1、非小细胞肺癌围手术期非小细胞肺癌围手术期TKITKI治疗治疗的的“路在何方路在何方”？亚裔肺腺癌患者，个体化治疗是大势所趋亚裔肺腺癌患者，个体化治疗是大势所趋患者已有可知驱动基因Seo JS,et al.Genome Res 2012;22:2109-2119.Seo JS,et al.Genome Res 2012;22:2109-2119.87%87%81%81%66%66%患者可接受已上市药物的个体化患者可接受已上市药物的个体化靶向治疗靶向治疗驱动基因已有明确的靶向抑制剂驱动基因已有明确的靶向抑制剂J Guillermo Paez科学科学杂志杂志2004年年Thomas Lynch新英格
2、兰医学杂志新英格兰医学杂志2004年年正是正是EGFR-TKI驱动了个体化治疗的飞跃驱动了个体化治疗的飞跃厄洛替尼上市易瑞沙上市埃克替尼上市阿法替尼上市IPASSNEJ002First-SignalWJTOG3405OPTIMALEURTACLUX-LUNG3LUX-LUNG6EGFR突变患者一线首选今天的TKI2002200220042004200820082011201120132013明天？Mok et al NEJM 2009,Lee et al WCLC 2009,Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010,Maemondo NEJM 2010Zhou
3、et al Lancet Oncol 2010;Yang et al JCO ePub;Wu et al Lancet Oncol:In Press，NCCN 2015七项重要随机研究显示：一代TKI治疗EGFR基因突变阳性患者疗效显著优于标准化疗研究 RR 中位PFS IPASS 71.2%vs 47.3%9.8 vs 6.4 月 First-SIGNAL 84.6%vs 37.5%8.4 vs 6.7 月 WJTOG 3405 62.1%vs 32.2%9.6 vs 6.6月 NEJGSG002 73.7%vs 30.7%10.8 vs 5.4 月 OPTIMAL 83%vs 36%13.
4、1 vs 4.6 月 EURTAC 58%vs 15%9.7 vs 5.2 月 ENSURE68%vs 39%11.0 vs 5.5月对于EGFR基因突变阳性患者约70%约30%10-11个月5-6个月TKI化疗TKI化疗缓解率无进展生存Mok et al NEJM 2009,Lee et al WCLC 2009,Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010,Maemondo NEJM 2010.Zhou et al ESMO 2010,Rossell et al Lancet Oncology 2012,Yang JC et al ASCO 2012.最早有关T
5、KI新辅助的报道 2例 腺癌 EGFR（+）Gefitinib治疗后手术切除Kazuya et al,2007Lung Cancer(2007)58,149155需要临床实验观察需要临床实验观察EGFR阳性肺癌术前阳性肺癌术前TKI治疗治疗病例病例1.1.T2N2M1 T2N2M1 期期 服药服药2 m2 m病例病例2.2.T1N2M0 T1N2M0 AA服药服药4 m4 m梦幻般梦幻般的效果！的效果！Dramatic Response服药服药前前服药后服药后服药后服药后服药前服药前TKI易瑞沙易瑞沙放疗停药停药PP化疗TKI维持维持PET/CT仅右肺上叶病灶多西他赛多西他赛 二线化疗二线化疗
6、2010.6 N3exon19 Del肝功能异常2011.76个月2012.32012.72013.1IIIa-N3 术后病理回报：腺癌，大小4.4*4.0*4.0cm，未侵犯脏层胸膜，可见脉管癌栓，淋巴结可见癌转移（10/29：2R+4R 0/32R+4R 0/3，7组6/14，8组0/2，9组0/2，10组1/1，12上叶1/4，13前段0/1，13后段2/2），病理分期pT2aN2M0。特殊病例个体化综合治疗术后分别检测切除肺肿瘤及7组转移淋巴结EGFR基因突变：右肺上叶原发肿瘤：右肺上叶原发肿瘤：EGFREGFR基因基因1919、2020外显子突变（外显子突变（T790MT790M）第
