1、乙肝抗病毒治疗进展乙肝抗病毒治疗进展 北京佑安医院北京佑安医院陈新月陈新月 教授教授慢性乙肝需要长期治疗，治疗目标是长期抑慢性乙肝需要长期治疗，治疗目标是长期抑制病毒复制，阻止疾病进展制病毒复制，阻止疾病进展l首要目标：清除或永久性抑制乙肝病毒首要目标：清除或永久性抑制乙肝病毒l近期临床治疗目的近期临床治疗目的 终止或减少肝脏的坏死炎症。减轻肝脏的终止或减少肝脏的坏死炎症。减轻肝脏的炎症，预防肝脏纤维化和炎症，预防肝脏纤维化和/或肝脏失代偿的或肝脏失代偿的发生，能持续保持发生，能持续保持HBV DNA阴性和阴性和ALT的正常的正常l远期临床治疗目的远期临床治疗目的 避免避免ALT的活动及导致的
2、肝脏失代偿，以的活动及导致的肝脏失代偿，以及预防肝硬化和及预防肝硬化和/或肝细胞肝癌或肝细胞肝癌(HCC)的发的发生，最终延长生存期。生，最终延长生存期。参考文献：慢性乙肝处理亚太共识：更新Journal of Gastroenterology and Hepatology(2003)18,239245 慢性乙型肝炎治疗的展望慢性乙型肝炎治疗的展望1.核苷类似物核苷类似物-拉米夫定-阿德福韦阿德福韦-L-nucleosides(LdT,LdC)-恩替卡韦恩替卡韦-Emtricitabine(FTC)-Clevudine(L-FMAU)-LY582563(Eli Lilly)2.病毒包装抑制剂病
3、毒包装抑制剂-AT-61;AT 130(作用于作用于RNA包裹过包裹过程程)-Bay 41-4109(加速核心蛋白降解加速核心蛋白降解)3.基因治疗基因治疗-小分子干扰小分子干扰RNA(siRNA)-反义寡核苷酸反义寡核苷酸1.干扰素干扰素-alpha -常规干扰素常规干扰素 -复合干扰素复合干扰素 -聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素A.直接抗病毒药物直接抗病毒药物B.抗病毒抗病毒/免疫调节剂免疫调节剂C.免疫调节剂免疫调节剂1.非特异性免疫治疗非特异性免疫治疗-白介素白介素-12、白介素白介素-18-胸腺肽胸腺肽-alpha2.HBV特异性免疫治疗特异性免疫治疗-抗抗HBsAg抗体抗体-HBV蛋
4、白疫苗蛋白疫苗(表面抗原、核心抗原表面抗原、核心抗原)-HBV DNA 疫苗疫苗-T细胞体外扩增细胞体外扩增-树突状细胞免疫治疗树突状细胞免疫治疗NNNNOPOON H2OOOOOl单磷酸腺苷的核苷酸类似物单磷酸腺苷的核苷酸类似物lHBV DNA链合成的终止物链合成的终止物l有效抑制有效抑制HBV野生株和拉米夫定耐药株野生株和拉米夫定耐药株l10mg，一天一次，一天一次l48周安全性与安慰剂相似周安全性与安慰剂相似l持续抑制持续抑制HBV DNA，耐药发生的阈值高，耐药发生的阈值高阿德福韦治疗HBeAg(-)慢性乙肝96周对病毒学，生化学及组织学的改善研究设计研究设计*Patients in
5、ADV 10 mg group re-randomized in a 2:1 fashion at week 48*All patients who received ADV 10 mg in second 48 week period 0Week 48 Week 96 RandomizedADV 10 mg*Placebo(n=62)ADV 10 mg (n=60)Placebo (n=62)ADV 10 mg(n=80)Placebo (n=40)PlaceboLiver BiopsyLiver BiopsyLiver Biopsy(optional)ADV 10 mg(n=125)3 a
6、dditional years*97%completed92%completedADV 10 mg*LLQ=1000 copies/mL平均血清平均血清 HBV DNAPLB-ADV ADV-ADVADV-PLB345678 0 12 24 36 48 60 72 84 96WeeksLog 10 copies/mLLLQ*248040608010012001224364860728496WeeksALT(IU/L)PLB-ADV ADV-ADVADV-PLB平均血清平均血清 ALT(IU/L)1ULN for males=43 IU/L,females=34 IU/LULN14 8保持保持A
