1、哮喘治疗现状及吸入装置广东省人民医院李文仲n全球哮喘患者已达3亿 “Global Burden of Asthma”,Masoli M et al.Global Initiative for Asthma(GINA),2019Global Burden of Asthma”,Masoli M et al.Global Initiative for Asthma(GINA),2019 n是一种是一种慢性慢性的气道的气道炎症炎症n许多细胞及组分在哮喘疾病中起许多细胞及组分在哮喘疾病中起作用作用n慢性炎症导致气道高反应的增加，慢性炎症导致气道高反应的增加，伴随反复的喘息，咳嗽及呼吸困伴随反复的喘息，
2、咳嗽及呼吸困难难n分布广泛的，易变的，经常是可分布广泛的，易变的，经常是可逆的气流受限逆的气流受限支气管哮喘支气管哮喘Kardos ERS 2019Kardos ERS 2019Chetta et al.Chest.2019;111:852-857.Chetta et al.Chest.2019;111:852-857.严重、中度、轻度哮喘病人和健康者上皮下层的个体和平严重、中度、轻度哮喘病人和健康者上皮下层的个体和平均厚度均厚度302520151050严重严重(n=6)(n=6)中度中度(n=14)(n=14)轻度轻度(n=14)(n=14)健康者健康者(n=8)(n=8)p0.01p0.0
3、03#p p0.001,0.001,健康者健康者vsvs哮喘哮喘病人病人.气道重塑气道重塑:轻度哮喘也会发生气道重塑轻度哮喘也会发生气道重塑 上皮下层厚度上皮下层厚度(m)m)Ninan and Russel,Arch.Dis.Child,1992Ninan and Russel,Arch.Dis.Child,1992哮喘的控制差对生长发育有很大影响哮喘的控制差对生长发育有很大影响在开始使用吸入激素以前哮喘控制的状况在开始使用吸入激素以前哮喘控制的状况-2.5生长速率平均差生长速率平均差SD(Z)scoreSD(Z)score好好中等中等差差-1.5-0.50.5Data=Mean with
4、95%CI好好 vs 差差p=0.003好好 vs 中等中等p=0.004中等中等 vs 差差Not significant儿童因哮喘死亡的情况儿童因哮喘死亡的情况Robertson,Pediatr Pulmonol,1992Robertson,Pediatr Pulmonol,1992严重010203040死亡(%)中度轻度363133临床哮喘严重度分级临床哮喘严重度分级中国哮喘疾病死亡率最高：n在中国，每100，000位哮喘患者中有36.7位哮喘患者会因哮喘死亡。“Global Burden of Asthma”,Masoli M et al.Global Initiative for A
5、sthma(GINA),2019Global Burden of Asthma”,Masoli M et al.Global Initiative for Asthma(GINA),2019 哮喘n是一种是一种慢性慢性的气道的气道炎症炎症n会影响青少年的生长发育会影响青少年的生长发育n在中国有很高的死亡率在中国有很高的死亡率气道炎症气道炎症气道高反应气道高反应气道重塑气道重塑哮喘症状哮喘症状哮喘的治疗选择n但是.我们如何知道患者的哮喘(炎症)得到了控制？看肺功能？FEV1？等单一指标还是评估其他指标？需要治疗多少时间？哮喘达到控制需要多少时间？需要维持多少时间的治疗？哮喘的治疗目标-n最少的(
6、理想，无)哮喘症状，包括夜间症状n最少的(不常有的)哮喘发作(加重)n无急诊就医n最少(或无)需用 短效2激动剂n无活动受限，包括运动nPEF变异率 225,000 225,000 家庭的筛选家庭的筛选n8,519 8,519 哮喘病人哮喘病人n3 3 大洲大洲n16 16 国家和地区国家和地区:Europe*:France,Germany,Italy,Netherlands,Spain,Sweden,UKFrance,Germany,Italy,Netherlands,Spain,Sweden,UKAmerica*Asia Pacific*:China,Hong Kong,Korea,Mal
