1、肿瘤个体化靶向治疗的现状与进展马马 飞飞量体裁衣因材施教Doctors are men who prescribe medicines of which they know little,to cure diseases of which they know less,in human beings of whom they know nothing.医生是这样的人们：他们处方一些医生是这样的人们：他们处方一些略有所知的药物，用在他们毫无所略有所知的药物，用在他们毫无所知的人类上，以医治他们几乎不懂知的人类上，以医治他们几乎不懂的疾病。的疾病。Voltaire (1694-1778)肿瘤生物学
2、特征侵袭性生长与转移侵袭性生长与转移宏宏 观观恶性增殖与无控生长恶性增殖与无控生长细细 胞胞遗传学表型的改变遗传学表型的改变分分 子子21世纪肿瘤治疗的策略“寻找与破坏寻找与破坏”（Seek&Destroy）“靶向与控制靶向与控制”（Target&Control）Pro.Eschenbach（NCI）A“smart”bomb&A“cluster”bombDr.Nevin Murray 个体化治疗的时代：方向决定了结果 “We have never been in a better position to advance cancer treatment we know how to perso
3、nalize therapy to the unique genetics of the tumor and the patient.”Richard L Schilsky,M.D.Former President,ASCO.“我们正处于一种前所未有的有利位置来推动癌症治疗我们知道如何根据患者和肿瘤独特的遗传特征将治疗方式个体化。”美国临床肿瘤协会前任主席 Richard L Schilsky.个体化治疗个体化治疗有效无害有效有害无效无效无害无害无效无效有害有害给适合的病人、在适合的时候、使用适合的治疗给适合的病人、在适合的时候、使用适合的治疗个体化分子靶向治疗个体化分子靶向治疗EGFREGF
4、R抑制剂治疗肿瘤的患者优化抑制剂治疗肿瘤的患者优化表皮生长因子受体（EGFR）家族 4个成员:ErbB-1(EGFR/HER1)ErbB-2(HER2)ErbB-3(HER3)ErbB-4(HER4)胞外区（结合配体）跨膜区胞内区（激酶活性区）促进增殖促进增殖侵袭转移侵袭转移血管生成血管生成抑制凋亡抑制凋亡ShcPI3-KRafMEKK-1MEKMKK-7JNKERKRasmTORGrb2AKTSos-1表皮生长因子受体途径表皮生长因子受体途径EGFR抑制剂抑制剂 EGFR酪氨酸激酶抑制剂Gefitinib（吉非替尼，易瑞沙）Erlotinib（厄罗替尼，特罗凯）抗EGFR的单克隆抗体Cetu
5、ximab（西妥昔单抗，爱比妥）Panitumumab（帕尼单抗，Vectibix）吉非替尼吉非替尼 ZD1839，Gefitinib，Iressa，易瑞沙 口服小分子激酶抑制剂 选择性抑制EGFR受体酪氨酸激酶活性 2002年日本上市，2003年美国FDA经“快速通道”批准上市，2005年中国上市，2009年欧盟上市 晚期非小细胞肺癌的治疗 单药有效率：8.9-69%ATP Lynch et al 20046 weeksgefitinib吉非替尼显著的临床疗效ISEL:吉非替尼并不能显著提高总生存 共1692例晚期NSCLC患者随机 吉非替尼(n=1129)或 安慰剂(n=563)1年生存:
6、吉非替尼 27%安慰剂 21%Thatcher N,et al.Lancet.2005;366:1527-1537.中位中位OS,mos吉非替尼吉非替尼 安慰剂安慰剂HRP 值值所有患者所有患者5.65.10.89.087非吸烟者非吸烟者8.96.10.67.012亚裔患者亚裔患者9.55.50.66.010腺癌患者腺癌患者6.35.40.84.089多项研究证实多项研究证实东方非选择人群吉非替尼的疗效东方非选择人群吉非替尼的疗效IDEAL2研究：在美国30个中心进行，入组患者均为西方人群客观缓解率%西方人群东方人群疗效差异带来了思考EnvironmentEnvironmentDiseaseD
