1、HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗赫赛汀研究数据更新 赫赛汀的研发历程赫赛汀的研发历程I I期安全期安全性临床研性临床研究开始究开始鼠鼠 HER2/HER2/neuneu 基因成基因成功克隆功克隆人人 HER2 HER2 基因克隆基因克隆单抗单抗4D54D5研发研发发现发现HER2HER2与临与临床预后差相关床预后差相关紫杉醇紫杉醇 +赫赛汀赫赛汀 和赫赛汀单药和赫赛汀单药 适应症美国批准适应症美国批准紫杉醇紫杉醇 +赫赛汀赫赛汀 和赫赛汀单药和赫赛汀单药 适应症欧盟批准适应症欧盟批准HERAHERA研究第研究第一次中期分一次中期分析析1992199219851985199019901981198
2、11987198720002000201920192019201920192019HERA HERA 入组开始入组开始HERA HERA 研究研究2 2年组随年组随访访赫赛汀辅助适赫赛汀辅助适应症治疗批准应症治疗批准20192019HERAHERA研究研究1 1年组年组 4 4年随访结果年随访结果 vs vs 2 2年组中期分析年组中期分析20192019HERA 1HERA 1年组与年组与2 2年组终期分析年组终期分析 HER2,human epidermal growth factor receptor 2;H,Herceptin;IA,interim analysis在欧盟的在欧盟的5
3、5个主要国家，辅助赫赛汀治疗在未来个主要国家，辅助赫赛汀治疗在未来1010年估年估计可以预防将近计可以预防将近28,00028,000例乳腺癌患者的复发例乳腺癌患者的复发Weisgerber-Kriegl et al 2019未接受赫赛汀治疗的未接受赫赛汀治疗的HER2阳性晚期乳腺癌例数阳性晚期乳腺癌例数患者例数患者例数27,73720,00018,00016,00014,00012,00010,0008,0006,0004,0002,00002000201920192019应用赫赛汀应用赫赛汀预防乳腺癌转移的例数预防乳腺癌转移的例数Year回顾回顾:09:09年赫赛汀治疗年赫赛汀治疗Her2
4、Her2 EBCEBC数据更新数据更新 这些数据来自这些数据来自 09 St gallen 和和 09 SABCS 这些数据对我们的患者意味什么这些数据对我们的患者意味什么?后续治疗获益后续治疗获益 长期获益长期获益 长期心脏安全性长期心脏安全性 这些数据对我们的治疗方案有什么影响这些数据对我们的治疗方案有什么影响?联合治疗联合治疗 续贯治疗续贯治疗 不含蒽环的治疗不含蒽环的治疗 将来治疗的发展方向将来治疗的发展方向基于基于4 4项早期辅助治疗超过项早期辅助治疗超过13,00013,000例病例，为辅助治疗例病例，为辅助治疗使用赫赛汀提供了充实的证据使用赫赛汀提供了充实的证据Piccart-G
5、ebhart et al 2019;Romond et al 2019;Slamon et al 2019NCCTG N9831(USA)BCIRG 006(global)NSABP B-31(USA)IHC/FISH n=35051 yearFISHn=3222IHC/FISH n=2019DocetaxelDocetaxel+carboplatinDoxorubicin+cyclophosphamideTrastuzumabStandard chemotherapyPaclitaxelHERA(ex-USA)IHC/FISH n=5102Observation2 years1 year1
6、year1 year1 year1 yearIHC,immunohistochemistry;FISH,fluorescence in situ hybridisationHERA研究设计研究设计初始治疗初始治疗(手术手术,化疗化疗,放疗放疗)随机分组随机分组赫赛汀赫赛汀 q3w 二年二年对照组对照组赫赛汀赫赛汀 q3w 一年一年肿瘤过度表达肿瘤过度表达HER2（IHC检测为检测为3+水平）水平）或或c-erbB2基因扩增（基因扩增（FISH试验阳性）试验阳性）的早期乳腺癌患者的早期乳腺癌患者BCIRG006研究设计研究设计4 x AC4 x AC60/600 mg/m60/600 mg/m2
7、 24 x 4 x 多西紫杉醇多西紫杉醇100 mg/m100 mg/m2 26 x6 x 多西紫杉醇多西紫杉醇 /卡铂卡铂75 mg/m2 75 mg/m2 or AUC 61 1 年赫赛汀年赫赛汀治疗治疗 1 1 年赫赛汀年赫赛汀治疗治疗 ACTACTHTCHHER2 HER2 阳性阳性(FISH)(FISH)n=3222n=3222淋巴结阳性淋巴结阳性 和和 淋巴结阴性高危淋巴结阴性高危 早期乳腺癌早期乳腺癌N9831/B-31联合分析研究联合分析研究对照组对照组赫赛汀治疗组赫赛汀治疗组Arm 1(B31)Arm 2(B31)Arm A(N9831)Arm C(N9831)AC紫杉醇紫杉