7、7组淋巴结：仅EGFR基因19外显子突变。II期ESTERN研究IIIA-N2期EGFR突变NSCLC厄洛替尼新辅助治疗Han Baohui,et al.2015 ELCC 81O.l 研究设计研究设计 有获益且可切除 初治 EBUS确诊的确诊的IIIA-N2 NSCLC 测序法确认的EGFR突变突变(19 或21外显子)ECOG PS 01 N=25*厄洛替尼150mg/dd1-28辅助化疗 手术N=16厄洛替尼 150mg/dd29-56d29 进行评估无进展9例患者未接受手术PD，N=5SAE，N=2不适合手术，n=2指标指标ITTITT人群人群%(n)%(n)手术人群手术人群%(n)%
8、(n)n2516PR32.0%(8)43.8%(7)SD44.0%(11)50.0%(8)PD24.0%(6)6.3%(1)ORRORR32.0%(8)43.8%(7)43.8%(7)DCR76.0%(19)93.8%(15)根治切除率根治切除率60%(15)93.8%(15)93.8%(15)pCRpCR4.0%(1)6.3%(1)6.3%(1)EGFR-TKI的新辅助治疗：小结u EGFR基因突变已经是IIIB-IV期肺腺癌TKI一线治疗的绝对依据；u EGFR-TKI新辅助治疗个案报道提示是可行的；u EGFR基因突变是新辅助TKI治疗的最大获益者(ORR43.8%,DCR93.8%)；
9、u EGFR突变的IIIa腺癌人群，是可以考虑术前TKI治疗，降低术前化疗带来的细胞毒性的副作用以及手术风险；u 目前术前使用TKI可以显著减少关键癌细胞（vital cancer cell）的数量，并且已经有了可以诱导pCR的研究证据；u 但目前尚有许多术前新辅助TKI治疗的关键问题有待进一步研究。EGFR TKI辅助治疗的研究历史BR 19研究研究MSKCC经验经验SELECT研究研究2002年 2011年报道 2014年报道 期随机研究未选择人群：未选择人群：503例患者76例EGFR突变40例化疗，36例吉非替尼，中位治疗时间5月PFS和OS无差异回顾性分析 EGFR突变人群：突变人群
10、：167例-患者76%单化疗，33%E/G治疗，2年DFS 89%vs 72%p=0.062年OS无差异期随机研究EGFR 突变人群：突变人群：100例患者厄罗替尼治疗2年2年的DFS 89%1,Goss et al.JCO,2013:31(27)2,2014 ASCO#75013,Janjigian.JTO,2011,6(3):569 4,2014 ASCO#7514RADIANT研究研究2015年报道 期随机研究EGFR FISH阳性阳性人群（后续增加突人群（后续增加突变人群）：变人群）：973例患者161例EGFR突变59例安慰剂，102例厄罗替尼，治疗时间2年DFS和OS无差异 亚组分
11、析中厄洛替尼DFS优于对照组BR19：非选择性人群辅助吉非替尼研究计划入组1242位患者，治疗期2年*2003年1月方案修改,允许接受过辅助化疗的患者入组,并将辅助化疗作为分层因素Goss GD et al.JCO 2013;31:3320-6.入组 完全切除的IB,II 和IIIA期的NSCLC患者 分层因素分期病史术后放疗性别辅助化疗*随机分组吉非替尼 250 mg每日一片X 2年安慰剂每日一片X 2年主要终点 总生存次要终点 无病生存 药物毒性探索性研究 生物志物 KARS突变状态 EGFR基因拷贝数 EGFR 突变状态(n=251)(n=252)BR19：研究结果全体人群DFS全体人群
12、OSEGFR+人群DFSEGFR+人群OSGoss GD et al.JCO 2013;31:3320-6.BR19研究存在的问题研究对象：51.7%的IB期患者，IIIA期患者仅占13.3%以白人（93%）吸烟（89%）患者为主 因试验提前终止，最终入组503名患者，仅达到试验预设样本量(1242)的40%，导致检验效能不足。研究治疗：研究提前终止时,所有患者停用吉非替尼，导致治疗期大大低于计划用药期。(试验设计为吉非替尼组服用吉非替尼24个月，而实际情况吉非替尼的中位治疗时间仅为4.8个月)生物标志物：已知突变状态的患者中EGFR突变率仅为4%。吉非替尼治疗组中至少有43名患者明确KRAS
13、突变阳性，可对吉非替尼产生原发性耐药。MSKCC回顾性研究 美国纽约MSKCC单中心回顾性研究 入组时间2002.52008.8 入组患者所有患者EGFR外显子19/21突变手术完全切除的I-III期肺腺癌患者(N=167)Janjigian YY et al.J Clin Oncol 2009;27:15s.患者术后接受过的治疗分类Janjigian YY et al.J Clin Oncol 2009;27:15s.N=167研究结果：中位DFSHR=0.38,95%CI:0.16-0.90 p=0.03中位DFS(月)研究提示：TKI用于术后患者的治疗可改善手术完全切除的EGFR突变I-
