1、肺癌的靶向治疗肺癌的靶向治疗肺癌的靶向治疗北京协和医院呼吸内科北京协和医院呼吸内科李龙芸李龙芸中国肺癌流行病学回顾中国肺癌流行病学回顾26.9%38.4%30.5%2000和2005年肺癌患者数Yang et al,2005患者数患者数肺癌的靶向治疗晚期肺癌的化学治疗已达平台晚期肺癌的化学治疗已达平台*化学治疗是肺癌的主要治疗方法化学治疗是肺癌的主要治疗方法*一线中位生存期一线中位生存期 810810个月个月 *一年存活率一年存活率 30%40%30%40%*二线中位生存期二线中位生存期 5757个月个月肺癌的靶向治疗2121世纪分子靶向治疗世纪分子靶向治疗飞越进展飞越进展为肺癌病人带来了新生
2、的希望为肺癌病人带来了新生的希望肺癌的靶向治疗新的靶向治疗药物新的靶向治疗药物肺癌的靶向治疗 肿瘤细胞靶的选择 毒性小 药物生物活性高 治疗后能提高生活质量 经选择性的病人能获得很好的疗效Targeted Cancer TherapiesTargeted Cancer Therapies肺癌的靶向治疗Targeting Tumor&Its Targeting Tumor&Its microenvironmentmicroenvironmentEndothelial CellCancer CellGrowth factor signalingMicrotubule dynamicsHistone
3、 acetylation/deacetylationDNA replication,transcription,repairMetastasis1143211425Tumor Cell Growth/ReplicationAngiogenesis 肺癌的靶向治疗Targets of Cancer TherapyTargets of Cancer TherapyCell Growth Motility Survival Proliferation AngiogenesisPPPPPDK1,2Growth Factor SignalingGene TranscriptionDNA Replicat
4、ion and Repair16358910112Plasma MembraneNuclear Membrane127477 1.Growth factors 2.Growth factor receptors 3.Adaptor proteins 4.Docking proteins/binding proteins 5.Guanine nucleotide exchange factors 6.Phosphatases and phospholipases 7.Signaling kinases 8.Ribosomes 9.Transcription factors10.Histones1
5、1.DNA12.MicrotubulesMicrotubule DynamicsRNA Translation肺癌的靶向治疗Cell Growth,Proliferation,Survival,TransformationProliferationMigrationGrb2GlycogenSynthesisSurvivalAkt/PKBMEKERKPI3-KRAFPI(4,5)P2PI(3,4,5)P3PTENPPPPEGF,TGF-EGFRHER2PDK1,2PDK1,2RAS-GTPSOSGTPPRAS-GDPTKIGrowth Factor Signaling Growth Factor
6、 Signaling Through EGFR/HER2Through EGFR/HER2肺癌的靶向治疗Receptor Tyrosine Kinase(RTK)Receptor Tyrosine Kinase(RTK)Families and Their ActivationFamilies and Their ActivationIGF-1RPPPPHER2HER3HER4EGFRTGF-a aEGFHeregulinEpiregulinHeregulinEpiregulinNoneHER(erbB)FamilyVEGFR-2VEGFR-3VEGFR-1VEGF-A VEGF-BVEGF-
7、C VEGF-DVEGFR FamilyFlt-3PDGFRKITFLPDGFSCFPDGFR FamilyPPPPVEGFRs,PDGFR,KIT,Flt-3Mutant Flt-3PPPPEGFR/HER2PPPPReceptor Dimerization and ActivationVEGF-A VEGF-CVEGF-DIGF-1 IGF-2肺癌的靶向治疗目前的靶向治疗药物目前的靶向治疗药物-1-1EGFREGFR抑制剂抑制剂EGFRErlotinib (厄罗替尼厄罗替尼)()Gefitinib (吉非替尼吉非替尼、ZD 1839)()Cetuximab (Erbitux MoAbs西妥