7、aysia,Philippines,China,Hong Kong,Korea,Malaysia,Philippines,Singapore,Taiwan,VietnamSingapore,Taiwan,Vietnam*Telephone interviewsTelephone interviews*Face to face interviews Face to face interviewsRabe,Eur Respir J,2000Rabe,Eur Respir J,2000asthmainamericaasthmainamericaLai et al.J Allergy Clin Imm
8、unol 2019;Lai et al.J Allergy Clin Immunol 2019;111(2)111(2)263-268 263-268炎症或症状是否可以治疗炎症或症状是否可以治疗84%16%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%中国中国仅能治疗症状炎症能被控制84%84%的患者不知道气道炎症可以通过使用吸的患者不知道气道炎症可以通过使用吸 入糖皮入糖皮质激素治疗或控制质激素治疗或控制目前根据GINA指南达到哮喘控制的患者没有得到良好控制没有得到良好控制达到良好控制达到良好控制Rabe et al.Eur Respir J 2000Rabe et al
9、.Eur Respir J 2000仅有 5%的患者目前达到哮喘的控制哮喘中使用吸入糖皮质激素哮喘中使用吸入糖皮质激素（ICSICS）的使用现状报告的使用现状报告6%9%0%2%4%6%8%10%AIRIAP中国中国目前使用患者在中国，哮喘制约了患者的正常生活在一年中，因哮喘而需要住院或急诊治疗的患者33%因哮喘而失去就业机会的患者58%因哮喘而无法进行运动和休闲活动的患者79%因哮喘而有睡眠障碍的患者68%因哮喘而改变自己原来生活方式的患者63%因哮喘而无法进行正常的体力活动的患者74%Lai et al.J Allergy Clin Immunol 2019;Lai et al.J All
10、ergy Clin Immunol 2019;111(2)111(2)263-268 263-268达到哮喘的全面控制，达到哮喘的全面控制，我们需要吗？我们需要吗？今天的儿童哮喘患者今天的儿童哮喘患者u他们对哮喘感到很烦恼，他们想要知道为什么他们必须经常去看医生，及被父母强迫着用药u呼吸困难，使他们很难入睡 u他们渴望参加户外的游戏或体育运动u他们想和其他孩子一样去上学u不喜欢和别人“不一样”Actress Crystal Kwok(L)sits alongside schoolgirls wearing face masks in Hong Kong.Photo by BOBBY YIP.(
11、C)REUTERS 2019.今天的哮喘治疗今天的哮喘治疗u患者很难准确的使用吸入装置，尤其是 小孩子u很信任教育-包括，疾病的认知和药物的 依从性的教育是必须的 但要做到很难u由于对治疗的忽视或依从性的原因，哮喘的管理作的很差u在大众媒体上的公众呼声不高 为什么我们的哮喘患者，要受到如此为什么我们的哮喘患者，要受到如此的折磨？的折磨？而且这些都是可以避免的而且这些都是可以避免的什么是哮喘的全面控制？什么是哮喘的全面控制？n仅有 5%的患者目前达到控制，而且是松散的哮喘控制的定义11.AIRE,欧洲对哮喘防治的认识和实践大多数人（包括医生）认为这样已经达到哮喘全面控制了大多数人（包括医生）认为
12、这样已经达到哮喘全面控制了与治疗相关的不良反应与治疗相关的不良反应急诊就医急诊就医哮喘加重哮喘加重夜间憋醒夜间憋醒清晨清晨 PEFPEF沙丁胺醇使用沙丁胺醇使用哮喘症状哮喘症状无无?很少很少?很少很少?偶尔偶尔?80%80%大多数白天大多数白天?一天一次一天一次?一些一些?与治疗相关的不良反应与治疗相关的不良反应急诊就医急诊就医哮喘加重哮喘加重夜间憋醒夜间憋醒清晨清晨 PEFPEF沙丁胺醇使用沙丁胺醇使用哮喘症状哮喘症状无无?很少很少?很少很少?偶尔偶尔?80%80%大多数白天大多数白天?一天一次一天一次?一些一些?与治疗相关的不良反应与治疗相关的不良反应急诊就医急诊就医哮喘加重哮喘加重夜间憋