8、醇80mg/m80mg/m2 2/周周*1212周周赫赛汀赫赛汀1 1年年紫杉醇紫杉醇175mg/m175mg/m2 2/每每3 3周周*4 4周期周期HERA 研究设计研究设计赫赛汀赫赛汀 q3w x 1 年年观察组观察组HER2-阳性可手术乳腺癌阳性可手术乳腺癌 (IHC 3+和和/或或 FISH+)n=5102赫赛汀赫赛汀q3w x 2 年年手术手术+(新新)辅助化疗辅助化疗+放疗放疗IHC,immunohistochemistry;FISH,fluorescence in situ hybridisationHERA 研究终点研究终点 首要终点首要终点 无病生存期无病生存期 1-年赫赛
9、汀治疗组年赫赛汀治疗组 vs 观察组观察组 2-年赫赛汀治疗组年赫赛汀治疗组 vs 观察组观察组 次要终点次要终点 总生存总生存,无复发生存无复发生存,无远处无远处转移生存转移生存,安全性安全性 1-年赫赛汀治疗组年赫赛汀治疗组 vs 观察组观察组 2-年赫赛汀治疗组年赫赛汀治疗组 vs 观察组观察组 比较无病生存比较无病生存,总生存总生存,无复发生存无复发生存,无远处无远处转移生存转移生存,安全性安全性 1-年赫赛汀治疗组年赫赛汀治疗组 vs 2-年赫赛汀治疗组年赫赛汀治疗组DFS,disease-free survival;OS,overall survival;RFS,relapse-f
10、ree survival10010080806060404020200 0患者患者(%)(%)随机分组后月随机分组后月1 12 23636赫赛汀赫赛汀 1 1年治疗组（年治疗组（n=1703)n=1703)事件数事件数218218观察组（观察组（n=1698)n=1698)事件数事件数3213210 01 18 86 624243030HR=0.64P0.000180.6%80.6%74.3%74.3%6.3%6.3%HERA 23-month follow-up data at ASCO on June 3rd,2019HERA研究研究:无病生存时间无病生存时间(DFS)显著改善显著改善复发
11、风险降低复发风险降低36%100806040200HR=0.66 P=0.011592.4%89.7%1236018624302.7%HERA研究研究:生存时间生存时间(OS)显著改善显著改善死亡风险降低死亡风险降低34%随机分组后月随机分组后月HERA 23-month follow-up data at ASCO on June 3rd,2019患者患者(%)(%)赫赛汀赫赛汀 1 1年治疗组（年治疗组（n=1703)n=1703)事件数事件数5959观察组（观察组（n=1698)n=1698)事件数事件数9090选择赫赛汀治疗选择赫赛汀治疗(2019年中期分析后年中期分析后)HERA 研
12、究设计研究设计HER2-阳性可手术乳腺癌阳性可手术乳腺癌(IHC 3+and/or FISH+)n=5102手术手术+(新新)辅助化疗辅助化疗+放疗放疗赫赛汀赫赛汀 q3w x 1 年年观察组观察组Herceptin q3w x 2 years2019年年5月月16日时观察组患者情况日时观察组患者情况1698 例患者初始分配至观察组例患者初始分配至观察组1354 例患者无病生存例患者无病生存 5月月16日日2019344 例患者出现例患者出现DFS事件或失访事件或失访 198 例出现例出现DFS 事件后仍生存事件后仍生存344 例不符合交叉例不符合交叉赫赛汀治疗标准赫赛汀治疗标准885 例交叉
13、例交叉 接受赫赛汀治疗接受赫赛汀治疗469 继续留在观继续留在观察组察组交叉接受赫赛汀治疗的时间交叉接受赫赛汀治疗的时间(n=885)0.60.50.40.30.20.016 May 201922 Aug 201928 Nov 20196 Mar 201912 Jun 201918 Sep 201925 Dec 20191354119359620911671300.1转至赫赛汀治疗组转至赫赛汀治疗组No.at riskObservation比例比例随机至第一次治随机至第一次治疗时间疗时间诊断至第一次治诊断至第一次治疗时间疗时间第一次治疗后开第一次治疗后开始随访时间始随访时间中位时间中位时间(区
14、间区间),月数月数22.8(1-52.7)30.9(9.1-58.3)29.1(0.8-34.5)HERA:不同随访时间的无病生存和总生存不同随访时间的无病生存和总生存1和和 2 年组年组死亡事件数死亡事件数 赫赛汀赫赛汀 1 年年 vs 观察组观察组012倾向赫赛汀倾向赫赛汀 治疗治疗倾向非赫赛汀倾向非赫赛汀治疗治疗HROS 获益获益29 vs 37p=0.26201911 年年(0%)59 vs 90p=0.0115中位随访时间中位随访时间(%选择入组后随访选择入组后随访时间时间201922 年年(4.1%)201911 年年(0%)中位随访时间中位随访时间(%选择入组后随访时间选择入组后
15、随访时间)201922 年年(4.3%)无病生存事件数无病生存事件数赫赛汀赫赛汀1年年 vs 观察观察组组127 vs 220p0.0001218 vs 321p0.0001012倾向赫赛汀倾向赫赛汀 治疗治疗倾向非赫赛汀倾向非赫赛汀治疗治疗HRDFS 获益获益 1Piccart-Gebhart et al 2019;2Smith et al 2019HERA:独立评审委员会独立评审委员会2019年年10月推荐月推荐l不发表不发表2年组治疗数据年组治疗数据l继续继续1年与年与2年赫赛汀治疗组数据比对年赫赛汀治疗组数据比对l发表发表1-年赫赛汀治疗组与观察组的更新数据年赫赛汀治疗组与观察组的更新