8、昔单抗西妥昔单抗)Her-2Trastuzumab(曲妥珠单抗曲妥珠单抗)()EGFR+Her-2BIBW2992 (TOVOK)肺癌的靶向治疗目前的靶向治疗药物目前的靶向治疗药物-2-2血管生长血管生长抑制剂抑制剂 VEGFbevacizumab（贝伐单抗）（贝伐单抗）（）thalidomide（沙利度胺）（沙利度胺）（）Vandetanib(范得他尼范得他尼、ZD6474、ZACTIMA)（）Cediranib(Recentin,AZD2171)（）Axitinib(艾斯替尼艾斯替尼、AG-013736)（）MMP(基质性金属蛋白酶抑制剂基质性金属蛋白酶抑制剂)Prinomastat(司立
9、马司他司立马司他)（）UnclearEndostatin(血管内皮抑制素血管内皮抑制素)（）肺癌的靶向治疗目前的靶向治疗药物目前的靶向治疗药物-3-3诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡 Bc1-2oblimerser(G3139oblimerser(G3139、奥利默森纳、奥利默森纳)()XIAPAEG35156 AEG35156 ()SurvivinISIS23722 ISIS23722 ()其它其它 Farnesyltransferase Lonafarnib (Lonafarnib ()Proteosomebortezomib(bortezomib()B-rafsorafenibsorafenib
10、（索拉非尼、（索拉非尼、BAY43-9006BAY43-9006）()Sunitinib Sunitinib（舒坦、（舒坦、SU11248SU11248、SUTENTSUTENT）()m-TORTemsirolimusTemsirolimus（CCI-779CCI-779、ToriselTorisel）()RXRbexarotene bexarotene ()VaccineL-BLP25 (L-BLP25 ()MoAb-toxin fusion TLK 286（谷胱甘肽类似物谷胱甘肽类似物）()Retinoids（视黄类似物视黄类似物）Bexarotene (Bexarotene (、)胰岛素
11、样胰岛素样生长因子生长因子1 1受体受体（IGF-IR）CP751871 (CP751871 ()肺癌的靶向治疗表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼吉非替尼肺癌的靶向治疗IDEALIDEAL 易瑞沙易瑞沙250250mg/mg/天组总结天组总结提高治疗受益提高治疗受益l50%的患者获得疾病控制的患者获得疾病控制l68%的患者一个月内达到的患者一个月内达到客观缓解客观缓解改善症状改善症状l40.3%以上的患者出现疾以上的患者出现疾病相关的症状改善病相关的症状改善l中位症状改善时间为中位症状改善时间为8天天症状改善与症状改善与客观缓解客观缓解延长生存时间延长生存
12、时间l35%的患者用易瑞沙治疗的患者用易瑞沙治疗后生存达到一年后生存达到一年不良事件较轻不良事件较轻l最常见的药物不良事件是皮肤反应和腹泻最常见的药物不良事件是皮肤反应和腹泻,通常较轻通常较轻(为为12级级)l3级不良事件患者比例少于级不良事件患者比例少于10%安全性较好安全性较好l易瑞沙未见有意义的血液学指标改变事件，如骨髓抑制易瑞沙未见有意义的血液学指标改变事件，如骨髓抑制Fukuoka et al 2003l客观缓解、生存期与症状改善之间均有相关性客观缓解、生存期与症状改善之间均有相关性l55%患者治疗一周后症状缓解患者治疗一周后症状缓解l预计预计27%的患者用易瑞沙治疗后的患者用易瑞沙
13、治疗后生存超过一年生存超过一年l中位生存时间中位生存时间7个月左右个月左右l无论既往接受过几次化疗，均无论既往接受过几次化疗，均有不同程度的客观缓解有不同程度的客观缓解Kris et al 2003肺癌的靶向治疗东方人东方人(N=342)HR=0.66 (0.48,0.91)非东方人非东方人(N=1350)HR=0.93 (0.81,1.08)Survival time(months)Percent survivingSurvival time(months)0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1213 1415
14、0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 1415 IRESSA -PlaceboGefitinibPlaceboProportion surviving0246810 12 14 160.01.00.80.60.40.20246810 12 14 16HR=0.92(p=0.242)Median:5.0 vs 4.9 months不吸烟者不吸烟者(n=375)吸烟者吸烟者(n=1317)HR=0.67(p=0.012)Median:8.9 vs 6.1 monthsISEL 研究研究肺癌的靶向治疗INTE
15、RESTINTEREST 研究概述研究概述 l第第1 1个个EGFR-TKIEGFR-TKI直接对照标准二线化疗直接对照标准二线化疗(多西他赛多西他赛)的随机、的随机、开放、平行组、国际多中心的开放、平行组、国际多中心的IIIIII期临床研究期临床研究l比较比较易瑞沙易瑞沙与多西他赛治疗既往接受过含铂化疗的局部晚期或复发与多西他赛治疗既往接受过含铂化疗的局部晚期或复发或转移或转移NSCLCNSCLC的疗效，以证明两组总生存期在临床上是相似的的疗效，以证明两组总生存期在临床上是相似的l研究主要终点为总生存期，并采用非劣效性设计研究主要终点为总生存期，并采用非劣效性设计l总共入组总共入组14661
