有效治疗模式靶向治疗化疗手术放疗免疫治疗抗血管生成治疗直接作用于肿瘤细胞免疫杀伤/改善肿瘤微环境退化/正常化肿瘤血管晚期NSCLCAngela MD,et a
4、l.Clinical Lung Caner 2006;7(6):385-88 TKI诱导肿瘤细胞停滞于G1期，同时联用影响了化疗药物的疗效，交替治疗或许可克服这一机制。化疗与TKI同时/交替的分子作用机制FAST-ACT2:EGFR-TKI与化疗交替治疗安慰剂厄洛替尼150mg/d既往未经治疗的IIIB/IV期NSCLC(n=451)11PD吉西他滨+顺铂/卡铂6个周期+安慰剂吉西他滨+顺铂/卡铂6个周期+厄洛替尼PD分层因素：分期、组织学、吸烟状态、化疗方案研究后Rl主要终点：PFS(独立审查委员会评估)l次要终点：亚组分析、所有患者与亚组的OS、ORR、缓解持续时间、TTP、16周未进展、
5、安全性、QOL002 4 6 8 10121416182022 24262830 323436380.20.40.60.81.0时间(月)PFS6.0 7.6 GC-E(n=226)GC-P(n=225)HR=0.5795%CI=0.47-0.69P0.0001全组人群HR=0.25(0.16-0.39)P=18 3.晚期(复发/转移)3B/IV 期肺腺癌4.19缺失或L858R外显子点突变排除标准:1.有症状或未经治疗的脑转移患者2.接受过系统性治疗3.怀孕或泌乳期妇女4.免疫缺陷.5.可能影响结果的其他疾病 N=121培美曲塞+卡铂+吉非替尼(n=40)培美曲塞(500 mg/m2,d1)
6、+卡铂(AUC 5,d1)+吉非替尼(250 mg/d,d5-21)四周为一个周期最多六个周期,然后继续接受培美曲塞联合吉非替尼每4周的方案吉非替尼(n=41)吉非替尼 250 mg/天培美曲塞+卡铂(n=40)培美曲塞(500 mg/m2,d1)+卡铂(AUC 5,d1)四周为一个周期最多六个周期,然后继续接受培美曲塞每4周的方案开放性研究在ITT人群中进行有效性分析1:1:1随机主要终点:PFS次要终点:OSAEsBaohui Han presented at 2016 ELCC 131O.最佳治疗疗效缓解率AC+GACGn=40(%)n=40(%)n=41(%)完全缓解率(CR),n(%
7、)1(2.5)1(2.5)0(0.0)部分缓解率(PR),n(%)32(80.0)12(30.0)27(65.9)疾病稳定(SD),n(%)7(17.5)20(50.0)13(31.7)疾病进展(PD),n(%)0(0.0)7(17.5)1(2.4)客观缓解率(ORR)*,%82.532.565.9Baohui Han presented at 2016 ELCC 131O.PFSAC+gefitinib vs AC:HR=0.11,95%CI,0.06-0.22,P 0.001AC+gefitinib vs gefitinib:HR=0.49,95%CI,0.27-0.88,P=0.017B
8、aohui Han presented at 2016 ELCC 131O.不同EGFR突变类型的PFSAC+gefitinib vs AC:HR=0.03,95%CI,0.01-0.14,P 0.001AC+gefitinib vs gefitinib:HR=0.49,95%CI,1.11,P=0.089AC+gefitinib vs AC:HR=0.22,95%CI,0.09-0.49,P 0.001AC+gefitinib vs gefitinib:HR=0.38,95%CI,0.15-0.93,P=0.034Baohui Han presented at 2016 ELCC 131O.