7、iseaseGenetics个体化治疗开始于优势人群的经验：个体化治疗开始于优势人群的经验：亚裔、非吸烟、女性、腺癌亚裔、非吸烟、女性、腺癌EGFR 表达 EGFR高表达的NSCLC接受吉非替尼治疗获益显著Clin Cancer Res.2006 May 15;12(10):3078-84.亚组亚组有效率有效率,%P Value男男/女女6.0/14.4.006腺癌腺癌/其它其它13.9/4.1.001吸烟吸烟/未吸烟未吸烟3.9/24.7.001亚裔亚裔/非亚裔非亚裔18.9/7.5.02EGFR表达阳性表达阳性/阴性阴性11.3/3.8.10Shepherd FA,et al.N Engl
8、 J Med.2005;353:123-132.Br.21研究:EGFR表达并不影响厄罗替尼的疗效EGFR 突变EGFR基因突变与EGFR-TKI的疗效EGFR突变主要由外显子突变主要由外显子19缺失性突变和缺失性突变和21点突变组成，以前者为点突变组成，以前者为多约占多约占60%19突变者：突变者：TKI疗效疗效RR 90-100%，TTP 12月，月，OS 34-36月月21突变者：突变者：TKI疗效疗效RR 60%，TTP 5月，月，OS 8+月月混合人群：混合人群：TKI疗效疗效RR 70-80%，OS 20+月月EGFR基因突变率：西方人群为基因突变率：西方人群为10-15%，东方人
9、群为，东方人群为35%TKI耐药机制：主要有继发性耐药机制：主要有继发性T790M突变（约占突变（约占50%）和）和MET基因基因扩增（约占扩增（约占20%）当代肿瘤内科治疗方案评价EGFR E18/19/21突变接受吉非替尼治疗获益显著突变接受吉非替尼治疗获益显著The Oncologist.2007;12:90-98.EGFR E20突变患者对吉非替尼治疗耐药突变患者对吉非替尼治疗耐药N Engl J Med.2008;359:366-77.优势人群的机制：EGFR突变AsianNon-AsianMaleFemaleNever smokerSmokerAdenoNon-AdenoMitsu
10、domi et al.,Cancer science 2007(N=2880)西方非选择人群东方非选择人群亚裔非吸亚裔非吸烟腺癌烟腺癌EGFR M+1015%35%60%100%EGFR基因突变率基因突变率%不同人群不同人群不同人群不同的不同人群不同的EGFR基因突变率基因突变率不同亚群不同亚群EGFR-TKI的疗效明显不同的疗效明显不同EGFR基因突基因突变率变率%100%59.7%35%1015%NEJ002人群人群IPASS人群人群中国注册临床中国注册临床TORCH药物药物吉非替尼吉非替尼吉非替尼吉非替尼吉非替尼吉非替尼厄洛替尼厄洛替尼人群人群EGFR M+腺癌腺癌不或少吸烟不或少吸烟东
11、方非选择人群东方非选择人群西方非选择人群西方非选择人群ORR73.7%43%27%NAPFS10.8月月5.7月月3.3月月2.2月月OS30.5月月18.8月月10月月8.5月月尽快对初治患者进行尽快对初治患者进行EGFR突变检测突变检测英国英国NICENICE和和ASCOASCO指南推荐对指南推荐对所有新诊断所有新诊断的局部晚期或转移的局部晚期或转移的非小细胞肺癌进行的非小细胞肺癌进行EGFREGFR基因检测基因检测欧洲专家研讨会建议欧洲专家研讨会建议至少所有腺癌患者至少所有腺癌患者，和，和/或非吸烟患或非吸烟患者应进行检测者应进行检测1 1Journal of Thoracic Onco
12、logy Volume 5,Number 10,October 2010JC Soria,ASCO 2008INTACT I-IITRIBUTE TALENTISEL050010001500患者数患者数(N)2000250021%23%25%30%22%26%INTERESTBR.21入组患者入组患者(N)可进行可进行EGFR突变分析肿瘤标本突变分析肿瘤标本可进行可进行EGFR扩增分析肿瘤标本扩增分析肿瘤标本患者提供肿瘤标本的平均比例患者提供肿瘤标本的平均比例%肿瘤组织的可获得性影响了突变检测EGFR基因多态性 基因多态性：基因多态性：表型差异性表型差异性疾病易感性疾病易感性药物敏感性差异的主