16、466例，亚裔例，亚裔323323例，中国例，中国5 5家研究中心家研究中心中国医学科学院肿瘤医院中国医学科学院肿瘤医院北京协和医院北京协和医院复旦大学附属肿瘤医院复旦大学附属肿瘤医院交通大学附属上海胸科医院交通大学附属上海胸科医院广东省人民医院广东省人民医院Douillard et al;Data presented at WCLC 2007 in Seoul,Korea肺癌的靶向治疗INTERESTINTEREST 研究设计研究设计吉非替尼吉非替尼250 250 mg/daymg/day多西他赛多西他赛75 75 mg/mmg/m2 2 每三周方案每三周方案1:1 随机分组随机分组入组病例
17、入组病例年龄年龄 18 岁岁生存预期生存预期8周周既往化疗进展或复发既往化疗进展或复发可继续接受多西他赛可继续接受多西他赛治疗治疗既往既往1或或2次化疗次化疗(至少至少1次含铂方案次含铂方案)体力评分体力评分PS 0-2主要终点主要终点总生存期总生存期协同分析协同分析所有人群非劣效所有人群非劣效EGFR EGFR 基因复制高表达基因复制高表达(FISHFISH阳性阳性)人群优效性人群优效性次要终点次要终点无疾病进展生存期无疾病进展生存期客观有效率客观有效率生活质量改善率生活质量改善率疾病相关症状疾病相关症状安全性和耐受性安全性和耐受性探索性终点探索性终点生物标记物生物标记物研究终点研究终点Do
18、uillard et al;Data presented at WCLC 2007 in Seoul,Korea肺癌的靶向治疗INTEREST INTEREST 主要终点主要终点 Overall Overall Survival Survival(PPPP人群人群)预设预设HR可信区间上限可信区间上限 =1.154723593(82.0%)710576(81.1%)NEventsPrimary Cox analysis without covariatesHR(96%CI)=1.020(0.905,1.150)Median OS(months)1-year survival7.632%8.03
19、4%GefitinibDocetaxelConclude non-inferiorityin the overall PP population723336225131835031140071033922813989462470051850304812162024283236400.00.20.40.60.81.0MonthsProbabilityof survivalAt risk:GefitinibDocetaxelDouillard et al;Data presented at WCLC 2007 in Seoul,Korea肺癌的靶向治疗INTEREST INTEREST 意义意义l
20、第第1 1个个在在NSCLCNSCLC二线治疗中开展的二线治疗中开展的EGFR-TKIEGFR-TKI 与标准化疗的全球与标准化疗的全球IIIIII期临床研究期临床研究l第第1 1次次证明证明NSCLCNSCLC二线治疗在二线治疗在未经选择未经选择的的 患者中患者中EGFR-TKIEGFR-TKI的总生存期与标准化疗相当的总生存期与标准化疗相当 但更加安全、生活质量更高但更加安全、生活质量更高l易瑞沙易瑞沙是晚期是晚期NSCLCNSCLC二线的标准治疗方案二线的标准治疗方案肺癌的靶向治疗ISTANA 韩国二线随机对照III期研究 2008年7月肺癌的靶向治疗患者患者18 18 岁岁预计生存期预
21、计生存期 12 12 周周化疗后进展或复发化疗后进展或复发可耐受进一步多西他可耐受进一步多西他 赛治疗赛治疗至少接受过一次含铂至少接受过一次含铂 两联化疗两联化疗WHO PS 0-2WHO PS 0-2随机分组随机分组1:11:1易瑞沙易瑞沙250 mg/day250 mg/day多西他赛多西他赛75 mg/m75 mg/m2 2每每3 3周周 主要终点主要终点 PFS PFS 次要终点次要终点客观缓解率客观缓解率总生存总生存生活质量生活质量安全性和耐受性安全性和耐受性WHO,World Health Organization;PS,performance statusWHO,World He
22、alth Organization;PS,performance statusISTANAISTANA研究设计研究设计韩国韩国IIIIII期研究期研究肺癌的靶向治疗事件数事件数中位中位PFS(PFS(月月)6 6个月无进展率个月无进展率易瑞沙易瑞沙(n=82)(n=82)61(74.4%)61(74.4%)3.33.332%32%多西他赛多西他赛(n=79)(n=79)59(74.7%)59(74.7%)3.43.413%13%HR(90%CI)=0.729 (0.533-0.998)HR(90%CI)=0.729 (0.533-0.998)单侧检验单侧检验 P P0.04410.04411.