7、LT 正常的病人比例正常的病人比例01020304050607080901000 4 8 1224364860728496Patients(%)Weeks80%76%32%PLB-ADV ADV-ADVADV-PLB1ULN for males=43 IU/L,females=34 IU/L病人病人96周时肝活检周时肝活检 Knodell评分从基线变化情况评分从基线变化情况 PLBn=20n=19ADVn=9ADV-5-4-3-2-10+1+20%n=20ADVn=19ADVn=9PLB PLB-ADV ADV-ADV ADV-PLB 489696964848Weeks恶化恶化改善改善 Med
8、ian Change PLB-ADV ADV-ADV ADV-PLB 489696964848Weeks 40 2002040608035%74%38%30%63%50%改善改善恶化恶化n=19n=19n=20n=20n=8n=8Patients(%)40%25%0%0%0%13%48/96周时肝纤维化评估情况周时肝纤维化评估情况 Intent to treat population of patients with biopsies at baseline,week 48 and week 96ALT 升高升高 10 x ULNALT 10 x ULN 13%5%35%ALT 10 x UL
9、N with:胆红素胆红素 2.5 mg/dL 或或 5%a 0%3%b 1 mg/dL 高于基线值高于基线值 白蛋白白蛋白 3 g/dL 2%a 0%0%PT 延长延长 1.5 秒秒 2%a 0%0%above ULN a Events for the PLB to ADV group took place during year one on PLB b Events for the ADV to PLB group took place during year two while on PLBPLB-ADVn=60ADV-ADVn=79ADV-PLBn=40耐药评估耐药评估l0，48，9
10、6周时进行周时进行HBV DNA 聚合酶序列分析聚合酶序列分析l发现发现rtN236T位点变异位点变异 48周发生率周发生率0%96周时发生率周时发生率2.5%1lrtN236T变异株对阿德福韦敏感性下降变异株对阿德福韦敏感性下降 但无论体内但无论体内/体外试验均显示对体外试验均显示对lamivudine仍具敏感性仍具敏感性1 Yang et al AASLD(2003)poster#1141结论结论 l96周阿德福韦的治疗使周阿德福韦的治疗使HBV DNA与与 ALT持续降低持续降低 组织学改善组织学改善 l中断阿德福韦的治疗出现中断阿德福韦的治疗出现 HBV DNA 和和 ALT抑制的丧失
11、抑制的丧失 组织学改善出现反复组织学改善出现反复 l48周安全性与安慰剂相似周安全性与安慰剂相似 96周安全性与周安全性与48周时相似周时相似l阿德福韦耐药现象出现的晚且发生率低阿德福韦耐药现象出现的晚且发生率低lThree year of Adefovir demonstrates sustained efficacy in presumed precore mutant chronic CHB patients in a long term safety and efficacy studyEASL 2004ADV 10mgADV 10mgItem week 96n=79Week 144N
12、=67Median change:HBV DNA-3.47-3.63%HBV DNA Undetectable by PCR71%79%ALT Median Change(IU/L)-59-54ALT%normalized73%(47/64)69%(43/62)rtN236T/A181V mutations3.0%5.9%ResultStudy 435研究目的研究目的l评价阿德福韦在肝移植前或后的病人中的疗效及评价阿德福韦在肝移植前或后的病人中的疗效及安全性安全性l评价阿德福韦对于肝移植前已经出现拉米夫定耐评价阿德福韦对于肝移植前已经出现拉米夫定耐药病人的疗效药病人的疗效 Schiff et
13、al.Hepatology,in pressStudy 435Study Designl开放，多中心，国际临床研究开放，多中心，国际临床研究l需要进行肝移植的病人或肝移植后的病人（均需要进行肝移植的病人或肝移植后的病人（均为拉米夫定治疗失败）为拉米夫定治疗失败）HBV DNA 6 log10 copies/mL ALT 1.2 x ULNl在原有用药基础上加用在原有用药基础上加用ADV 10 mg/天天 根据医生判断继续使用拉米夫定和根据医生判断继续使用拉米夫定和 HBIg Study 435研究终点研究终点lHBV DNA较基线的变化较基线的变化l(%)病人无法检测出病人无法检测出HBV D