13、醒夜间憋醒80%80%清晨清晨 PEFPEF沙丁胺醇使用沙丁胺醇使用哮喘症状哮喘症状无无无无每天每天无无无无无无无无哮喘的全面控制应是全部达到上述指标并必须维持至哮喘的全面控制应是全部达到上述指标并必须维持至少少2 2个月个月-GOAL GOAL 研究中哮喘全面控制的定义研究中哮喘全面控制的定义哮喘控制的目标哮喘控制的目标n最少的(理想，无)哮喘症状，包括夜间症状n最少的(不常有的)哮喘发作(加重)n无急诊就医n最少(或无)需用 2激动剂n无活动受限，包括运动nPEF变异率20%n(接近)正常PEF n最少的(或无)药物副作用全球哮喘防治创议全球哮喘防治创议(GINA 2019(GINA 20
14、19年年)对于哮喘的控制对于哮喘的控制n哮喘控制应该使用复合的指标进行哮喘的评估。哮喘控制应该使用复合的指标进行哮喘的评估。n哮喘的全面控制是可以被达到的哮喘的全面控制是可以被达到的GOAL/GINAGOAL/GINAn哮喘的全面控制可以达到，而且必须被维持哮喘的全面控制可以达到，而且必须被维持n哮喘的全面控制哮喘的全面控制:可以可以“临床根除临床根除”哮喘症状哮喘症状 “Clinical Remission AsthmaClinical Remission Asthma”哮喘要达到控制的时间图哮喘要达到控制的时间图:Woolcock,ERS 2000Woolcock,ERS 2000100%
15、改善改善年年月月日日周周无夜间症状无夜间症状PEF amFEV1气道高反气道高反应应 无短效2激动剂使用吸入装置及准纳器吸入装置及准纳器 血循环 血循环 肺肺口服注射吸入吸入疗法的地位吸入疗法的地位n吸入治疗是哮喘治疗(无论是急性发作治疗还是维持治疗)的首选方法n吸入皮质激素是哮喘的基本治疗给药途径对药效的影响给药途径对药效的影响部位静脉口服吸入全身98%49%1%气道2%1%10%气道/全身 2/981/4910/1吸入疗法n增加疗效，减少不良反应n治疗成功的关键n吸入速效2激动剂：迅速缓解症状,急救的主要治疗手段n吸入激素长效2受体激动剂基本治疗l吸入疗法是目前最有效的哮喘预防和治疗给药方
16、法l普及率 5，普通医生，基层医生尚未普及l病人使用错误率 7080l依从性低6%9%0%2%4%6%8%10%AIRIAP TotalChinaCurrent userp使用雾化吸入p耐心培训患者准确使用吸入装置p使用简便易学的装置反复指导对气雾剂吸入方法正确率的影响反复指导对气雾剂吸入方法正确率的影响正确率广州呼吸疾病研究所广州呼吸疾病研究所吸入疗法的基础吸入疗法的基础n生理基础-靶器官与外界相通n药物基础-适合局部起作用的药物n装置基础-可以把药物输送到靶器官的装置l各年龄适用吸入装置o2岁-雾化吸入或pMDI+带面罩的储雾罐o4岁-可使用干粉吸入器(准纳器)o7岁-pMDI，但常有技术
17、错误，应详细指导不同年龄段儿童的吸入治疗不同年龄段儿童的吸入治疗理想的吸入器应具备的特点理想的吸入器应具备的特点w在不同吸气流速下输送药物效能高，重复性好w使用方便w体积小易于携带w可以储存多剂量w经济实用w有计数装置Wolff and Niven.J Aerosol Med.1994;7:89-106.Schlaeppi et al.Br J Clin Pract.2019;50:14-19.吸入装置的种类吸入装置的种类npMDI(定量压力气雾剂)CFC;HFA(四氟乙烷)npMDI+Spacer(气雾剂+储雾罐)nDry Power Inhaler(干粉吸入器)nNebulizer(雾化器
18、)干粉吸入装置的种类干粉吸入装置的种类n单剂量Spinhaler；Rotahalern多剂量碟式吸入器(Diskhaler)准纳器(Accuhaler；Diskus)n储存剂量型都保；Easyhaler不同吸入装置的比较不同吸入装置的比较7Assi&Chrystyn.J Pharm Pharmacol 200000123456891020406080100吸气流速吸气流速(L/min)120Easyhaler Turbuhaler Diskus(准纳器准纳器)压力下降压力下降(cm H2O1/2)准纳器准纳器 具有低的内在阻力，患者容易经装置将药物吸出具有低的内在阻力，患者容易经装置将药物吸出