23、001.000.750.750.500.500.250.250.000.000.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.015.0无进展的比例无进展的比例时间（月）无协变量的主要分析无协变量的主要分析HRHR1 1 意味着易瑞沙的进展危险更低意味着易瑞沙的进展危险更低CI:CI:可信区间；可信区间；PFSPFS：无进展生存；无进展生存；HRHR：风险比；风险比；ITTITT：意向治疗意向治疗 易瑞沙易瑞沙 多西他赛多西他赛ISTANAISTANA研究的研究的PFS(PFS(ITTITT人群人群)肺癌的靶向治疗比值比（比值比（OR
24、OR）（9595CICI）4.74(1.814.74(1.81，12.41);p=0.0007(12.41);p=0.0007(双侧双侧)28.1%28.1%7.6%7.6%303025252020151510105 50 0患者患者(%)(%)易瑞沙易瑞沙(n=82)(n=82)多西他赛多西他赛(n=79)ISTANAISTANA研究的客观缓解率研究的客观缓解率(RECIST)RECIST)肺癌的靶向治疗结结 论论 对于接受过含铂方案的晚期对于接受过含铂方案的晚期NSCLCNSCLC的韩裔患者，吉非替尼的韩裔患者，吉非替尼疗效更好，耐受良好，可以疗效更好，耐受良好，可以代替多西他赛作为二线治
25、疗代替多西他赛作为二线治疗肺癌的靶向治疗靶向药物的维持治疗靶向药物的维持治疗n靶向药物可能是维持治疗更为理想的选择靶向药物可能是维持治疗更为理想的选择n单药用于单药用于2-32-3线有效线有效n耐受性好耐受性好n使用方便使用方便n与细胞毒药物不同的作用机制与细胞毒药物不同的作用机制肺癌的靶向治疗NSCLCNSCLC初治初治IIIb/IV IIIb/IV 期期PS 0-1PS 0-1随机随机标准两药联合化疗标准两药联合化疗 3-6 3-6 周期周期观察直到进展观察直到进展进展后治疗不限进展后治疗不限标准两药联合化疗标准两药联合化疗 3 3 周期周期而后吉非替尼治疗直至进展而后吉非替尼治疗直至进展
26、进展后治疗不限进展后治疗不限n主要终点主要终点:总生存总生存n20032003年年2 2月至月至20052005年年5 5月已入组约月已入组约600600例患者例患者n随访期：计划随访期：计划2 2年年n预计预计2008 ASCO 2008 ASCO 报告初步结果报告初步结果WJTOG 0203 WJTOG 0203 研究研究(日本日本)肺癌的靶向治疗Overall Survival -Adeno Overall Survival -Adeno(n=467)(n=467)0 10 20 30 40 50 60204060801000HR=0.79;95%CI,0.65-0.98 p=0.03C
27、hemotherapy followed by gefitinib (MST=15.42 mo)Arm BChemotherapy alone (MST=14.33 mo)Arm ATime from randomization(months)Overall survival(%)肺癌的靶向治疗Progression-Free Progression-Free SurvivalSurvival20801000 10 20 30 40 50 6040600Time from randomization(months)Progression-free survival(%)HR=0.68;95%C
28、I,0.57-0.80 HR=0.68;95%CI,0.57-0.80 p 0.001p 0.001Chemotherapy followed by gefitinib (PFS=4.60 mo)Arm BChemotherapy alone (PFS=4.27 mo)Arm A肺癌的靶向治疗结结 果果l含铂两药一线化疗后，使用吉非替尼维持含铂两药一线化疗后，使用吉非替尼维持 治疗，可以显著延长治疗，可以显著延长PFSPFSl总体人群并未达到生存的显著性差异，但总体人群并未达到生存的显著性差异，但在预设亚组中，腺癌患者的生存显著延长。在预设亚组中，腺癌患者的生存显著延长。l含铂两药一线化疗后使