14、III期肺腺癌患者的DFSJanjigian YY et al.J Clin Oncol 2009;27:15s.SELECT：单臂前瞻性研究单臂II期研究手术和标准辅助治疗后辅助厄洛替尼治疗 IA-IIIA期NSCLC 手术切除 EGFR突变阳性 完成常规辅助化疗和/或XRT N=100(45%I期)观察厄洛替尼150mg/d2年CTj监测：每6个月3年；第4、5年每年1次主要终点：DFS(目标：2年86%)次要终点：安全性与耐受性、OSPennell NA,et al,ASCO 2014 Abstract 7514.SELECT：DFS0.10.20.40.60.81.001234567中
15、位随访时间：3.4年mDFS未达到时间(年)DFS2年DFS 89%Pennell NA,et al,ASCO 2014 Abstract 7514.在2年评估时间点之前2例患者失访RADIANT研究中2年DFS为75%培美曲塞联合卡铂辅助化疗吉非替尼治疗可切除的IIIA-N2期EGFR突变的NSCLC的II期研究主要终点：DFS次要终点：OS、安全性、耐受性 本研究假设：化疗组2年DFS50%，试验组70%效能80%，单侧=0.05，需入组60例(每组30例)切除的IIIA-N2期NSCLC(N=60)EGFR突变(外显子19缺失或L858R点突变)培美曲塞(500mg/m2)+卡铂(AUC
16、=5)，q3w 4后+吉非替尼(250mg/d)，6个月培美曲塞(500mg/m2)+卡铂(AUC=5)q3w 4R根据性别、吸烟史随机Wang Si-Yu et al.Ann Surg Oncol 2014.DFS 与 OS 中位DFS:PC-G=39.8 m PC =27.0 mHR,0.3795%CI:0.160.85(P=0.014)2年DFS率：78.9%vs 54.2%中位OS:PC-G=41.6 m PC =32.6 m没有统计学差异(P=0.076)2年生存率：92.4%vs 77.4%吉非替尼的加入显著延缓了脑部转移的发生：肺癌复发最常见的部位是脑部试验组3例(30%)、对照
17、组9例(53%)Wang Si-Yu et al.Ann Surg Oncol 2014.RADIANT研究设计IB-IIIA期NSCLC术后完全切除未接受化疗辅助治疗(n=458)接受至少4周期含铂化疗(n=515)(N=973)按如下条件随机分组：病理类型，分期，既往接受辅助化疗，EGFR FISH状态，吸烟状态(n=623)厄洛替尼150mg/天(n=350)安慰剂肿瘤样本 EGFR IHC+伴/或 EGFR FISH+接受2年治疗周期 90天 180天2:1影像学评估：治疗期间每3个月评估一次并且每年进行一次随访主要终点：DFS次要终点：OS;19DEL/L858R(EGFR+)患者的
18、DFS和OSShepherd FA,et al,ASCO 2014 Abstract 7501.RADIANT研究设计IB-IIIA期NSCLC术后完全切除未接受化疗辅助治疗(n=82)接受至少4周期含铂化疗(n=79)(N=161)按如下条件随机分组：病理类型，分期，既往接受辅助化疗，EGFR FISH状态，吸烟状态(n=102)厄洛替尼150mg/天(n=59)安慰剂肿瘤样本 EGFR 突变阳性接受2年治疗周期 90天 180天2:1影像学评估：治疗期间每3个月评估一次并且每年进行一次随访主要终点：DFS次要终点：OS;19DEL/L858R(EGFR+)患者的DFS和OSShepherd
19、 FA,et al,ASCO 2014 Abstract 7501.RADIANT研究结果Shepherd FA,et al,ASCO 2015 Abstract 7540.全组EGFR Del19/L858R亚组非小细胞肺癌术后辅助非小细胞肺癌术后辅助TKITKI治疗治疗对于EGFR突变患者，辅助EGFR-TKI治疗 显著改善 DFSLv C,et al.Clin Lung Cancer.2015 Apr 20.pii:S1525-7304(15)00085-6.*EGFR 突变阳性：19del 或 L858RTKI 辅助治疗显著改善 DFSTKI 辅助治疗是影响复发的因素之一非小细胞肺癌术