13、要来源？药物敏感性差异的主要来源？药物敏感性药物敏感性EGFR基因多态与吉非替尼敏感性的关联研究 目目 的的 药物靶标基因的遗传变异对靶向药物疗效的影响 方方 法法 借助国际研究所取得的公共数据资源 采用高通量基因分型技术 实现候选基因的全基因分析策略 意意 义义 将药物遗传学的研究手段引入分子靶向治疗领域 发掘与吉非替尼疗效相关的遗传标记物 探讨个体化靶向治疗的可行性EGFR基因结构以及候选的遗传变异根据HapMap数据库公布的EGFR基因座195.3 kb区域235个SNP数据特征特征n(%)特征特征n(%)年龄年龄(岁岁)组织学类型组织学类型 A(D994D)0.004GG42(71.2
14、)17(28.8)GA+AA9(37.5)15(62.5)CA-SSR in intron 1 0.001shorter CA23(88.5)3(11.5)longer CA28(48.5)30(51.7)功能性多态与吉非替尼疗效的关系Rs2293347&CA-SSR 10-20 35FaintWeak/moderateStrong伊立替康/西妥昔单抗西妥昔单抗 20-3501020304050PercentagePercentage表达表达EGFR的细胞的细胞(%)EGFR染色强度染色强度有效率有效率有效率有效率EGFR表达(IHC)与疗效的相关性:BOND Cunningham DVan
15、Cutsem D,et al.N Eng J Med.2004;351:337-345.P for trend=.87P for trend=.64肿瘤细胞膜EGFR不同染色对帕尼单抗治疗后总生存的影响0.00.20.40.60.81.0Months From Randomization024681012141618202224Survival Probability Van Cutsem E,et al.WCGIC 2005.Abstract O-027.EGFR 膜染色范围膜染色范围(IHC)35%(n=76)10%-35%(n=63)1%-10%(n=43)EGFR基因拷贝数EGFR基因
16、拷贝数与临床疗效的相关性 接受西妥昔单抗的晚期结直肠癌患者(N=31)EGFR基因拷贝数状况 客观有效(n=10)疾病稳定或进展(n=21)Moroni M,et al.Lancet Oncol.2005;6:279-286.89.94.8020406080100有效无效EGFR 拷贝数的增加拷贝数的增加(%)P .00011007030020406080100 2.47 2.47CR+PRPD+SD10032020406080100 43%43%68P=.0009P=.0007Patients(%)Patients(%)EGFR 基因拷贝数基因拷贝数 7号染色体扩增号染色体扩增EGFR基因拷
17、贝数与帕尼单抗的疗效基因拷贝数与帕尼单抗的疗效Sartore-Bianchi A,et al.J Clin Oncol.2007;25:3238-3245.EGFR基因拷贝数与帕尼单抗疗效和生存相关胞内信号转导通路KRAS 基因状态EGFR途径与KRAS EGFR通路与细胞内多条信号转导通路相关，KRAS是其重要的下游信号分子 无论EGFR的活性如何，突变的KRAS基因表达蛋白(p21 ras)均具有活性 40-45%的结直肠癌患者存在KRAS 基因的突变，其突变被认为是结直肠癌的早期事件Mendelsohn J,et al.Oncogene.2000;19:6550-6565.Khambat