29、用吉非替尼维持治含铂两药一线化疗后使用吉非替尼维持治疗，可以给腺癌患者带来显著的临床获益疗，可以给腺癌患者带来显著的临床获益肺癌的靶向治疗n主要终点主要终点:总生存总生存n预计入组预计入组400400例例n20042004年启动，预计年启动，预计20092009年完成年完成EORTC 08021 EORTC 08021 研究研究(欧洲欧洲)CRCRPRPRSDSD吉非替尼吉非替尼250mg/250mg/日日直至进展或直至进展或不能耐受不能耐受安慰剂安慰剂每日一片每日一片直至进展或直至进展或不能耐受不能耐受NSCLCNSCLC患者患者nIIIB IIIB 或或IVIV期期nEGFREGFR阳性阳
30、性n含铂两药方案一含铂两药方案一线线2-62-6周期后周期后n未用过未用过TKITKI治疗治疗1:11:1www.eortc.orgwww.eortc.org肺癌的靶向治疗中国患者的回顾性对照研究中国患者的回顾性对照研究研究设计研究设计入组条件入组条件n年龄年龄1818岁岁n书面知情同意书面知情同意n组织学组织学/细胞学细胞学n证实证实NSCLCNSCLCnIIIbIIIb或或IVIV期期n均接受过化疗均接受过化疗n距离上次化疗距离上次化疗2121天以上天以上末次化疗末次化疗是否复发是否复发N=173N=173维持治疗组维持治疗组N=62N=62复发治疗组复发治疗组N=111N=111吉非替尼
31、吉非替尼250mg/d250mg/d直至出现直至出现n不能耐受不能耐受的毒性的毒性n疾病进展疾病进展n死亡死亡AII 037,CCO 2006 ACOS/CSCO年会专刊年会专刊2002.10-2006.4北京协和医院回顾性研究北京协和医院回顾性研究肺癌的靶向治疗维持维持/复治总体疗效复治总体疗效分组分组例数例数MST(MST(月月)P P值值PFS(PFS(月月)P P值值维持组维持组626225.025.00.00040.0004 16.516.50.00000.0000复治组复治组11111112.512.5 9.2 9.2n药物不良反应通常轻微药物不良反应通常轻微 (1-2(1-2度度
32、)且可逆且可逆n维持组生存与吸烟状态维持组生存与吸烟状态,组织学类型组织学类型,肝转移及吉非替尼疗效显著相关肝转移及吉非替尼疗效显著相关n客观有效率与年龄客观有效率与年龄,吸烟状态吸烟状态,组织学类型组织学类型,呼吸短促改变和皮疹出现无显呼吸短促改变和皮疹出现无显著相关性著相关性作者结论：作者结论：吉非替尼耐受性性良好吉非替尼耐受性性良好吉非替尼可用于化疗后维持治疗能延长生存期吉非替尼可用于化疗后维持治疗能延长生存期AII 037,CCO 2006 ACOS/CSCO年会专刊年会专刊肺癌的靶向治疗研究设计研究设计(中国即将进行中国即将进行)吉非替尼吉非替尼250mg250mg每日一次口服每日一
33、次口服安慰剂安慰剂每日一次口服每日一次口服 IIIB/IV IIIB/IV 期期 NSCLCNSCLC患者患者 含铂一线两药化疗含铂一线两药化疗4 4周期周期 达到达到CR,PRCR,PR或或SDSD1:1随机随机治疗至进展治疗至进展中国中国15-2015-20家中心参与家中心参与约需入选约需入选300300例患者例患者预计年内开始预计年内开始吉非替尼吉非替尼 病例介绍病例介绍l 董董XXXX，女，女，4242岁岁l 右上肺中分化腺鳞癌右上肺中分化腺鳞癌l 右上肺切除术后半年复发右上肺切除术后半年复发 rT4N2M1 rT4N2M1l 2003 2003年年1 1月开始易瑞沙治疗月开始易瑞沙治