16、数据赫赛汀赫赛汀2 年治疗组年治疗组 vs 1 年治疗组目前无结论年治疗组目前无结论HERA:不同随访时间的无病生存和总生存不同随访时间的无病生存和总生存 死亡事件数死亡事件数 赫赛汀赫赛汀1 年年 vs 观察观察组组012倾向赫赛汀倾向赫赛汀 治疗治疗倾向非赫赛汀倾向非赫赛汀治疗治疗HROS 获益获益29 vs 37p=0.26201911 年年 (0%)59 vs 90p=0.0115182 vs 213p=0.1087中位随访时间中位随访时间(%选择入组后随访时间选择入组后随访时间)201922 年年(4.1%)20194 年年 (30.9%)201911 年年(0%)中位随访时间中位随
17、访时间(%选择入组后随访时间选择入组后随访时间)201922 年年(4.3%)20194 年年(33.8%)无病生存事件数无病生存事件数赫赛汀赫赛汀1年年 vs 观察观察组组127 vs 220p0.0001218 vs 321p0.0001369 vs 458p0.0001012倾向赫赛汀倾向赫赛汀 治疗治疗倾向非赫赛汀倾向非赫赛汀治疗治疗HRDFS 获益获益 1Piccart-Gebhart et al 2019;2Smith et al 2019没有没有 crossover的干扰的干扰没有没有 crossover的干扰的干扰 crossover的干扰的干扰 crossover的干扰的干扰
18、无病生存期无病生存期(ITT分析分析):4-年中位随访时间年中位随访时间1008060402000612182430483642随机分组后月随机分组后月169817031564161914401552136314851297141412401352712854118012809921020No.at risk事件数事件数4583694-年年DFS72.278.6风险系风险系数数0.7695%可信可信区间区间0.66,0.87p 值值5N9831 5年的中位随访年的中位随访:1 1年赫赛汀治疗显示年赫赛汀治疗显示 DFSDFS显著获益显著获益 80.1%85.2%71.9%79.7%405060
19、70809010001234510971087735728675643624581586529513447No.at risk Patients(%)Years from randomisationSequential trastuzumaba vs controla2nd interim analysis,5.5-year median follow-upACTHACTEvents164222n10971087HR95%CIp valueaCensored population;bHR adjusted for patient characteristics;cLog-rank p valu
20、e=0.0005,statistical significance threshold of 0.001 was crossedAC,doxorubicin+cyclophosphamide;DFS,disease-free survival;T,taxane(paclitaxel);H,trastuzumab0.67b0.55,0.82 5N9831 5年的中位随访年的中位随访:相对于续贯联合赫赛汀治疗相对于续贯联合赫赛汀治疗有进一步获益的趋势有进一步获益的趋势aCensored population;badjusted for patient characteristics(age,nod
21、al status,tumour size and ER status);cLog-rank p value=0.019,statistical significance threshold of 0.00116 was not crossedPerez et al 2009405060708090100012345949954837830788766740705676641456418No.at risk 84.2%89.1%79.8%85.7%Patients(%)Years from randomisationSequentiala vs concurrenta trastuzumab1
22、st interim analysis,5.5-year median follow-upACTHACTHHEvents138174n949954HR95%CIp valueACTHACTHH0.60,0.94 0.0134c0.75bN9831 update:N9831 update:续贯和联合赫赛汀治疗续贯和联合赫赛汀治疗OSOS的对比的对比1Perez et al 2019;2Perez et al 2009Pairwise comparisonNo.eventsp valueUnadjusted HR(95%CI)联合分析联合分析(N9831/B-31)中位数为中位数为3年的随访年的随