19、不同吸入装置的内在阻力比较不同吸入装置的内在阻力比较 Inhalator准纳器准纳器 比都保比都保 吸气阻力低吸气阻力低 儿科病人(n=58,4-15岁)平均平均 PIF(L/min)113(50-150)81(35-140)l使用准纳器的病人吸气流速均使用准纳器的病人吸气流速均 30升升/分分.l38%使用都保的病人吸气流速使用都保的病人吸气流速 60升升/分分.吸入装置内在阻力小结吸入装置内在阻力小结n吸入装置阻力越小，病人需要花费的力量就越小从而更容易将药物吸入n准纳器 具有低的内在阻力，患者更容易经装置将药物吸出，更适合吸气流速低的儿童使用02040608010012030507090
20、110最大吸气流速最大吸气流速PIF(L/min)激素射出剂量激素射出剂量(TED)(占标定剂量百分比占标定剂量百分比%)布地耐德布地耐德/福莫特罗福莫特罗 M3 都保都保;R2=0.27;p=0.011Gustafsson et al.Eur Respir J 2019 TED,总输出剂量总输出剂量 R2,相关系数相关系数 准纳器准纳器 输出剂量高度恒定且不依赖最大吸气流速输出剂量高度恒定且不依赖最大吸气流速舒利迭舒利迭 准纳器准纳器 ;R2=0.01;p=ns准纳器准纳器 和和M3型都保型都保 在在4岁儿童岁儿童释药剂量的比较释药剂量的比较02040608010030507090110最大
21、吸气流速最大吸气流速PIF(L/min)输出的细小颗粒输出的细小颗粒(FPD)(占标识剂量占标识剂量%)120FPD,理想细小颗粒理想细小颗粒;R2,相关系数相关系数Gustafsson et al.Eur Respir J 2019Budesonide/formoterol M3 Turbuhaler;R2=0.21;p=0.023Seretide Diskus;R2=0.03;p=ns准纳器准纳器 和和M3型都保型都保 在在4岁儿童岁儿童释药剂量的比较释药剂量的比较准纳器准纳器 输出的细小颗粒高度恒定且不依赖最大吸气流速输出的细小颗粒高度恒定且不依赖最大吸气流速准纳器准纳器 和都保和都保
22、两种装置释药机制的两种装置释药机制的体外研究比较小结：体外研究比较小结：n准纳器内在阻力小，能使患儿达到较大的吸气流速从而更容易将药物吸出n在吸气流速为30、60、90L/m时，准纳器 比都保 能释出更多的药物（以占标定释放剂量的百分率计算）n在任何设定的吸气流速下，准纳器 比都保 能释出更为均恒的药物n在低吸气流速时，都保 释出的小颗粒药物明显减少，显示准纳器 释药更为均恒舒利迭舒利迭 准纳器准纳器 输出剂量稳定输出剂量稳定30 L/min60 L/min90 L/min吸气流速吸气流速 沙美特罗丙酸氟替卡松输出剂量占标示剂量的输出剂量占标示剂量的%Ashurst,ERJ,2019新型干粉吸
23、入装置新型干粉吸入装置舒利迭准纳器舒利迭准纳器 该装置获得该装置获得2019年英国女皇科技成就大奖年英国女皇科技成就大奖新型抗哮喘药物新型抗哮喘药物-舒利迭舒利迭TM准纳器准纳器 (Seretide Accuhaler)主要成份：沙美特罗(吸入长效2受体激动剂)丙酸氟替卡松(吸入糖皮质激素)两种剂型：50/100g；50/250g 吸入装置：准纳器(Accuhaler)适应症：4岁及4岁以上儿童和成人哮喘用法用量：一次一吸；一日两次 两种药物分别通过两个吸入器吸入舒利迭中的FP与SALM预先结合通过一个吸入器吸入舒利迭舒利迭 合二为一合二为一的优越性的优越性n把沙美特罗和丙酸氟替卡松放在一个吸
24、入装置可方便病人使用，提高用药依从性。n由于以同一装置同一方式同时吸入，药物可等比均匀地沉积在气道，更能发挥两者的协同效果，从而提高其药物疗效A.1Advair FDA 11/99Advai r Di skusAdvai r Di skusAdvai r Di skusAdvai r Di skus100 m cg,250 m cg,500 m cg100 m cg,250 m cg,500 m cg100 m cg,250 m cg,500 m cg100 m cg,250 m cg,500 m cg NDA Fil ed M arch 25,1999NDA Fil ed M arch 25