14、NA Roche Amplicor MonitorTM PCR(LLQ ULN 66%30%Serum Albumin ULN 53%16%Study 435HBV DNA的平均变化的平均变化 0 4 8 12 24 36 48Weeks Post-OLT n=169 161 156 149 116 88 57 Pre-OLT n=103 98 91 84 52 28 13Log10copies/mL 0-1-2-3-4-4.3 log10 copies/mL-4.1 log10 copies/mL-5Week 48 pre-and post-transplantation(p 0.001 a
15、s compared to baseline)Post-OLTPre-OLTStudy 43548周时其他研究终点周时其他研究终点*Roche Amplicor MonitorTM PCR assay(LLQ 400 copies/mL or 1,000 copies/mL)In patients with abnormal values at baseline24 week data移植前病人回顾性调查结果移植前病人回顾性调查结果Retrospective Survey of Patient Outcomes(Pre-OLT)Study 435 Survey Questionsl开始使用阿德
16、福韦治疗后开始使用阿德福韦治疗后 病人接受肝移植了吗病人接受肝移植了吗?l病人的病情是否得到改善从而允许病人的病情是否得到改善从而允许 接受移植接受移植?从等待移植的名单上去除从等待移植的名单上去除?Pre-OLT patientsn=100*Yes43(43%)No57(57%)病人在接受阿德福韦治疗后接受肝移植了吗病人在接受阿德福韦治疗后接受肝移植了吗?*Surveys returned for 102 of 128 pre-OLT patients;2 NA病人使用阿德福韦后病情是否改善病人使用阿德福韦后病情是否改善并允许接受移植手术并允许接受移植手术Received OLTn=43*R
17、emained on ADV therapy3 of 6 were either on ADV 4 weeks prior to OLT or began ADV after OLTYes*37(86%)No6(14%)阿德福韦改善病情是否可以使病人从等待移阿德福韦改善病情是否可以使病人从等待移植的名单上去除植的名单上去除?没有接受没有接受 OLTn=57Removed from OLT wait-list*21(37%)Remained on OLT wait-list*36(63%)*Remained on ADV therapy仍然在等待移植名单上的病人状况仍然在等待移植名单上的病人状况
18、 Patientsn=36(%)Improved1233%Stabilized617%No improvement514%Death11*30%Other 26%*Death within 24 weeks on therapyLost to follow-upConclusionsl应用应用ADV 48周无论对于移植前还是移植后病人都有周无论对于移植前还是移植后病人都有很好的抗病毒疗效及临床益处很好的抗病毒疗效及临床益处l等待移植的病人获得明显的临床益处等待移植的病人获得明显的临床益处 病情改善允许接受病情改善允许接受OLT 病情改善从肝移植名单上去除病情改善从肝移植名单上去除 仍在等待移植
19、的病人病情改善仍在等待移植的病人病情改善l明显提高生存率明显提高生存率接受肝移植的拉米夫定耐药病人使用接受肝移植的拉米夫定耐药病人使用阿德福韦阿德福韦96周后耐药情况分析周后耐药情况分析阿德福韦耐药情况阿德福韦耐药情况l阿德福韦耐药通常出现的晚且发生率低阿德福韦耐药通常出现的晚且发生率低 没有接受移植的病人耐药发生率：没有接受移植的病人耐药发生率：0%（48周）周）1.6%（96周）周）主要是主要是rtN236T变异变异 无论体内体外实验均显示变异病毒对拉米夫定敏感无论体内体外实验均显示变异病毒对拉米夫定敏感l不知阿德福韦对已经发生拉米夫定变异并同时接受不知阿德福韦对已经发生拉米夫定变异并同时