34、疗肺癌的靶向治疗吉非替尼吉非替尼-病例介绍病例介绍2 2l 女性，女性，57岁，既往不吸烟，岁，既往不吸烟，2003年年4月月27日日 右肺上中叶切除术，诊断为高分化腺癌右肺上中叶切除术，诊断为高分化腺癌IV期期 化疗化疗2个周期后出现个周期后出现PDl 2003年年11月月26日起开始口服吉非替尼。日起开始口服吉非替尼。1个月后达到个月后达到PR，之后继续服药，之后继续服药肺癌的靶向治疗l 2004 2004年年1212月月2 2日发现日发现PD(PD(一年一年3 3个月个月),),泰索帝泰索帝+卡铂卡铂*2 2 疗效达疗效达SDSDl再次服用吉非替尼，再次服用吉非替尼，CTCT提示双侧肺部
35、小结节明显吸收提示双侧肺部小结节明显吸收 疗效达疗效达PRPR肺癌的靶向治疗l 2006年年12月再次月再次PD (1年年)l 2007年年5月月28日日Alimta，疗效，疗效SD肺癌的靶向治疗l 2007年12月(泰素帝泰素帝+贝伐单抗贝伐单抗)MR)MRl 2008 2008年年3 3月月(吉非替尼吉非替尼*2 2月月)MR,)MR,已存活已存活4 4年年8 8个月个月肺癌的靶向治疗厄罗替尼厄罗替尼肺癌的靶向治疗特罗凯特罗凯显著延长总生存期显著延长总生存期1,2shepherd FA,Pereira J,Ciuleanu T,et al.N Engl J Med 2005;353(2):
36、123-132中位生存期中位生存期：42.5%42.5%HR 0.73 HR 0.73 死亡风险死亡风险 27%27%(95%(95%CI=0.60-0.87;P=0.001)CI=0.60-0.87;P=0.001)(6.7(6.7个月个月 vs4.7vs4.7个月个月)特罗凯(N=488)对照组 (N=243)0 6 12 18 24月一年生存率：一年生存率：45%(31.2%vs 21.5%)生存概率生存概率1.000.750.500.25肺癌的靶向治疗Tarceva Lung Cancer Survival Treatment Tarceva Lung Cancer Survival
37、Treatment TRUST study TRUST study 肺癌的靶向治疗TRUSTTRUST试验设计试验设计IIIB/IV期晚期肺期晚期肺癌癌既往化疗失败既往化疗失败不适合进一步化疗不适合进一步化疗 或者放疗或者放疗特罗凯特罗凯150 mg/d疾病进展或者不可疾病进展或者不可耐受毒副反应耐受毒副反应 主要目标：为既往至少经一疗程标准方案化疗主要目标：为既往至少经一疗程标准方案化疗/放疗后疾病进展以及放疗后疾病进展以及 不适宜进行化不适宜进行化/放疗的晚期放疗的晚期NSCLC患者提供特罗凯治疗患者提供特罗凯治疗 次要目标：次要目标：缓解率缓解率(RR)疾病进展时间疾病进展时间(TTP)
38、生存期生存期(OS)安全性安全性肺癌的靶向治疗TRUST全球研究概况全球研究概况l 研究涉及研究涉及5959个国家的个国家的12,00012,000多多 非小细胞肺癌患者非小细胞肺癌患者l 截止截止20072007年年1010月月2525日日,7039,7039位位 患者数据分析结果患者数据分析结果S.G.Allan ASCO 2008 Abstract 8081肺癌的靶向治疗疾病控制率疾病控制率 亚组分析亚组分析女性女性 不吸烟不吸烟 非鳞癌非鳞癌男性男性 不吸烟不吸烟 非鳞癌非鳞癌男性男性 吸烟吸烟 鳞癌鳞癌男性男性 吸烟吸烟 非鳞癌非鳞癌女性女性 吸烟吸烟 鳞癌鳞癌男性男性 不吸烟不吸烟
39、 鳞癌鳞癌N=1178N=411N=960N=1785N=162N=78S.G.Allan ASCO 2008 Abstract 8081肺癌的靶向治疗TRUSTTRUST全球数据全球数据总结总结l 总生存总生存女性女性 吸烟吸烟 鳞癌鳞癌 vs vs 男性男性 吸烟吸烟 鳞癌鳞癌 无差异性无差异性l 无进展生存无进展生存 女性女性 吸烟吸烟 鳞癌亚组鳞癌亚组二线二线 vs vs 三线特三线特PFSPFS分别分别 12.712.7周、周、8.98.9周周)l 疾病控制率疾病控制率 非鳞癌非鳞癌 不吸烟不吸烟 疗效较高疗效较高 女性女性80%80%男性男性75%75%l 吸烟吸烟 鳞癌用特罗凯治