25、,1999NDA Fil ed M arch 25,1999NDA Fil ed M arch 25,1999 Constant dose ofConstant dose ofConstant dose ofConstant dose ofsalm eterol:50 m cgsalm eterol:50 m cgsalm eterol:50 m cgsalm eterol:50 m cg Dose flexi bil ity ofDose flexi bil ity ofDose flexi bil ity ofDose flexi bil ity offluticasone propi o
26、nate:fluticasone propi onate:fluticasone propi onate:fluticasone propi onate:100 m cg100 m cg100 m cg100 m cg250 m cg250 m cg250 m cg250 m cg500 m cg500 m cg500 m cg500 m cg Breath-actuatedBreath-actuatedBreath-actuatedBreath-actuated 60 doses60 doses60 doses60 doses新型干粉吸入装置新型干粉吸入装置-准纳器准纳器 准纳器准纳器 内部
27、结构图内部结构图精确的计数窗，病人易掌握精确的计数窗，病人易掌握简单易用的滑动杆简单易用的滑动杆方便吸入的吸嘴方便吸入的吸嘴当推动滑动杆时密封带与药囊自动分开当推动滑动杆时密封带与药囊自动分开坚韧的药囊及密封带防止药囊破裂及受潮坚韧的药囊及密封带防止药囊破裂及受潮 准纳器准纳器 的优点与不足的优点与不足 低吸气阻力，吸气力量小的老人、孩子都可使用 不同吸气流速下输出剂量稳定性好 每个剂量都预先设置好，不会导致使用前定量时产生错误 每一剂量铝箔塑封包装,防潮性能好 有准确计数装置 病人吸后有感觉 吸气流速仍有依赖性，不适合4岁儿童及严重哮喘发作优点优点不足不足 准纳器准纳器 的优点小结的优点小结
28、w低吸气阻力，吸气力量小的老人、孩子都可使用w每个剂量都预先设置好，不会导致使用前定量时产生错误w输出剂量稳定性好w每一剂量铝箔塑封包装,防潮性能好w有准确计数装置w病人吸后有甜丝丝的感觉病人的偏好程度病人的偏好程度n两个大型的准纳器和都保的研究n4-14的哮喘儿童对吸入装置有关临床使用方面的评估n两个研究结果均显示病人明显偏爱准纳器 020406080100容易容易难难容易容易难难容易容易难难喜欢喜欢不喜欢不喜欢Williams&Richards.Br J Clin Pract 2019使用难易使用难易对剩余剂量的评估对剩余剂量的评估难易难易药物是否吸入药物是否吸入喜好喜好*p0.0001*
29、p0.0001*p=0.02*p0.0001病人反应病人反应(%)准纳器准纳器 都保都保 4-11岁儿童岁儿童(n=323)有关吸入装置的调查有关吸入装置的调查806040200附属封盖表示偏爱的病人数偏爱准纳器TM10-14岁哮喘儿童偏爱准纳器TM或都保的病人数*剩余多少剂量吸引力便于持握形状认为使用方便舒适的口器卫生说明指导重量容易携带操作连续性大小*p=0.001*p0.0001偏爱都保Prime D et al Journal of Aerosol Med 2019;8:137准纳器准纳器 使用简单、方便使用简单、方便1打开打开用一手握住外壳，另一手的大拇指放在拇指柄上。向外推动拇指直至完全 打开。2推开推开握住准纳器使得吸嘴对 着自己。向外推滑动杆-直至发出咔哒声。表 明准纳器已做好吸药的 准备3 吸入吸入将吸嘴放入口中。由准纳器，深深地平稳地吸入药物。切勿从鼻吸入。将准纳器从口中拿出。继续屏气约10秒钟，关闭准纳器n易教、易学、易用n依从性好、重复性好n准确计数，方便医生对病人用药的监测n含乳糖，易于了解是否有效吸入n药泡撕裂后药粉易出，利于检测吸入效果n病人信任程度较高