9、EGFR-TKI联合化疗治疗突变型NSCLC研究汇总研究阶段EGFR突变NSCLC应用TKI与化疗的联合方式(初治)联合方式nmPFS(月)mOS(月)RR(%)FASTACT-2厄洛替尼-吉西他滨/顺铂 vs 安慰剂-吉西他滨/顺铂交替治疗49 vs 4816.8 vs 6.931.4 vs 20.684 vs 15JMIT吉非替尼-培美曲塞 vs 吉非替尼同步126 vs 6515.8 vs 10.9NR80.2 vs 73.8中国单中心研究吉非替尼-卡铂/培美曲赛 vs 吉非替尼 vs卡铂/培美曲赛交替/维持40 vs 4118.8 vs 12 vs 5.7-82.5vs 65.9 vs
10、 32.5CALGB 30406厄洛替尼-卡铂/紫杉醇 vs 厄洛替尼同步33 vs 3317.2 vs 14.138.1 vs 31.3 73 vs 70NEJ005吉非替尼-卡铂/培美曲塞同步 序贯41 vs 3918.3 vs 15.341.9 vs 30.787.8 vs 84.6对初治EGFR突变的晚期NSCLC一线TKI联合化疗模式的ORR为73-88%，PFS为16-18月“驯化”肿瘤微环境的抗肿瘤治疗策略转移和或生长抗肿瘤血管生成治疗免疫激活复极或对TME内细胞驯化改变免疫细胞募集、扩大和消耗Nat Med.Author manuscript;available in PMC
11、2014 March 14.EB(N=75)E (n=75)P valueCRPRSDPDNE3(4%)49(65%)22(29%)0(0%)1(1%)1(1%)48(62%)19(25%)6(8%)3(4%)-ORRDCR69%99%64%88%0.49510.0177EB(n=75)中位PFS=16.0个月E(n=77)中位PFS=9.7个月HR=0.54(95%CI:0.36-0.79)P=0.0015时间(月)PFS1.0000.20.40.60.84812162024289.716.0时间(月)EB(n=40)中位PFS=18.0个月E(n=40)中位PFS=10.3个月时间(月)P
12、FS000.20.40.60.84812162024281.0HR=0.41(95%CI:0.24-0.72)外显子19缺失EB(n=35)中位PFS=13.9个月E(n=37)中位PFS=7.1个月000.20.40.60.84812162024281.0PFSHR=0.67(95%CI:0.38-1.18)外显子21 L858RKATO T,et al.2014 ASCO Abstract 8005.Takashi Seto,et al.2014.Lancet Oncol.15(11):1236-44.总体人群JO25567：厄洛替尼贝伐单抗一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的II期临床研
13、究 未经过化疗的3B/4期或术后复发的非鳞NSCLC EGFR突变（19DEL，21L858R）年龄大于等于20岁 PS 0-1 无脑转移厄洛替尼150mg/qd（n=75）R PDPD主要终点：PFS次要终点：OSORRQoLSafety标志物探索分析厄洛替尼150mg/qd+贝伐单抗15mg/kg q3w（n=75）治疗暴露情况KATO T,et al.2014 ASCO Abstract 8005.Takashi Seto,et al.2014.Lancet Oncol.15(11):1236-44.EB(n=75)E(n=77)单位厄洛替尼 治疗周期(中位)431(21-837)254
14、(18-829)天 剂量强度(平均)123.7126.5mg/天 由于AE停药12(16%)14(18%)n(%)贝伐珠单抗治疗周期(中位)325(1-815)16(1-39)-天周期数由于AE停药31(41%)-n(%)主要终点:1 年PFS率 次要终点:PFS，OS，肿瘤缓解率，安全性突变%,n=4219外显子57L858R(21外显子)3818外显子(G719A)2.521外显子(G861A)2.5Nogami,et al.2014 ESMO Abstract 1285P,IIIB/IV期非鳞NSCLC EGFR 突变 ECOG PS 0-2 N=42OLCSG 1001:吉非替尼+贝伐
15、珠单抗一线治疗EGFR突变NSCLC患者的期研究-研究设计研究结果小结 Nogami,et al.2014 ESMO Abstract 1285P,严重AE，%3级4级肝功能异常19高血压17痤疮14蛋白尿7颅内出血3胃肠道穿孔3疗效1年PFS率56.7%PFS，月14.419外显子18.0L858R9.4ORR73.8%DCR97.6%所有42例患者中位PFS14.4个月1.000.750.500.250.00010203040全体人群PFS 时间(月)1.000.750.500.250.00010203040EGFR突变状态与PFS外显子19缺失突变患者中位PFS18.0个月外显子21 L