23、访1ACT vsACTHH2580.00070.65(0.51,0.84)aCensored populationN9831 分析中位数分析中位数 5-year 随访随访2ACT vsACTH(n=2184)aACTH vsACTHH(n=1903)aACT vs ACTHH220168?0.2810.135?0.86(0.65,1.13)0.79(0.59,1.08)?ABBCACEvents numbers in current analysis are low and data not fully mature Updated analysis for concurrent trastu
24、zumab vs chemotherapy alone not yet reported BCIRG 006 5年的中位随访年的中位随访:1年赫赛汀治疗显示年赫赛汀治疗显示 DFS显著获益显著获益 405060708090100012345Patients(%)Years from randomisation684%81%75%ACTHH ACT TCH107410731075Patients185257214Events0.640.750.53,0.780.63,0.90HR 0.0010.04p value95%CIAnthracycline-containing vs anthracyc
25、line-free3rd planned interim analysis:5-year median follow-upp=0.21TCH,taxane(docetaxel)+carboplatin+trastuzumabSlamon et al 2009BCIRG 006 5年的中位随访年的中位随访:1年赫赛汀治疗显示年赫赛汀治疗显示 OS显著获益显著获益 40708090100012345Years from randomisation692%91%87%ACTHH ACT TCH 107410731075Patients94141113Events0.630.770.48,0.810.
26、60,0.99HR 30)高血压高血压385420214178364710242178284312234190放疗放疗(患者数患者数#)化疗后化疗后左胸部左胸部718378723349729364BCIRG 006:3/4级心脏不良事件的对比级心脏不良事件的对比 Slamon et al 2009CHF,congestive heart failure;LVEF,left ventricular ejection fractionACT(n=1050)ACTHH(n=1068)TCH(n=1056)Cardiac-related death,n000Grade 3/4 CHF,n(%)7(0.
27、7)21(2.0)4(0.4)10%LVEF decline,n(%)114(11)194(19)97(9)p0.05p0.001p0.001p0.001心脏安全性心脏安全性:对比分析对比分析心源性死亡心源性死亡重度心衰重度心衰(NYHA III and IV)有症状心衰有症状心衰(II,III and IV)有诊断意义的有诊断意义的 LVEF下降下降1(0.1)0(0.0)3(0.2)13(0.8)0(0.0)13(0.8)33(2.0)62(3.7)87(5.2)患者数患者数(%)观察组观察组a n=17191-年赫赛汀组年赫赛汀组n=1682因心脏事件中止赫赛汀治疗因心脏事件中止赫赛汀治
28、疗A患者开始赫赛汀治疗时进行的监测患者开始赫赛汀治疗时进行的监测CHF,心力衰竭心力衰竭;NYHA,纽约心脏协会纽约心脏协会;LVEF,左心室射血分数左心室射血分数心脏安全性心脏安全性:观察组观察组心源性死亡心源性死亡重度心衰重度心衰(NYHA III and IV)有症状心衰有症状心衰(II,III and IV)有诊断意义的有诊断意义的 LVEF下降下降0(0.0)0(0.0)1(0.2)5a(1.1)0(0.0)0(0.0)9(1.0)26(2.9)43(4.9)交叉组交叉组 n=885 因心脏事件中止赫赛汀治疗因心脏事件中止赫赛汀治疗A有有 3例患者例患者LVEF下降出现在下降出现在
29、05年年5月月16日和患者决定治疗日期期间，可能因此日和患者决定治疗日期期间，可能因此影响了患者的决定影响了患者的决定未交叉赫赛汀治未交叉赫赛汀治疗疗 05年年5月月16日后日后 n=469HERA 2019中期分析中期分析:2年年 vs 1年年 赫赛汀治疗赫赛汀治疗统计学假设统计学假设 风险系数风险系数 0.80 DFS 绝对值减少绝对值减少4.9%5-年年 DFS 1-年组年组:70%5-年年 DFS 2-年组年组:74.9%p 值值 0.014 对于早期复发对于早期复发事件事件达到达到725事件数时事件数时进行终期分析进行终期分析(2019)研究按计划进行研究按计划进行2019 中期分析
30、中期分析 观察到观察到500例事件数例事件数 2019年年6月月 2019年年10月月IDMC 专家顾问委员会审核专家顾问委员会审核数据在圣安东年会议发表数据在圣安东年会议发表中期结果阳性中期结果阳性数据清理数据清理不发表数据不发表数据IDMC,独立评审委员会独立评审委员会长期的长期的DFSDFS获益：获益：远远超越了一年的赫赛汀辅助治疗时间远远超越了一年的赫赛汀辅助治疗时间N9831/B-31 AC THBCIRG 006AC THBCIRG 006TCH345随访时间随访时间(years)21HERA*CTx HPerez et al 2019;Smith et al 2019;Giann