20、接受免疫抑制剂的病人疗效及耐药状况？免疫抑制剂的病人疗效及耐药状况？Angus et al.Gastroenterology 2003;Xiong et al.EASL 2003研究设计研究设计lStudy GS-98-435 开放研究开放研究,ADV 10 mg/天用于拉米夫定治疗失败并进天用于拉米夫定治疗失败并进行肝移植的慢性乙肝病人行肝移植的慢性乙肝病人 98%的病人基线时有的病人基线时有 YMDD变异变异 大部分病人继续拉米夫定治疗大部分病人继续拉米夫定治疗 48周时没有发现阿德福韦耐药周时没有发现阿德福韦耐药1 共有共有114名病人随访至名病人随访至96周周1.Westland et
21、 al.Therapies for Viral Hepatitis,2002Patients Included for Evaluation*Attributable to low serum HBV DNA 随访96周的病人 n=11496周时PCR(1000 c/mL)检测到HBV DNA n=34 96周时 HBV DNA 100Week 96rtN236T0.60(4.4)0.089BBaselinertL180M+rtM204V0.11100Week 96rtN236T0.43(3.9)0.042In Vitro Drug SusceptibilityLess susceptible
22、 than wild-typelrtN236T demonstrated 4-fold reduced susceptibility to adefovir but remained susceptible to lamivudine in vitrolConsistent with data obtained from a different assay in Huh7 cells1 1.Zoulim et al.EASL 2003In Vitro Cross-ResistancelrtN236T remained susceptible to entecavir and emtricita
23、bine in vitro1.Ono et al.JCI,2001,107:449IC50(M)Serum SamplesMutationEntecavirEmtricitabineBaseline(Pt A)rtL180M+rtM204V0.0076100Week 96(Pt A)rtN236T0.00028 0.1Lab strain1Wild-type0.00040.24Conclusions肝移植病人应用阿德福韦长期治疗耐药发生率低rtN236T 变异率1.8%(2/114)伴随HBV DNA及ALT反跳rtN236T变异株仍对拉米夫定及恩替卡韦敏感对于发生rtN236T 变异的病人重
24、新使用拉米夫定可以再次变异的病人重新使用拉米夫定可以再次抑制抑制HBV DNA 慢乙肝病人的联合治疗慢乙肝病人的联合治疗l核苷酸类似物核苷酸类似物+细胞因子细胞因子 拉米夫定拉米夫定+干扰素干扰素 拉米夫定拉米夫定+白介素白介素-12 l核苷酸类似物的联合治疗核苷酸类似物的联合治疗 拉米夫定拉米夫定+阿德福韦阿德福韦 LdT(telbivudine)+拉米夫定拉米夫定ResponseLamivudine(n=75)Lamviudine+IFN(n=76)pHBeAg 血清转换血清转换19%35%0.05持续持续ALT 与与HBV DNA应答应答14330.011改善改善Knodell HAI2
25、7460.021YMDD变异发生率变异发生率1613NS拉米夫定拉米夫定+普通普通IFN-的治疗效果的治疗效果Barbaro et al,J Hepatol 2001;35:406-411Peg-IFN-2b+LamivudineNaive,HBeAg+patientsJanssen et al.,AASLD 2003 Studies with lamivudine plus IFN-a in HBeAg+CHBHBeAg 血清转换血清转换Standard IFNlSchalm et al.(Gut 2000)NolBarbaro et al.(J Hep 2001)YesPegylated
26、IFNlSung et al.(EASL 2003)YeslJanssen et al.(AASLD 2003)NolH.L.Y Chan et al.(EASL 2004)YesPeg-IFN-2a+LamivudineNaive,HBeAg-patientsStudy weekOn-treatmentFollow-upMean HBV DNA(log10 cp/mL)Marcellin et al.Hepatology 2003;38(suppl1):724ANaoumov et al.Hepatol 2000;32(4),Abstr.868Serum HBV DNA levels dur