16、858R患者中位PFS9.4个月时间(月)厄洛替尼 150mg/day厄洛替尼 150mg/day贝伐珠单抗 15mg/kg i.v.q3w 初治IIIb/IV期/复发非鳞NSCLCEGFR突变（19del或L858R）ECOG PS 02(n=214)RJAPIII期，NEJ0262主要终点:PFSIII期，RELAY4多中心USA，EU，ASIA，China IV期NSCLC EGFR突变（19del或L858R）排除T790M突变 ECOG PS 01(n=550)厄洛替尼 150mg/day厄洛替尼 150mg/day Ramucirumab 10mg/kg i.v.q2wR主要终点:
17、PFS厄洛替尼 150mg/day厄洛替尼 150mg/day贝伐珠单抗 15mg/kg i.v.q3w IV期非鳞NSCLC EGFR突变（19del或L858R）ECOG PS 01(n=118)RACCRUUSA主要终点:PFS1.NCT01532089;2.UMIN000017069;3.NCT02411448.II期，ACCRU，RC11261抗血管治疗+EGFR-TKIs：进行中的研究EGFR突变与PD-L1的表达增高相关Azuma et al.,Ann Oncol,2014.DIncecco et al,BJC,2015Rabbit polyclonal Ab(Lifespan
18、Bioscience)N=164P=0.001P=0.84P=1.00随机III期临床研究中EGFR突变亚组的OS风险比KEYNOTE-010CheckMate 057OakEGFR信号重塑肿瘤微环境触发免疫逃逸AkBay et al.,Cancer Discov.,2013通过诱导PD-L1的表达和其他免疫抑制因子活化逃避宿主抗肿瘤免疫反应decreased cytotoxic T cells and increased markers of T cell exhaustion Wargo J,et al.Cancer Discov 2014TTTime(months)Targeted Th
19、erapyImmune InfiltratePD1/PDL1ImmunosuppresiveCytokines/VEGFITTTTargeted Therapy followedby Immunotherapy atprogressionImmune InfiltratePD1/PDL1ImmunosuppresiveCytokines/VEGFTT+ITTargeted Therapy withconcurrentImmunotherapyImmune InfiltratePD1/PDL1ImmunosuppresiveCytokines/VEGFLowLevel ofexpressionH
20、ighITTTImmunotherapy followed byTargeted Therapy atprogressionImmune InfiltratePD1/PDL1ImmunosuppresiveCytokines/VEGFLowLevel ofexpressionHighLowLevel ofexpressionHighLowLevel ofexpressionHighTime(months)Time(months)Time(months)靶向治疗联合免疫治疗Universes CollideTATTON：奥希替尼+durvalumab用于EGFR突变NSCLC的Ib期研究 主要终
21、点:安全性和耐受性 治疗地点:亚洲和美国 主要纳入标准:EGFRm NSCLC，良好的体力评分和器官功能 主要排除标准:过去有间质性肺疾病史或需要类固醇治疗的放射性肺炎，过去1个月中接受过活疫苗或免疫抑制剂 数据截止点:2015.11.13A部分:剂量增加EGFR-TKI治疗后耐药的患者;接受过抗PD-L1/PD-1的排除B部分:剂量扩展未接受过EGFR-TKI治疗的患者Dose 1:Osimertinib 80 mg QD+durvalumab(3 mg/kg IV Q2W)Dose 2:Osimertinib 80 mg QD+durvalumab(10 mg/kg IV Q2W)Osim
22、ertinib 80 mg QD+durvalumab(10 mg/kg IV Q2W)剂量扩展*B部分的联合剂量选择是基于前期临床研究的有效性、安全性和耐受性Ahn M-J,et al.ELCC 2016;Abstract 136O.基线特征 人口特征,n A部分 B部分Osimertinib 80 mg QD/durvalumab 3 mg/kg Q2W(n=10)Osimertinib 80 mg QD/durvalumab 10 mg/kg Q2W(n=13)Osimertinib 80 mg QD/durvalumab 10 mg/kg Q2W(n=11)性别男/女3/76/76/5
23、年龄,中位(范围),岁67(4678)58(4473)57(4670)治疗地点和种族亚洲/美国日本人/亚洲人/黑人/白人6/43/5/1/17/62/8/1/210/15/6/0/0 吸烟状态现在/曾经/从不/未知0/3/7/01/1/9/21/5/5/0治疗线,中位(范围)3.5(210)3(25)未经治疗前一线治疗Gefitinib/Erlotinib/Afatinib/Other4/1/3/22/5/1/5未经治疗EGFRmEx19 del/L858R/Unknown6/4/05/7/18/2/1T790M状态阴性/阳性7/37/611/0Ahn M-J,et al.ELCC 2016;