40、疗可能获益鳞癌用特罗凯治疗可能获益 肺癌的靶向治疗TRUSTTRUST亚洲数据亚洲数据(东亚东亚/东南亚东南亚)l 7 7个亚洲国家共个亚洲国家共12231223例患者例患者T.S.Mok ASCO 2008 Abstract 19001中国中国台湾台湾韩国韩国香港香港泰国泰国/印度尼西亚印度尼西亚/马来西亚马来西亚肺癌的靶向治疗无进展生存无进展生存 25.1周周(PFS)N=1222N=1222N=122295%CI 23.9-28.9 亚洲亚洲全球全球 T.S.Mok ASCO 2008 Abstract 19001亚洲中期分析报告亚洲中期分析报告*患者数患者数1%24%52%20%2%l
41、总体疾病控制率=77%*N=1046 中国中国/台湾台湾/香港香港/泰国泰国/韩国韩国0100200300400500600CRPRSDPD 无法评估无法评估肺癌的靶向治疗TRUSTTRUST亚洲数据总结亚洲数据总结l 疾病控制率疾病控制率 78%(N=1097)l 中位无进展生存中位无进展生存25.1周周(N=1222)PS 0/1 比较比较PS 2有更长有更长PFS 26.3周周 VS.20.7周周l 一年生存率目前为一年生存率目前为60%总生存数据尚未公布总生存数据尚未公布TRUSTTRUST研究中国中期报告：研究中国中期报告：总结总结l疗效数据令人振奋疗效数据令人振奋疾病控制率达疾病控
42、制率达7979PFSPFS为为5.655.65个月个月厄洛替尼对各亚组患者均有良好疾病控制率及厄洛替尼对各亚组患者均有良好疾病控制率及PFSPFSl中期分析结果证实了以往临床试验中厄洛替尼的良好耐受性中期分析结果证实了以往临床试验中厄洛替尼的良好耐受性皮疹和腹泻是最常见的皮疹和腹泻是最常见的AEsAEs，但大多数病例都易于处理但大多数病例都易于处理厄洛替尼相关厄洛替尼相关SAEsSAEs发生率很低发生率很低l厄洛替尼是延长晚期厄洛替尼是延长晚期NSCLCNSCLC患者生存并有良好耐受的药物患者生存并有良好耐受的药物肺癌的靶向治疗2008 ASCO 2008 ASCO 特罗凯信息特罗凯信息肺癌的
43、靶向治疗FAST-ACT:Fist-line Asian Sequential Tarceva And Chemotherapy Trial研究设计研究设计安慰剂安慰剂特罗凯特罗凯150mg/day150mg/day既往未治疗既往未治疗的的 IIIb/IV 期期NSCLC(n=150)R11进展进展健泽健泽+顺铂顺铂 或或卡铂卡铂6程程+安慰剂安慰剂健泽健泽 +顺铂顺铂 或卡铂或卡铂6 6程程+特罗凯特罗凯进展进展 分层：分层：中心中心,分期分期,组织学类组织学类型型,吸烟状态吸烟状态治疗治疗后期治疗后期治疗 筛选筛选Post-studyPost-study健泽健泽 1250mg/m2(d1,
44、8);顺铂顺铂 75mg/m2 或卡铂或卡铂 5AUC(d1);Tarceva 150mg/day(d1528)主要终点主要终点:无进展率无进展率(CR+PR+SD*)Week 8次要终点：次要终点：PFS,无进展率无进展率(CR+PR+SD*)Week 16 ORR,TTP,OSNCI,Seoul,South KoreaLung Cancer Research Group(LCRG)in Asia J.S.Lee ASCO 2008.Abstract 8031肺癌的靶向治疗主要临床终点主要临床终点 无进展率无进展率(第第8 8周周)80.3%80.3%N=76N=78J.S.Lee ASCO