20、后辅助非小细胞肺癌术后辅助TKITKI治疗治疗TKI 辅助治疗对OS无显著影响，但3年生存率优于无TKI辅助治疗组(92.5%vs.81%)Lv C,et al.Clin Lung Cancer.2015 Apr 20.pii:S1525-7304(15)00085-6.非小细胞肺癌术后辅助非小细胞肺癌术后辅助TKITKI治疗治疗对于EGFR突变阳性II-IIIa期患者，相比辅助化疗，EGFR-TKI 显著改善 DFSII-IIIa期EGFR突变阳性患者(n=61)：辅助 TKI vs.辅助化疗EGFR-TKI 显著改善 DFSTKI 辅助治疗仍是影响复发的因素Lv C,et al.Clin
21、Lung Cancer.2015 Apr 20.pii:S1525-7304(15)00085-6.非小细胞肺癌术后辅助非小细胞肺癌术后辅助TKITKI治疗治疗非小细胞肺癌术后辅助非小细胞肺癌术后辅助TKITKI治疗治疗一项Meta分析：从PUBMED、Embase、WOK等检索文献研究EGFR突变(%)药物使用中位TKIs持续时间分期NAC/AC(%)样本量女性(%)不吸烟(%)中位随访设计Kelly 2015(RADIANT)16.5E11.9I-IIIA51 vs.5797359.120.547RCTLv 2015100E/G/I18I-IIIA13 vs.4513868.119.631
22、RCSLi 2014100G6IIIA100 vs.1006041.75530.6RCTGoss 2013(BR 19)4G4.8IB-IIIA17 vs.1750346.18.356RCTDAngeio 2012100G/E18.6I-IIIA45 vs.1628673.46034RCSHuang Q,et al.Chest 2016 doi:10.1016/j.chest.2015.12.017.EGFR-TKI辅助治疗(n=1019)vs.非EGFR-TKI辅助治疗(n=941)早期NSCLC非小细胞肺癌术后辅助非小细胞肺癌术后辅助TKITKI治疗治疗DFS 与非EGFR-TKI治疗相比
23、，EGFR-TKI辅助治疗NSCLC显著改善患者DFS，3年DFS提高3.1%10.50.12辅助TKI更优对照更优所有患者DFS月DFS(%)辅助TKI对照0612182430364240406070809010060.9%57.8%Huang Q,et al.Chest 2016 doi:10.1016/j.chest.2015.12.017.研究HR(95%CI)weight,%Kelly 2015(RADIANT)0.90(0.74,1.10)25.64Lv 20150.34(0.18,0.73)16.14Li 20140.37(0.16,0.85)13.79Goss 2013(BR
24、19)1.22(0.93,1.61)24.50DAngeio 20120.43(0.26,0.72)19.92总值(I-squared=83.4%,p=0.000)0.63(0.41,0.99)100.00非小细胞肺癌术后辅助非小细胞肺癌术后辅助TKITKI治疗治疗EGFR突变亚组分析：DFS 对EGFR突变患者，EGFR-TKI辅助治疗组的DFS改善更优(HR=0.48,95%CI 0.36-0.65)，复发相对风险降低复发相对风险降低52%，3年年DFS提高提高9.5%10.522辅助TKI更优对照更优EGFR突变亚组DFS8月DFS(%)辅助TKI对照061218243036424040
25、6070809010063.8%54.3%Huang Q,et al.Chest 2016 doi:10.1016/j.chest.2015.12.017.研究HR(95%CI)weight,%Kelly 2015(RADIANT)0.60(0.36,0.96)34.12Lv 20150.34(0.18,0.73)17.20Li 20140.37(0.16,0.85)12.09Goss 2013(BR 19)1.84(0.44,7.73)4.10DAngeio 20120.43(0.26,0.72)32.49总值(I-squared=28.2%,p=0.233)0.48(0.36,0.65)100.00非小细胞肺癌术后辅助非小细胞肺癌术后辅助TKITKI治疗治疗EGFR-TKI，创新永不止步，创新永不止步