24、Abstract 136O肿瘤反应靶病灶体积的最佳缓解百分比4020020406080靶病灶体积的最佳缓解百分比(%)一线治疗A部分 T790M阳性 A部分 T790M阴性B部分 患者肿瘤缓解评估数据截止点：2015.11.13Ahn M-J,et al.ELCC 2016;Abstract 136O.A部分B部分Osimertinib 80 mg QD/durvalumab 3 mg/kg Q2W(n=10)Osimertinib 80 mg QD/durvalumab 10 mg/kg Q2W(n=13)Osimertinib 80 mg QD/durvalumab 10 mg/kg Q2
25、W(n=10)确认的缓解率,n(%;95%CI)4(40%;12,74)5(39%;14,68)7(70%;35,93)T790M阳性的NSCLC患者6/9(67%;30,93)N/AT790M阴性的NSCLC患者3/14(21%;5,51)N/A患者肿瘤缓解评估数据截止点：2015.11.13x=缓解结束.箭头表示数据截止点时的审查意见Ahn M-J,et al.ELCC 2016;Abstract 136ODuration of response(Days)0255075100125150175200225250275300一线治疗A部分 T790M阳性 A部分 T790M阴性B部分缓解率
26、和持续缓解时间药物相关不良反应在任何剂量组有3个以上患者发生的不良事件，nA部分B部分Osimertinib 80 mg QD/durvalumab 3 mg/kg Q2W(n=10)Osimertinib 80 mg QD/durvalumab 10 mg/kg Q2W(n=13)Osimertinib 80 mg QD/durvalumab 10 mg/kg Q2W(n=11)任何级别3级任何级别3级任何级别 3级皮疹516070间质性肺炎 21417*3腹泻303050发热202040口腔炎101040恶心305030贫血404110呕吐712000食欲减退314010*数据截止点后有一
27、个患者报告发生了间质性肺炎患者安全性分析数据截止点：2015.11.13Ahn M-J,et al.ELCC 2016;Abstract 136O.开始发生间质性肺炎的时间和频率开始发生间质性肺炎的时间和频率 TATTON 研究中，开始发生间质性肺炎的时间(n=13):平均80天 中位69天A部分6/23(26%)Dose 1:Osimertinib 80 mg QD/durvalumab 3 mg/kg Q2W2/10(20%)Dose 2:Osimertinib 80 mg QD/durvalumab 10 mg/kg Q2W4/13(31%)B部分:Osimertinib 80 mg Q
28、D/durvalumab 10 mg/kg Q2W7*/11(64%)A 部分和B部分13/34(38%;95%CI 18,52)单药Osimertinib（Osimertinib I、II期研究数据汇总)35/1207(2.9%)单药Durvalumab23/1149(2.0%)*数据截止点后有一个患者报告发生了间质性肺炎有5例3/4级不良事件，但不致命;绝大多数间质性肺炎可以采用类固醇处理Ahn M-J,et al.ELCC 2016;Abstract 136O结论奥希替尼联合durvalumab与单药使用相比会增加ILD的发生率，其原因正在研究中有5例3/4级不良事件，但不致命;奥希替尼
29、单药：ILD发生率为2.9%(35/1207)Durvalumab单药：ILD发生率为2.0%(23/1149)研究者评估，经EGFR-TKI治疗T790M阳性、阴性NSCLC的ORR分别为67%(6/9)和21%(3/14)，未经治疗EGFR阳性NSCLC的ORR为70%(7/10)基于观察到的安全性数据，TATTON研究中奥希替尼联合durvalumab臂的患者入组目前暂停 Keunchil Park presented at 2015 ELCC 130OT细胞动员和激活T细胞迁移至肿瘤T细胞浸润肿瘤识别肿瘤细胞杀伤肿瘤细胞肿瘤细胞抗原释放肿瘤抗原呈递血管淋巴结肿瘤Chen DS,Mell
30、man I.Immunity.2013;39(1):1-10.肿瘤免疫循环免疫循环与正/负向调节Oncogene versus T celldriven immune checkpoint pathway upregulation.Andrew J.Rech,and Robert H.Vonderheide Cancer Discovery 2013;3:1330-13322013 by American Association for Cancer ResearchEGFR-TKI的联合治疗探讨 联合化疗或抗血管生成治疗，能够延缓耐药的时间，PFS可达16-18个月，但是否延长OS仍然未知 联合IO治疗的初步疗效较好，但毒性增加的机制未名，需要进一步研究 联合治疗面临的实际问题：何种人群适用于TKI联合治疗？(肿瘤异质性丰富？TKI耐药？)TKI联合治疗耐药后的治疗？如何应对更加复杂的不良事件？经济支出与临床获益的平衡？