18、a-Ford S,et al.J Clin Oncol.2007;25:3230-3237.CRYSTAL研究:疗效与KRAS状态的关系ITTKRAS 野生型野生型KRAS 突变型突变型FOLFIRICetuximab+FOLFIRIFOLFIRICetuximab+FOLFIRIFOLFIRI Cetuximab+FOLFIRI(n=599)(n=599)(n=176)(n=172)(n=87)(n=105)有效率有效率(%)394743594036p=0.0038p=0.0025p=0.46中位中位PFS(m)8.08.98.79.98.17.6 HR0.850.681.07p=0.048
19、p=0.017p=0.75Van Cutsem et al:ASCO 2008治疗治疗(Panitumumab/Cetuximab)患者数患者数(野生型野生型:突变型突变型)有效率有效率n(%)突变型突变型野生型野生型Livre,et al(AACR Proceedings 2007)Cmab CT76(49:27)0(0)24(49)Benvenuti,et al(Cancer Res,2007)Pmab or cmab or cmab+CT48(32:16)1(6)10(31)De Roock,et al(Ann Oncol.2007;Epub)Cmab or cmab+irinoteca
20、n113(67:46)0(0)27(40)Capuzzo,et al(Ann Oncol.2007;Epub)Cmab CT81(49:32)2(6)13(26)Di Fiore,et al(Br J Cancer.2007)Cmab+CT59(43:16)0(0)12(28)Khambata-Ford,et al(J Clin Oncol.2007)Cmab80(50:30)0(0)5(10)单臂研究:KRAS作为EGFR抑制剂的生物标记物KRAS突变OS 西妥昔单抗+最佳支持治疗(n=81)最佳支持治疗(n=83)1年生存率年生存率,%13.219.6中位生存期中位生存期,月月4.54.6
21、HR(95%CI)0.98(0.70-1.37)P 值值.89NCIC CTG C0.17:不同不同KRAS状态的OS西妥昔单抗单药治疗Karapetis CS,et al.N Engl J Med.2008;359:1757-1765.KRAS野生型OS西妥昔单抗+最佳支持治疗(n=117)最佳支持治疗(n=113)1年生存率年生存率,%28.320.1中位生存期中位生存期,月月9.54.8HR(95%CI)0.55(0.41-0.74)P 值值.001KRAS野生型野生型PFSPanitumumab+BSCBSC AloneHR(95%CI)P ValueEvents,n/N(%)115/
22、124(93)114/119(96)0.45(0.34-0.59)20 个失败的试验 20,000非选择患者Gem/Cis+/-Erlotinib,gefitinib,sorafenib,bevacizumab,prinomostat,PKC antisense(ISIS 3521)Carbo/Taxol+/-Erlotinib,gefitinib,sorafenib,MMPI x2 AG3340,BMS 275291,FTI X3(SCH66336,115777,BMS)PKC Antisense,Bexarotene x2,Cetuximab,figitumumab,mapatumumab
23、 5个成功的试验FLEX(cetuximab)，用EGFR做分子标志物IPASS，临床选择人群First Signal,NEJSG,Eurotac，EGFR突变检测分子分型带来临床研究的变革入选人群经过选择的试验更容易成功贝叶斯(Bayesian)适应性随机后验概率后验概率：通过总结通过总结MG治治疗获益的结果疗获益的结果更新验前概率更新验前概率验前概率验前概率：估计以估计以MG预测预测治疗获益的效治疗获益的效果用于随机患果用于随机患者的治疗者的治疗依据生物标记物分组依据生物标记物分组(MGs)指导下的更好的治疗随机选择指导下的更好的治疗随机选择一边总结学习，一边前进一边总结学习，一边前进患者经适应性患者经适应性随机接受治疗随机接受治疗+疾病控制疾病控制评价评价患者经均等随患者经均等随机接受治疗机接受治疗 谢 谢！