45、 2008.Abstract 8031肺癌的靶向治疗FAST-ACTFAST-ACT次要临床终点次要临床终点无进展生存无进展生存 （PFS)7.2PFS)7.2月月N=76N=78J.S.Lee ASCO 2008.Abstract 8031肺癌的靶向治疗FAST-ACTFAST-ACT次要临床终点次要临床终点缓解率缓解率 （ORR)ORR)*Response rate(%)36.8%24.4%*All partial responseGC-ErlotinibGC-Placebo505040403030202010100 012.4%Odds ratio 1.85Odds ratio 1.85
46、(95%CI:0.913.76;p=0.089)(95%CI:0.913.76;p=0.089)36.836.8%24.4%24.4%肺癌的靶向治疗FAST-ACTFAST-ACT其他分析其他分析 中位总生存尚未达到中位总生存尚未达到 生物标记物的分析尚在进行中生物标记物的分析尚在进行中J.S.Lee ASCO 2008.Abstract 8031肺癌的靶向治疗FAST-ACTFAST-ACT安全性安全性治疗相关性非血液性毒性治疗相关性非血液性毒性*Reported in 10%of patients in at least one treatment arm;includes AEs due
47、 tochemotherapy;includes gemcitabine-and erlotinib-associated rashPercentage of patientsGC-Erlotinib Grade 1/2 Grade 3/4GC-Placebo Grade 1/2 Grade 3/4100806040200RashNauseaAnorexiaFatigueAlopeciaVomitingConstipationDry skinPruritusDiarrhea肺癌的靶向治疗FAST-ACTFAST-ACT总结总结 特罗凯和化疗序贯一线治疗组比较单用化疗组特罗凯和化疗序贯一线治疗组
48、比较单用化疗组延长无进展生存延长无进展生存（7.27.2月月 vs.5.5 vs.5.5 月月;P=0.005);P=0.005)提高肿瘤缓解率提高肿瘤缓解率 (36.8%vs.24.4%)(36.8%vs.24.4%)第第8 8周无进展生存率明显提高周无进展生存率明显提高 (80.3%vs.76.9%)(80.3%vs.76.9%)无未预期的毒副反应无未预期的毒副反应 分子生物学的进一步研究可能可以进一步的分子生物学的进一步研究可能可以进一步的 解释研究结果解释研究结果 随机随机IIIIII期研究正在计划中期研究正在计划中厄洛替尼厄洛替尼病例介绍病例介绍l女性，女性，4949岁，岁，ECOG
49、 2ECOG 2分分,无吸烟史无吸烟史l纤支镜诊断为高分化腺癌纤支镜诊断为高分化腺癌lNC NC*4 4周期后疾病进展周期后疾病进展l2006-6-82006-6-8开始服用单药厄洛替尼治疗开始服用单药厄洛替尼治疗肺癌的靶向治疗西妥昔单抗（爱必妥西妥昔单抗（爱必妥 ）用于非小细胞肺癌的治疗用于非小细胞肺癌的治疗作用机制作用机制(2)EGFREGFR靶向单克隆抗靶向单克隆抗体联合放化疗治疗，体联合放化疗治疗，在多种动物模型及在多种动物模型及离体实验中显示出离体实验中显示出了了协助或协同抗协助或协同抗肿肿瘤效应瘤效应。Courtesy of Jos Baselga(modified)肺癌的靶向治疗
50、Erbitux:NSCLCErbitux:NSCLC一线治疗一线治疗 RegimenRegimenRRRR(%)(%)PFSPFS(months)(months)OS OS(months)(months)Rosell et al.Rosell et al.(LUCAS)(LUCAS)Cis/vino+Cis/vino+ErbituxErbitux35355 58.38.3Cis/vinoCis/vino28284.64.67.37.3Butts et al.Butts et al.Platinum/gem+Platinum/gem+E Erbituxrbitux28285.15.11212Pl