27、ing treatment withlamivudine alone vs lamivudine plus interleukin-120.11101000456781216LamLam+IL-12/200Lam+IL-12/500weeksLog10 HBV DNA copies/ml慢乙肝的联合治疗慢乙肝的联合治疗l核苷酸类似物核苷酸类似物+细胞因子细胞因子 拉米夫定拉米夫定+干扰素干扰素拉米夫定拉米夫定+白介素白介素-12 目前结果目前结果l抗病毒效果有所提高抗病毒效果有所提高l不能持续控制病毒的复制不能持续控制病毒的复制慢乙肝病人的联合治疗慢乙肝病人的联合治疗l核苷酸类似物核苷酸类似物
28、+细胞因子细胞因子 拉米夫定拉米夫定+干扰素干扰素 拉米夫定拉米夫定+白介素白介素-12 l核苷酸类似物的联合治疗核苷酸类似物的联合治疗 拉米夫定拉米夫定+阿德福韦阿德福韦 LdT(telbivudine)+拉米夫定拉米夫定平均平均HBV DNA log10(copies/ml)01234567891004812 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52Time(Weeks)Median HBV DNA(Log10 copies/ml)Lamivudine+PlaceboLamivudine+AdefovirdipivoxilJ Sung et al.EASL 2003Red
29、uction in Serum HBV DNA at Week 24 Phase IIb Trial:LdT or LdT+Lamivudine,vs Lamivudine%Patients HBV DNA Negative by PCRMedian logchange from baseline32%32%35%29%23%41%16%6.21 p=0.01 vs.LAM6.08*p=0.05 vs.LAM4.67-19LAMTreatment6.156.21-6.11-6.0810 20212222nLdT600+LAMLdT 400+LAMLdT600LdT400-*-4.67-Lai
30、CL et al.Hepatol 2002;36(4),Abstr.504:301AAdefovir+lamivudine:平均平均HBV DNA 02468100481216202428323640444852Time(weeks)Median HBV DNA log10(copies/ml)LAM+PLA(compensated)LAM+ADV(compensated)LAM+ADV(decompensated or post-OLT)Perrillo et al.,Gastroenterolgy 2004;126:81-90*P0.001 compared to LAM monother
31、apy-5-4-3-2-101Baseline81624324048WeeksMedian Change Serum HBV DNA (log10 copies/mL)LamivudineAdefovirLamivudine+Adefovir-3.6*0.0-4.0*Peters MG et al,Gastroenterology 2004;126:91-10137%frequency of transient grade3 ALT flare in switchover to ADV aloneAdefovir alone or added to lamivudine:Median HBV DNA by week of study慢乙肝病人的联合治疗慢乙肝病人的联合治疗目前结论目前结论l经验性联合治疗并未显著增加持久应答率经验性联合治疗并未显著增加持久应答率l联合治疗减少耐药的发生联合治疗减少耐药的发生l对于已经耐药的病毒有显著疗效对于已经耐药的病毒有显著疗效联合治疗的优势或许表现在：联合治疗的优势或许表现在：l虽未经治疗但可能是难治性的慢性乙肝虽未经治疗但可能是难治性的慢性乙肝l已经发生耐药的病例已经发生耐药的病例l逆转纤维化逆转纤维化l耗竭耗竭cccDNAlHBsAg/anti-HBs