31、i et al 2009;Slamon et al 2009*DFS benefit confirmed at 4-year analysisDFS(%)0.480.760.64 0.75HRCost per QALY for selected drugs(UK data NICE/SMC)8-112-185-2329-3822-2836-3859-111赫赛汀赫赛汀 辅助治疗的成本效益分析优于转移后治疗辅助治疗的成本效益分析优于转移后治疗 英国英国NICENICE分析数据分析数据N9831 ACTH(n=570)3.3%BCIRG 006 ACTH(n=1068)2%BCIRG 006 TC
32、H(n=1056)0.4%N9831 ACTH(n=710)2.8%HERA CTxH(n=1682)0.8%长期随访：心脏不良事件累积发生率长期随访：心脏不良事件累积发生率Time(years)Cumulative incidence(%)Rastogi et al 2019;Smith et al 2019;Perez et al 2019;Gianni et al 2009;Slamon et al 2009B-31 ACTH(n=947)3.8%有明确证据的三个方案:续贯方案(ChemotherapyH)含蒽环药物的联合方案(ACTHH)不含蒽环药物的联合方案(TCH)方案的选择应该以
33、肿瘤的评估和病人的特征为基础 获益/风险 病人的意愿治疗方案的选择（我们想知道您的选择？）治疗方案的选择（我们想知道您的选择？）为病人提供有依据的个体化治疗为病人提供有依据的个体化治疗Further development:Treatment durationTreatmentduration6 months vs 1 yearPHARE Persephone9 weeks vs 1 year SHORT-HERSOLD1 year vs 2 yearsHERAResults expected 2019 onwardsFurther development:Role of combinatio
34、n partners-lapatinibLapatinib +trastuzumab 52 weeksDesign 1a:no concurrenttaxaneDesign 2:concurrent taxaneb(12 weeks)Lapatinib 34 weeksTrastuzumab 52 weeksSurgery+Completion of 4 cycles(neo)adjuvantanthracycline-based chemotherapyHER2-positive EBCn=8000aDesign 1 is now closed to enrolment;bpaclitaxe
35、l 6984 patients recruited as of 31 Dec 2009Trastuzumab 12 weeksRANDOMISATIONLapatinib 52 weeksWash out6 weeksALTTOFurther development:Role of combination partners-bevacizumabChemotherapy+trastuzumab+bevacizumab Chemotherapy+trastuzumabResected node-positive or high-risk node-negative HER2-positive E
36、BCn=3500(maximum)Trastuzumab continued q3w until 1 year total Trastuzumab+bevacizumab continued q3w until 1 year total 2040 patients recruited as of 16 March 2019BETH结论结论:赫赛汀治疗赫赛汀治疗HER2HER2阳性早期乳腺癌阳性早期乳腺癌 长期随访确认了1年的赫赛汀治疗在持久获益的同时也具有良好的安全性 在5年的时候，超过80的患者仍然无病生存 充足的证据显示续贯,联合以及不含蒽环药物的治疗方案都是我们赋予患者个体化治疗的选择
37、正在进行的研究将告诉我们未来的治疗选择AC-T组有1/5的患者后续接受赫赛汀治疗N9831(%)B31(%)Total(%)Randomizedto AC T9581,0211,979Started H during T112(11.7)NANAStarted H after T143(14.9)NANATotal crossover255(26.6)158(15.5)413(20.9)Patients from AC T who received trastuzumab are still includedin AC T for analysis on intent-to-treat basisNA=not availablePerez et al,ASCO 2019谢谢你的阅读v知识就是财富v丰富你的人生
